Changzhou Panda Medical Co., Ltd.

点击上方蓝字“至善医学”关注我们 类器官及相关生物样本库研究进展 黄腾，陈磊，王红阳 中国人民解放军海军军医大学国家肝癌科学中心，东方肝胆外科医院 摘要 生物样本库作为集收集、储存以及管理生物体各种类型样本的资源库，在基础生命科学和临床医学研究中发挥了极为重要的作用，类器官作为近年来新兴的个体化研究模型发展迅速，将来源于生物体的类器官纳入生物样本库，对于进一步提升生物样本库的可靠性、多样性与可拓展性有非常重要的意义.以个体化类器官作为生物样本库资源，能更好地模拟不同人体器官的复杂生理病理功能，作为一个新兴的生物样本类型，类器官在基础科学研究，如疾病建模、耐药机理、再生医学、基因编辑等领域，以及临床诊疗，如分型诊断、药物筛选、治疗监测和个体化治疗等方面都有非常广阔的应用前景，本文将简述类器官作为“有生命的样本库”的研究现状、发展趋势以及未来前景，希望能为快速普及与推动这一新技术的应用，服务大健康战略作出贡献。 关键词 生物样本库，类器官，药物筛选，器官发育 生命科学与医学的研究过程中，样本的获取以及保存一度是十分重要的问题，也面临着许多挑战，生物样本库的出现正是为了更好地解决这一问题，生物样本库在近年来的科学研究中发挥着越来越大的作用，借助专业收集的生物标本以及相关临床数据，帮助我们进行大规模的研究分析以及实现个性化医疗.而类器官培养物具有十分接近生理的组织功能，在一定程度上可以模仿器官功能，这使其成为基础乃至临床研究的绝佳模型，同时也成为生物样本库样本的绝佳来源。 1 生物样本库与类器官简介 1.1生物样本库 生物样本库(biobank)本质上是一个收集、保存和管理生物样本的设施或者机构，其标准化收集、处理、储存以及应用健康和疾病生物体的生物大分子、细胞、体液、组织、器官等样本，此外还有这些样本所关联的临床、病理、治疗等一系列的资料以及质量控制、信息管理、应用系统等，是融合了生物样本实体、生物信息以及样本表型数据、样本研究信息的综合资源库”，建立生物样本库的目的在于支持科学研究以及临床诊断和药物研发等，对生物样本进行长期的保存，实际过程中将按照标准且严格的程序对生物样本库的样本进行收集和采集，需要保证样本来源的准确以及采样的一致性，同时对于样本的处理以及储存、信息管理的准确性和完整性也有严格规范的要求.此外，一个好的样本库也需要具备可持续发展的能力，需要随着科学技术的进步，实现数据以及样本的更新和共享，对科学研究和医学发展发挥创新驱动和辅助支撑作用。 英国UK Biobank是目前世界上最为知名的开放生物样本库，始建于2003年，于2017年4月30日正式对全球科研人员开放数据，Nature杂志曾集中报道UKBiobank遗传数据，打破了数据资源孤岛，在全球科学界和产业界产生巨大影响，我国国家质检总局国家标准化管理委员会于2015年批复成立了国家生物样本标准化技术委员会（SAC/TC559)，2018年制定发布生物样本库国家认可准则并得到国际互认，这些标志性的进步推动了生物样本库建设进入标准化、规模化、可质控和国际化时代，也使生物样本相关的研究逐步演变为数据驱动的生物医学新模式。 生物样本库有多种分类类型，通常是根据样本的类型、用途和来源等来进行区分，小到基因组，大到各种组织样本，生物样本库在不断地进行拓宽，趋于多样化，样本库的分类尚没有统一的标准和精确定义，不同的样本库之间也存在重复或者交叉。 常见的生物样本库有：DNA/RNA样本库——该样本库用来保存DNA或者RNA样本，主要用来进行基因组学、表观遗传等研究；细胞样本库——用来储存各种细胞，如原代细胞、肿瘤细胞等，在进行基础研究、药物筛选、治疗研究等领域有着重要作用；组织样本库——储存各种的组织样本，包括正常的组织以及肿瘤组织、器官组织等，一方面对疾病分子分型、诊断治疗方面有着重要意义，同时对于研究组织结构功能也有着极大帮助；血液样本库——用来收集保存血液样本，常用于疾病诊断、遗传研究等方面；临床样本库——该样本库收集储存了临床相关的包括体液等多类样本，广泛应用于疾病诊断、分型、用药和流行病学等研究；还有各类干细胞样本库，如脐带造血干细胞、胚胎干细胞等，当然，根据使用目的的不同也可以分为人生物样本库以及疾病生物样本库等，随着生物技术的创新发展，样本库建设也从简单的收集储存走向技术交叉集成，高质量发展的新阶段。 1.2 类器官 类器官是体外培养的器官特异性细胞的集合，它利用胚胎干细胞或者诱导多能干细胞（统称为多能干细胞)和成体干细胞来进行体外的3D培养，形成具一定空间结构，实现对体内器官结构以及功能模拟的组织类似物，类器官区别于之前传统的2D细胞培养模式，利用3D培养模型建立的类器官包含更多的细胞类型，细胞与基质之间也实现了高度相互作用，模拟了器官组织的遗传以及表观特征，也能更好地模拟器官组织之间的发生过程、生理活动以及病理状态等。 干细胞技术的高速发展为类器官的研究奠定了基础，带来发展活力.2009年，Clevers实验室使用单个鼠LGR5*肠干细胞在体外自组织成为具有肠隐窝-绒毛结构的肠类器官，成为首个肠结构的类器官，之后，类器官的研究进入了高速发展阶段，直至今日，类器官研究已具有相当庞大的规模。 传统的生物样本库已经在临床实践以及转化研究中发挥着十分重要的作用，不难想象，一个有生命的样本库（类器官库等）一出现立刻就被投入更高的关注度，被认为是最具潜力的新技术，该类样本库包括可以长期储存活性组织以及功能性组织、增殖细胞等类型的生物库。 类器官在活体类生物样本库中扮演着十分关键的角色，其构建依赖于细胞生物学、组织工程学等多个学科的交叉使用，通过选择特定的细胞类型以及合适生理条件，可以帮助我们观察了解与真实器官相似的生理和病理过程，对研究疾病，加速疾病的诊断与治疗意义重大，其次，作为新兴生物样本库的来源，类器官体外培养质量以及一致性良好，是可靠且持续可重复的样本资源，此外，类器官具有较长的保存期限以及广泛的应用性，在样本资源的可持续使用、广度以及多样性中都有可观的贡献，当下类器官生物样本库已发挥着其不可或缺的优势和作用，近年来类器官样本库数量正在逐年增加，其应用领域也越来越广。 2类器官样本库的研究进展与应用现状 近年来类器官在研究者们的不懈努力下已经取得快速的发展，展现了其在器官发育、再生医学、药物筛选、基因编辑、疾病研究以及精准医疗等多方面所具有的独特优势以及广阔应用前景。 2.1类器官在疾病研究中的应用 类器官在疾病研究中主要的作用为构建疾病对应的疾病模型，建立患者来源的类器官样本库，帮助人们对该类疾病有更好的了解以及诊断尝试，实现患者疾病特异性的药物测试以及个性化治疗方案的确定。 (1）癌症，肿瘤作为一种异质性疾病，对人类生命健康有严重威胁，对其了解以及治疗的研究都依赖于高质量的临床前研究模型，研究人员已经为大多数的肿瘤类型建立对应的癌细胞系，但是这些模型缺乏相应器官的组织结构，同时依赖于强大的细胞选择，不同实验之间表现出广泛异质性，无论是基因的表达还是增殖之间都存在较为显著的差异而类器官的出现解决了这样的问题，肿瘤类器官，是使用机械以及相关酶直接从肿瘤组织中提取肿瘤细胞，之后在特定基质中进行培养，该类器官会反映亲本肿瘤组织的异质性，帮助人们对肿瘤有更多的研究和了解，同时为进一步的药物筛选以及精准医疗提供了可能性和进步空间。 近年来已经出现许多类器官生物库，大部分主要为不同癌症类型的样本库，其样本来源主要为患者，当前已经建立的人患者源性肿瘤类器官(patient derived orga-noid，PDO)类型主要有结肠、胰腺、直肠、胃、卵巢、肾脏、膀胱、食管、肝脏、子宫内膜、前列腺、大脑、乳腺癌，也有相关文章对当前常见且具有代表性的PDO生物样本库进行列举，人类癌症模型倡议(Human Cancer Models Initiative，HCMI)是一个旨在建立一个由1000多位患者所衍生的癌症PDO模型生物库的项目，其中包含全面的基因测序数据以及临床数据。 建立多类型的PDO，其应用都是帮助人们在体外对该类型的肿瘤特征进行更加深入的研究了解，此外，可以借助药物敏感性测试以及测序技术的相结合，帮助人们在临床上对于患者有更好的治疗决策方案和治疗尝试.例如在结直肠癌中，研究者建立了患者来源的结直肠癌类器官生物库，该生物库对结直肠癌有较为全面以及详细的特征描述，包括外显子测序、拷贝数的分析、组织学和药物筛选等，而该生物库可用于对患者结直肠癌的基因组以及功能的研究，也有研究者建立了源自直肠癌患者的类器官生物库，该生物库中包含20种遗传多样性的肿瘤类器官培养物及其所匹配的正常组织来源类器官，利用直肠癌类器官生物库对当前临床研究中使用的针对结肠癌中RAS突变途径抑制剂进行筛选，证实抑制剂对生长产生了抑制。又如针对乳腺癌，研究者建立了囊括原发性和转移性肿瘤的乳腺癌类器官样本库，其包括100多种乳腺癌类器官系，通过大规模的测序以及药物筛选，对乳腺癌特征有着明确的定义另外，研究者们生成了保留肿瘤不同亚型的胃癌类器官生物库，其中包含源自正常、发育不良以及癌症和淋巴结患者的胃癌类器官，该样本库对于胃癌患者的抗肿瘤治疗反应以及敏感性的预测有着极高的价值。 这些都表明，类器官样本库在基础肿瘤治疗以及癌症的临床治疗转化中发挥着十分重要的作用。 （2）传染病，人体许多传染病具有种属特异性，所以当下许多生物模型，如啮齿类、灵长类等，都无法模拟该类疾病，但类器官模型可以对体内感染特征进行模拟，其已被证明是研究传染病和人类特异性传染因子背后机制的良好模型，类器官已经被用于模拟寄生虫、细菌以及病毒传染性疾病的发生，其中也包括部分之前无法在体外进行相关研究的病原体引发的疾病。 研究者们利用类器官进行病毒感染研究，例如，由于缺少体外病毒复制模型，之前无法对作为食源性急性肠胃炎关键诱因的诺如病毒进行研究，借助类器官技术，研究者建立肠道类器官，使得诺如病毒可以进行复制，有助于人们研究诺如病毒所导致的食源性急性肠胃炎，同时也有研究已证明，隐孢子虫在肠道以及肺的类器官中完成感染并进行完整的细胞周期，可以帮助人们识别其类型以及鉴定I型干扰素对寄生虫感染的反应。 流感病毒也对当前的社会不断造成重大的公共卫生问题，新的流感病毒一度会引发高度致命的疾病，我们也缺乏用于评估新发病毒感染性的体外模型，支气管的体外类器官模型帮助我们实现了流行风险评估使用分化气道类器官，对不同的流感病毒毒株进行感染，进行感染性高低的区分，其模拟结果也与人支气管外植体培养物感染的病毒复制和细胞因子反应高度相似，证明气道类器官模拟和预测的准确性。 2019新型冠状病毒病(coronavirusdisease2019,COVID-19)的研究中，类器官模型对于新型冠状病毒SARS-CoV-2的研究也发挥了重要作用(图1)"，借助人多能干细胞(pluripotentstemcell,PSC)建立的肺类器官，对其进行SARS-CoV-2感染，证明肺更容易受到新冠病毒的感染以及复制影响。在建立的人肝导管类器官模型中，通过SARS-CoV-2病毒的感染，证明新冠病毒干扰了患者紧密连接和胆汁酸运输的相关基因表达，对患者胆管细胞的屏障以及胆汁酸的运输功能进行了破坏，从而导致新冠患者的肝脏损伤，新型冠状病毒的初期研究中也发现，SARS-CoV-2病毒可以直接与血管以及肾脏的类器官中进行相互作用，而这一作用可以通过人的可溶血管紧张素转化酶2（an-giotensin I converting anzyme2,ACE2)进行阻断,后续研究也发现人可溶ACE2与瑞德西韦的联合对受到SARS-CoV-2感染的肾器官有更高的治疗活性。此外，借助人肺类器官，人们也观察到不同新型冠状病毒变体对于宿主免疫反应的不同敏感程度同时普遍认为在新型冠状病毒中，类器官是监测以及筛选新冠药物的最佳体外模型之一，其已广泛用于新冠药物的研发中。 （3）遗传病，来自遗传病患者的类器官也被证明可以用来研究疾病表型，为我们研究遗传疾病的疾病基因位点以及遗传表型的异质性提供基础。 囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是一种遗传性的外分泌腺疾病，主要是由于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR）基因突变改变了人体内一种控制盐进出细胞的蛋白质，而该蛋白的变化会使呼吸系统、消化系统以及生殖系统中出现黏稠的黏液，患者表现出慢性梗阻性肺部病变以及胰腺外分泌不良和汗液电解质异常升高等特征，研究者们将肠道干细胞扩增为封闭的类器官，该类器官可模拟CF气道的体内组织结构，从而用于研究CF的发病机理°此外，还有研究利用CRISPR/Cas9介导的同源重组纠正了CF患者来源的肠道类器官细胞中携带的F9del等位基因突变，并成功恢复了CF患者结肠类器官中CFTR蛋白的生理功能。 此外，孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD）作为一种可遗传的异质性神经发育障碍疾病，遗传因素和环境因素都是导致其发生的关键，它表现出多基因型和高度异质性，研究缺乏相应的模型，人们发现类器官模型可用来建模，识别可能导致发生神经精神性疾病的分子以及细胞的改变情况，研究者利用来自ASD患者的iPSCs脑类器官对ASD个体患者的神经发育改变进行了观察，发现其出现中间神经元中细胞的自主迁移缺陷37，虽然无法借助脑类器官模型对ASD患者的潜在基因组突变进行直接的观察确定，但是ASD患者衍生的类器官模型表现显示加速的细胞生长周期，有助了解ASD疾病发生前兆4，也有研究发现叉头蛋白转录因子(forkheadboxG1，FOXG1)基因在ASD患者来源脑类器官会导致发育异常，推测其可作为潜在特异性靶点。 2.2 类器官在药物研发中的应用 类器官在药物研发领域具有巨大潜力，既为体外测试提供一个更加接近真实生物的环境，也为药物筛选、毒性评估的早期阶段提供准确、高效的模型，已广泛用于药物筛选。 研究者通常会建立相应的类器官，测试不同种类化合物的体外敏感度，并对计划的临床应用治疗方案进行模拟，类器官模型更易于开展个性化的治疗反应性评估，例如，囊性纤维化患者的肠道类器官已被用于测试治疗囊性纤维化的新药，大部分治疗囊性纤维化的新药均可调控CFTR蛋白功能，然而这些药物的临床疗效往往取决于不同患者所携带的CFTR突变类型.有研究证明，在从囊性纤维化患者直肠活检中培养的直肠类器官中观察到的药物反应性可用于预测哪些患者是该药物的潜在反应者，提示基于直肠类器官的功能评估可用于临床前药物的个性化筛选，此外，也有研究对人原发性肝癌类器官进行药物筛选，从中筛选确定了ERK抑制剂可作为治疗原发性肝癌的潜在方案。 类器官系统正在逐渐取代一部分活体动物实验美国已经签署相关法案，根据法案，美国食品药品监督管理局(U.S. Food and DrugAdministration,FDA)已经不再需要在临床试验前对潜在的药物进行动物试验而作为替代的方案，类器官技术以及应用就有了更广的应用空间以及更高的要求，我国近年来也颁布了一系列支持类器官研究应用的法律法规，2021年的科技部“十四五”科技专项也将类器官研究作为重要支持方向，同时国家药监局相关文件也指出类器官模型可用于评估药物有效性及安全性，此外，多部基因治疗指南也指出基因治疗药物研发过程中，在缺少相关动物模型的情况下，可使用替代性模型（如类器官）开展相关试验。 目前大量疾病治疗相关药物研发在临床实验阶段面临巨大挑战，药物自身对器官的毒性是主要原因之一，我们需要从整体角度评估药物对患者的影响，而不是仅仅关注单个作用靶点或代谢酶的功能，药物的潜在毒性可分为很多类型，其中包括靶向毒性、超敏反应以及脱靶毒性等，这也使大批候选药物的研发在临床阶段失败，增加了药物的开发成本，类器官由于较好地保留了组织的结构与功能，已被大量研究证明是今后评估药物毒性的良好模型，近年来，越来越多基于人源类器官的临床试验借助类器官模型药物的毒性进行更好预测，已实现对动物实验的补充，例如，肠上皮的损伤因素包括炎症性疾病、化疗、药物介导的毒性等，相关研究表明，肠道类器官为研究肠上皮细胞死亡和存活提供了有效模型，可用于对可能损害肠上皮的药物以及毒素进行大规模的体外测试，以及研究细胞死亡途径。 同时，利用类器官进行药物研发的另外一个优势在于可以借助类器官筛选出仅针对肿瘤细胞的药物利用包含健康细胞和肿瘤细胞的类器官进行药物筛选，可以在抑制癌细胞的同时，确保药物并不会对健康的细胞产生影响，以帮助人们筛选药物中存在的毒性影响，药物毒性在临床实验中最主要的一点影响在于肝毒性引起的药物性肝衰竭，肝脏作为药物代谢以及解毒的主要器官，也是药物毒性的靶点，体外培养的肝类器官模型为实验化合物肝毒性测试提供有效模型，实验也证明其在预测药物代谢以及毒性反应方面具有准确性，此外，iPSC来源的心脏类器官以及肾脏类器官近期来也被用于相关的毒理学研究以及毒性检测。 2.3 类器官在精准医疗中的应用 类器官在精准医疗中正在呈现出巨大潜力，其会依据患者个体的遗传信息、疾病本身的生物标志物以及环境因素等实现个性化的体外器官构建，并加速疾病机理和干预策略等研究。 由于患者之间存在巨大异质性，而临床治疗前又无法精确预测患者对不同药物反应性，因此选择更有针对性的个体化治疗方案是提高疗效面临的主要问题，以患者自体细胞为来源建立的类器官模型弥补了这一不足，其可用于规模化评估多种药物或治疗方案对患者的疗效以及潜在毒性，从而帮助制定个性化的干预策略有研究通过比较配对肝癌组织转录组与行生类器官转录组之间的相似性定义“类肿瘤特征”，之后对类肿瘤特征基因的研究证明基于原发性肝癌组织建立的肝癌类器官可以保留原位组织中肿瘤细胞的主要特征，从而有助于识别具有预后价值的新基因，有望作为原发性肝癌的候选生物标志物”一项围绕胰腺癌的类器官研究发现，胰腺癌类器官的药物反应性与患者临床反应相似，同时将胰腺癌类器官化疗反应相关的基因表达特征与临床疗效进行关联分析还发现了多个可用于化疗敏感性预测的潜在生物标志物。 肿瘤类器官的模型也可以用于开发抗肿瘤药，研究者建立基于肝胆肿瘤类器官的肿瘤新抗原活性的筛选体系，借助类器官杀伤实验证明筛选多肽可以刺激CD8细胞产生显著抗肿瘤效应，建立类器官样本库在精准医疗领域会发挥极其重要的作用，越来越多的研究在构建肿瘤类器官生物库，对当下抗肿瘤药物进行高通量筛选，同时对药物反应进行预测，例如，在对转移性胃肠道癌的类器官研究中，研究者生成了患者来源的转移性胃肠道癌类器官模型，将类器官对于治疗药物的敏感性与患者的反应进行了比对，阳性为预测特定药物有效，阴性是预测特定药物无效，最终报告结果显示，阳性预测值为88%，阴性预测值为100%，说明该类器官模型囊括了临床试验中的患者反应，可以用于精准的个性化医疗。 此外，类器官模型还可用于器官移植可行性、适配性评估，以及器官损伤修复与再生机制研究等。 2.4 类器官芯片 类器官芯片(organ-on-a-chip)为一种先进的微型生物芯片技术”，能将不同类型人工构建的细胞以及组织在微型芯片的微流控通道中进行放置，对人体器官的结构和功能进行模拟再现，通常的类器官芯片由微流控芯片、细胞培养以及支撑结构和生物传感器等组成，传统类器官培养虽然可以实现对体内器官组织的结构功能的模拟，但是仍旧无法准确概括并控制人体内的生理以及病理学，同时体内生理学的复杂性对实验的准确性以及较高的可重复性也提出了考验，类器官芯片的出现为类器官的应用提供了更广泛的可能性，它既可以针对特定的器官进行设计构建，又可以整合多个器官进行体外多器官系统的搭建，为实现基于类器官的多器官模型以及相关类器官高通量技术应用都提供了技术支撑.例如，全基因组关联研究（genome-wide associationstudy，GWAS)将药物的功效与多种遗传变异和遗传疾病相关联，需要基于合适的模型系统来开展功能研究，研究者借助患者来源的iPSC细胞，通过体外诱导其分化为不同类型细胞后将其与微流体芯片相结合，分析细胞-细胞或细胞-基质相互作用，从而深入解析遗传变异如何调控生理功能的分子机制，类器官芯片技术还可以用于研究病原体与宿主之间的关系，通过建立内皮细胞、支气管气道上皮细和中性粒细胞共培养的气道芯片模型，可对不同传染性病原体、流感病毒以及SARS-Cov-2的毒力进行评估，帮助人们更好地研究病毒感染动力学、感染反应以及抗病毒药物的反应性，加速新型药物的筛选和研发，另外，类器官芯片还被广泛用于肠道、肝脏、肾脏、肺以及心脏等器官的病理生理研究。 3 类器官未来发展的展望 作为一种创新技术，类器官已经在许多基础研究和实际应用领域取得了显著进展，而其在未来发展方面也展现出了巨大的潜力，预期在现有基础上，建立大型、规范、标准、多样的类器官库和完善类器官芯片技术都将更普遍地服务于复杂疾病机制研究、新药筛选和病人的精确诊治，催生更多跨学科新技术的出现，为卫生健康产业发展作出贡献。 3.1多器官模型的发展 多器官模型依据类器官芯片技术，也称多器官芯片(multi-on-a-chip，Moc)，是在类器官芯片平台上对多个不同类型的类器官芯片进行集成，实现对人体器官、生理系统更复杂、更完善的模拟，具有更真实的细胞行为以及生理反应，多器官模型的最终目标是实现在芯片上进行全身模型的构建，以对人体全身进行模拟，其临床主要的意义在于对人体生理过程以及药物代谢动力学的模拟，当前的研究已经开发出了多种器官芯片用于进行模拟器官相互作用(表1)，包括肺功能的重现，用于生理以及药理学研究的“芯片上的心脏”等，此外，也实现了在具有区室微环境的芯片上对多种细胞类型实行共培养“”，在芯片上进行大脑模型的开发，构架了芯片大脑(brain-on-a-chip,BoC)模型，创建了具有特定功能和独特脑组织区域的微生理模型，以及用于模拟药物代谢的双器官系统，由胰腺、肌肉和肝脏组成的三器官芯片模型用于进行葡萄糖代谢和体内平衡的模拟，制造四种类器官芯片用于对肠道、肝脏、皮肤以及肾脏组织进行培养的四器官模型，具有良好的模拟维持与稳定性等，这些都证明了借助类器官芯片实现多器官共培养的可行性，而多器官模型正在逐渐成为药物筛选平台的主流选择，肾脏、肝脏等多种类型的器官芯片在越来越多地被用来进行化合物毒性的测试、药物疗效的筛选等，例如，近期研究人员成功地利用多器官芯片对抗血管生成和抗肿瘤药物进行了鉴定，同时借助多器官模型也发现了具有整合肝脏和癌症组织的类黄酮木犀草素有抗癌活性。 基于微流体技术的多器官芯片已经成为传统细胞培养的替代品，无论是进行疾病建模还是药物筛选或者生物标志物的检测，多器官系统虽然处于起步的阶段，但仅初期就已取得了重大的突破，以集成式的多器官芯片取代传统的体外模型已经成为一个新的趋势，来模拟器官微管生理结构、展现可溶性物质和代谢物之间复杂相互作用，未来多器官模型的进一步丰富化和完善化也会使人们对人体生理、病理有更多的了解与研究，药物筛选以及临床诊疗也将会借助更好的体外模型有更多的发展空间和更高的效率。 3.2 高通量技术的应用 类器官高通量技术也是时下热门的研究方向，借助类器官芯片可以实现高通量操作以及数据分析，对多个类器官芯片的数据收集以及分析，有效提高在现有类器官应用中的研究进展，首先在药物筛选中，运用高通量技术，可以实现快速大范围筛选药物候选物，同时也对其疗效以及毒性进行评估，多个类器官芯片的并行操作，多个药物的同时筛选，高通量数据收集以及分析为临床药物研发提供更全面精准的药物信息，其次可用于评估不同剂量之下的药物治疗方案，多类器官芯片平行试验进行最佳治疗剂量的确认，已有研究团队借助微流控技术与RNA-seq，研究出可以低成本并高通量地对患者来源的肿瘤类器官进行集成表型以及转录组学筛选的技术，该高通量筛选技术称之为Grouped-seq。此外，近年来的高通量类器官芯片平台也正在不断涌现，将科技与医疗诊断以及市场需求相结合，未来借助高通量技术对类器官芯片进行生物学研究以及药物研发筛选等必将成为更佳以及主流的选择。 3.3 个性化医疗 类器官将成为未来个性化医疗贡献巨大的力量。其在个性化医疗中的优势体现在可以针对患者进行个性化的疾病模型构建，以更好地了解患者个体差异，同时实现治疗方案的筛选与优化，预测针对性治疗的结果，例如癌症的治疗中，同类型患者之间肿瘤存在差异，以及复发性肿瘤与初始手术切除肿瘤之间存在的不同，患者之间存在显著的异质性，致使针对标志物的治疗并无法取得理想的治疗效果，至此，针对该种情况建立的患者来源肿瘤类器官，进行精准的药物敏感性以及治疗药物筛选，对个体的患者治疗反应进行预测选择，一系列的研究已经表明，类器官在患者源疾病建模以及个性化药物筛选中的强大应用。 此外，类器官也是基因组编辑、再生医疗的强有力工具，运用类器官进行基因修复，改变人体细胞靶基因以治疗疾病是一种新的个性化治疗方案，其中转基因Lgr5干细胞行生的类器官已成功生成并移入受损组织。借助CRISPR/cas9技术以及类器官技术，实现基因修复治疗逐渐变为现实，借助基因编辑对患者来源所构建类器官中的基因突变进行修复，未来这一应用也可以走进临床，实现精准化治疗，与此同时，器官移植也是个性化医疗中必不可少的一部分，但是传统的器官移植会受到诸多的挑战与风险，包括器官捐献者的逐渐不足以及严重的移植排斥反应等，类器官的无限体外培养无疑为器官移植提供了更佳选择，实现患者自体移植，器官移植方面我们正在动物模型上进行不断的尝试，已有研究成功将原位上皮类器官移植到受体小鼠结肠中，为使用结肠类器官移植疗法治疗溃疡性结肠炎患者的临床试验提供了基础，此外，肾脏类器官在肾衰竭治疗以及开发肾脏供体等方面也展现了巨大的应用前景，有研究成功将肾脏类器官植入到免疫缺陷小鼠肾囊下并发现植入后移植物内出现更加复杂的肾小球样结构。另有研究成功将肾脏类器官直接注射到新生小鼠肾皮层中，并在小鼠肾脏 中观察到类似人近端肾小管的结构，初步证明人肾脏类器官可在肾脏皮层内存活。 4 类器官现有局限性 目前类器官样本库应用尚处起步阶段，仍有许多不足和技术限制有待完善： 首先，类器官仍无法完全模拟原位组织器官特征以及生理病理学过程，大部分类器官来源于上胚层或者内胚层上皮祖细胞缺乏间充质细胞等成分，同时受限于体外培养条件等因素，导致大多数类器官缺乏血管化结构、免疫细胞以及自身系统化程度较低，例如，肝脏类器官由于缺乏组织中存在的其他类型细胞，导致其无法体现包括功能性胆管网络等的肝脏全部结构.而脑类器官系统中也缺乏相应的体内微环境，使其血管、神经元回路、免疫等系统并不完整。 其次，类器官在生理功能以及遗传稳定性等方面与原位组织的异同也需要进一步明确，已有研究发现，类器官自身培养中会出现细胞分裂误差，使得其体外培养速度降低，尽管类器官能保留来源组织的主要遗传特征，但是其后期持续传代也会导致看似正常的细胞在遗传以及表观遗传中出现差异，并进而可能影响到表型及功能。 再次，干细胞行生类器官由于其自身细胞命运决定以及自组织过程调控机理不明，导致行生类器官存在不同程度异质性，同时不同培养条件也会引起类器官异质性，这使得类器官体系在疾病建模以及药物筛选中标准化水平大大降低。 然后，干细胞来源类器官还存在细胞成熟度有限的问题，当前研究缺乏响应特定体内环境因素在体外对类器官进行促成熟的过程，例如，脑类器官需要进一步感官刺激来帮助神经回路的形成。 最后，大规模人源类器官样本库用于再生医学、疾病个性化治疗等领域的伦理问题也是限制未来类器官发展和拓展应用的主要问题。 5 结语 类器官技术已经进入了高速发展阶段，也将逐渐成为生物样本库的新生生力军，建立类器官样本库相当于在临床实践和转化研究之间架起了一座桥梁，类器官样本库具有比传统样本库更宽的广度和更多的应用范围，无论是基础研究还是临床应用都可以有效发挥作用，仅仅在肿瘤方向，已经有越来越多的肿瘤类器官生物样本库在构建，包括肝癌、卵巢癌、肠癌、肺癌等，目前大部分类器官样本库主要的作用在于进行相关的药物筛选，用于研发新的药物或者确定药物疗效，但实际上结合类器官当前的应用现状以及发展前景来看，其对于传统模型的替代是前所未有的，有能力缩小临床前研究和临床应用之间的差距，建立更多类型、更广泛来源的类器官样本库，在基础科研、药物研发、个性化医疗等多方面会有显著的促进效果。 类器官库的建立是技术进步、科技发展的必然需求，尽管存在不少的挑战，但其发展前景毋庸置疑是广阔光明且具有划时代意义的，未来依靠类器官建立一个全面而精准的平台，囊括完整的生理以及病理过程，具有严格的标准性，囊括全面准确的大数据，具备可持续发展与完善的潜能，多类型类器官样本库综合使用，必将为基础科学研究、药物筛选、高通量分析、预测预防、诊断预后判断和个性化医疗等方面贡献力量，全周期服务病人，造福人类健康。 参考文献：略 文章来源：中国科学：生命科学2024年 第54卷 第6期 版权声明 :“至善医学”所使用的图片、文章属于相关权利人所有，如有侵权，请及时联系我们处理，转载只为传递更多信息，关于文章学术性问题，仅供参考。 重要提醒：由于微信修改了推送规则，需读者经常点“在看”“点赞”，否则会逐渐收不到推文！请将“医学和人文”设为星标或每次看完后点击一下页面下端的“在看”“点赞”，谢谢大家。 往期回顾 Archive   ▶▶▶ 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点击上方蓝字“至善医学”关注我们突发公共卫生事件下生物样本库研究数据共享的伦理审视                          单芳1　俞典1　王莹倪1 南通大学医学院　江苏南通　226007 摘要: 全球化背景下，突发公共卫生事件对人类健康与社会秩序构成严峻挑战。生物样本库研究是危机应对的关键支撑，而数据共享过程却面临标准不一、规则冲突、安全隐患等现实困境。从隐私保护、知情同意、弱势群体保护、伦理审查等维度梳理突发情境下数据共享的伦理问题，针对性地提出建立共享标准体系、构建隐私分级保护机制、优化知情同意模式、建立应急伦理审查通道、推动协同共治格局等系列治理对策，推动生物样本库研究数据共享更好地服务于人类健康福祉，为应对全球突发公共卫生事件提供伦理支持与制度保障。关键词: 突发公共卫生事件  /  生物样本库  /  数据共享  /  伦理问题 在全球化进程日益加速的今天，突发公共卫生事件呈现出频繁发生且难以预测的特征，对人类健康以及社会秩序构成了严峻挑战。无论是传染病的突然暴发，还是原因不明的群体性病症的出现，均会对医疗体系以及公共卫生防线造成巨大冲击。实现生物样本库研究的数据共享，能显著降低科研成本、促进临床转化、推进科研协同发现，在应对危机事件时发挥着至关重要的作用，已然成为科研攻关、疾病溯源以及防控策略制定的关键抓手[1]。然而，在数据共享过程中，依然存在许多亟待解决的伦理问题，深入探究并寻求合理有效的应对策略，对促进生物样本库可持续发展，提升突发公共卫生事件应对能力具有极为重要的意义。 1.   突发公共卫生事件下生物样本库研究数据共享的困境 1.1   数据收集缺乏统一标准 标准化的样本收集和数据质量控制是实现共享的先决条件，而在突发公共卫生事件应急情境下，生物样本库的数据共享常常遭遇“无标可依”的困境。由于样本采集、处理、质控与元数据描述等环节缺乏跨机构和跨地域的通行技术规范，缺乏统一的执行标准，致使不同样本库采集到的样本质量可能存在差异，或者同一批数据在不同实验室之间呈现“同源异构”状态，导致数据之间既无法直接比对，也难以整合到统一的流行病学模型中，严重影响科研响应与决策支持的效率[2]。具体而言，数据共享的质控差异主要集中在以下三类核心环节。 第一，标准差异导致数据互操作性差。新冠疫情期间，美国国家新冠队列协作体（National COVID Cohort Collaborative，N3C）在汇聚多机构电子健康记录数据时发现，同一指标在不同机构间存在单位不一致问题，部分数据甚至缺失单位信息。这一问题直接导致跨机构联合分析无法即时启动，研究团队必须优先开展系统性的单位标准化处理与缺失单位推断工作。大量的前置数据清洗与语义对齐任务，不仅让联合分析与建模进程被迫延后，更凸显出标准差异引发的互操作性不足问题，最终显著拖慢了科研进度[3]。 第二，存储格式与命名规则各行其是。突发公共卫生事件的应对往往需要多中心协作，而格式与命名的不统一会直接切断样本与数据的跨机构流通性。例如，在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型基因组数据整合中就面临很多类似问题，包括病毒株名复杂度低、株名不一致、株名缺失、序列不一致、数据更新不同步、元数据错误匹配等，严重阻碍了数据的重复利用[4]。 第三，质控阈值差异削弱结果可信度。生物样本库研究的数据质控阈值贯穿于样本处理−数据采集−数据分析全流程，其本质是因标准不统一导致的系统性误差。例如，新冠病毒样本的理想保存温度为“−80℃±2℃”[5]，三甲医院或国家级实验室严格执行该标准，但部分基层机构因设备限制，将阈值放宽至“−80℃±5℃”，甚至在转运过程中允许短时间“−20℃”保存，导致同一批样本在基层机构被判定为合格，在国家级实验室却因温度波动超限被判定为不合格，最终影响样本可用性与数据一致性。这种质控差异并非单一的技术问题，而是关乎科研结论可信度、应急决策科学性的伦理问题与方法学问题。 1.2   数据流动面临规则冲突 当样本数据流入共享通道，制度缺位便上升为数据流动的首要闸门。突发公共卫生事件的应急按钮一旦按下，数据流动的“速度−接口”要求被瞬间放大，但现有制度因缺乏应急预设而导致响应严重滞后。时效性诉求要求变异株序列14日内全球可见，协同性诉求要求跨省、跨法域的元数据即刻互认，然而审查周期、技术标准、伦理文书的区域割裂，使合法数据在制度夹缝中“合规老化”或“同源异构”。 时效性矛盾主要表现为突发公共卫生事件的快速共享需求遭遇长周期的审查制度，导致合法数据在制度化流程中被动“老化”而错失黄金决策窗口。例如，世界卫生组织的《全球基因组监测战略》要求成员国在确认变异株后的14日内完成序列公开共享，以实现全球预警[6]；而我国《网络安全审查办法》2022年修订版将“遗传资源出境”纳入逐批安全审查，平均审查周期为40个工作日。规则之间无应急豁免接口，导致国内样本库陷入“守法即误期”的结构性悖论。制度层面的乏力使数据在合规流程内被动滞留，直接削弱全球协同抗疫的及时性与有效性。 此外，数据共享还存在制度之间的协同性矛盾。应急研究需要跨区域、跨机构的数据联网，但现有制度因行政壁垒和标准不一形成“数据孤岛”，阻断科研即时互认与协同建模，切断跨机构互信。2020年，奥地利31家实验室向全球共享流感数据倡议组织（Global Initiative on Sharing All Influenza Data，GISAID）提交新冠病毒基因组序列时，因缺乏统一引物−探针组合与报告格式，下游跨国比对必须重新校准阈值，使变异株分级结论整体推迟[2]；法国更以“可识别基因多态性位点”为由，认定该批数据属《通用数据保护条例》（General Data Protection Regulation，GDPR）特殊类别高保护数据，拒绝流入本土云盘，研究团队被迫在“违法传输”与“科研停摆”之间艰难选择，出现“同库异权”的伦理尺度差异[7]。技术标准与命名规则的不一致，使同一数据库内数据无法直接互操作，协同科研的时效性与可信度同时被制度缺口拖延。 1.3   数据安全存在管控隐患 在突发公共事件的特殊情境下，生物样本库研究的数据安全被赋予了更复杂的内涵。危机事件的紧急性、资源调配的紧迫性以及跨区域协作的高频性不仅放大了常规数据安全风险，更催生出新的安全挑战。一般情况下，生物样本库数据在“静态存储”与“动态共享”两个不同的物理场景之间频繁切换，本应无缝衔接的安全链，却因缺乏与危机应急响应匹配的实时审查机制而出现断裂。 对于静态存储的数据，生物样本库研究的安全风险主要来源于加密不足、访问控制漏洞和不安全的数据防火墙，可能导致敏感的基因数据和患者信息被非法访问或泄露。例如，在2024年2月Change Healthcare医疗数据泄露事件中，该公司在新冠疫情期间持续收集医疗数据，攻击者通过入侵Change Healthcare的网络，获取了该公司部分服务器中的数据。尽管公司立即采取了防御措施，但大量敏感的医疗信息在攻击过程中已被非法获取，最终导致约1.9亿人的健康信息外泄[8]。调查显示数据加密不足、访问控制问题和第三方网络安全性可能是此次事件的诱因。该事件表明，静态库数据安全的管理断点可以对数据安全造成极大的威胁。 在数据动态共享过程中，由于链路端口、加密强度与密钥更新均未统一，数据被迫在传输中被反复转码或降级加密，在网络中产生多次持续的未加密区域，由此可能引发大规模数据泄露事件。新冠疫情时，粤港澳大湾区曾开展跨境医学影像与电子健康记录的动态流动，因加密标准和传输协议不统一、传输环节中间层未做密钥协商，数据共享过程出现了“降密传输”，面临传输链路中间节点被镜像复制、影像资料相对应的患者身份证号被批量提取的风险[9]。该事件充分暴露出应急传输中的数据安全隐患，动态通道的安全缺口导致数据共享失去保密属性，引发人们对隐私保护与监管责任的讨论。 2.   突发公共卫生事件下生物样本库研究数据共享伦理问题 2.1   隐私保护问题 在突发公共卫生事件中，安全可靠的数据共享能够加速对疾病传播机制的研究，为疫苗研发、诊断工具开发以及治疗方案的制定提供关键数据支持，促进公共卫生应急响应和全球范围内的技术互鉴。良好的共享机制能够极大地推动生物样本库的发展与医学进步，减少突发公共卫生事件的危害。例如，在新冠疫情期间，中国科学院的三大科研数据开放共享平台[10]、欧盟的COVID-19数据共享平台[11]、世界卫生组织的“COVID-19 Open”数据共享机制[12]等，都对新冠疫情防控起到了积极的推动作用。 相较于常规科研场景下以“个体风险最小化”为核心的伦理准则而言，突发情境下的伦理判断更倾向于“群体受益最大化”的功利主义导向。尽管世界卫生组织等国际机构在推动病原体样本跨境−跨机构共享时，已明确强调“全球健康安全”的优先原则，并配套提出生物样本需经匿名化或编码处理，使用范围限定于认证科研机构等规范性要求，但基因数据自身的高敏感性与可再识别性仍对隐私保护构成严峻挑战。已有实证研究表明，即便剔除姓名、身份证号等直接标识符，通过单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）位点比对等生物信息学技术，仍可实现对样本提供者的个体再识别[13]，当前的计算机技术也无法完美实现共享时的匿名化需求[14]，这使得传统匿名化措施在技术层面存在固有局限，导致研究参与者隐私始终面临潜在暴露风险。 从价值维度看，生物样本库的隐私保护绝非单纯的技术问题，它既关乎研究参与者的人格尊严与基本权益，更是维护生物样本库的社会公信力，确保其长期可持续发展的关键伦理机制。当前生物样本库研究隐私保护的核心困境仍体现为典型的两难选择：一方面，若为强化隐私保护而采取过度匿名化处理，可能导致样本的流行病学关联信息丢失，进而削弱数据对病毒溯源、传播链分析、疫苗研发有效性验证等关键科研工作的支撑效能；另一方面，若为保留数据科研价值而适度保留部分标识信息，又可能增加参与者被污名化或被歧视的风险。例如，特定族裔群体的基因特征信息若被不当使用，可能引发就业歧视、保险拒保等问题，这又与有利原则和不伤害的伦理原则相背离。 更深层的伦理问题在于，常规科研伦理框架中“个体权益优先”的核心地位，与突发情境下“公共利益优先” 的现实需求之间缺乏清晰的伦理阈值界定，即何种程度的公共健康风险可正当化对个体隐私权的限制性措施？隐私权限制的边界该如何设定？目前学界尚未形成共识性的判断标准，这导致实践中相关决策往往呈现出较强的情境性与临时性特征，难以形成稳定、可复制的原则规范。鉴于此，构建一套兼顾突发公共卫生应急响应需求与个体权利保护的动态伦理治理体系，已成为特殊背景下生物样本库研究实现科学高效数据共享的迫切需求，更是平衡科研效率、公共利益与个体权益的关键路径。 2.2   知情同意问题 作为医学研究与临床实践中的核心伦理准则，知情同意并非单纯的程序要求，而是对个体权利、科研诚信的根本性保障。知情同意的核心要求，在于确保研究参与者充分知晓并完全理解研究相关信息，并在此基础上实现自愿参与。然而，危机情境下，时间紧迫性、信息不确定性及影响的高关联性对传统的知情同意框架提出了严峻挑战。 在突发公共卫生事件背景下，生物样本库数据共享中知情同意问题的核心是“公共健康紧急需求”与“个体自主权利”的冲突。危机事件的紧迫形势要求快速获取、共享数据以推进病毒溯源、药物研发等工作，但传统知情同意完整流程耗时较长，可能延误关键时机。事实上，疫情期间，知情同意的简化形式，如口头同意、远程同意及电子签名等已被采用[15]。有证据表明，修改后的同意方法可能与传统的面对面签名同意同样有效[16]。但是，在突发公共卫生事件的紧急情境下，何种简化知情同意模式最合理，如何保障简化后知情同意程序的道德合理性，仍是亟待深入剖析的问题。 突发公共卫生事件中，社会整体面临着巨大的健康威胁，公共利益的紧迫性对传统知情同意框架提出了合理调整的要求。传统生命伦理学强调个体自主权，而危机事件的背景下，健康价值取向从关注个体权利与福祉，转向兼顾个体、群体与社会整体利益的平衡。这并非否定个体权利，而是强调在特定情境下，个体知情与同意可适当分离，或通过更加灵活和开放的机制实现个体权利与公共利益的平衡。例如，可引入“动态同意”平台，在疫情初期快速获取广泛授权，后续通过数字平台持续更新信息用途与风险；或设立“临时伦理豁免+事后审查”机制，确保在紧急状态下快速响应，同时保留事后追责与权利救济通道。我国法律也为此类情境提供了制度空间。例如，《中华人民共和国个人信息保护法》第十三条明确规定，在应对突发公共卫生事件时，信息处理可在“所必需”范围内豁免知情同意，但须满足比例原则、目的正当性和最小必要原则。同时，该法第十八条规定，紧急情况下为保护自然人的生命健康和财产安全无法及时向个人告知的，个人信息处理者应当在紧急情况消除后及时告知。这意味着，在紧急状态下可依法收集、使用甚至共享个人医疗信息，无需事先征得同意，但仍需履行事后告知义务，并采取去标识化等保护措施。 在生物样本库研究领域，知情同意是学界长期聚焦的核心议题，其根本目标在于探索适配的知情同意模式，以实现“个体权益”与“科研效率”的最佳平衡。而突发公共卫生事件的特殊情境，直接打破了传统知情同意框架的适配基础，将问题从理论探讨转向现实刚需。生物样本库研究知情同意框架的调整并非否定知情同意的核心价值，而是为了实现危机情境下个体权益与公共利益之间更灵活，更完备的平衡。当然，这种调整必须以严格的规范和充分的尊重为前提，只有在目的正当、程序合法、手段必要、权利救济的基础上，才能真正实现公共健康与个体尊严的双重保障。 2.3   弱势群体保护问题 在生物样本库研究领域，弱势群体保护始终是核心伦理议题之一。弱势群体本质上是一个相对性社会范畴，指一部分人群比另一部分人群在某些社会指标方面处于一种相对不利的地位[17]。在突发公共卫生事件中，生物样本库研究涉及的弱势群体并非固定不变的群体类型，而是呈现出动态性与情境依赖性特征。具体而言，这类群体主要指因自身生理或认知能力受限、社会资源获取渠道匮乏、社会处境特殊等因素，在生物样本库研究数据共享中，相较于普通群体更易陷入被动处境，权益受损风险显著增加的人群集合，典型群体包括老年人、外籍劳工、残障人士、低收入人群等。此类人群往往因信息获取能力薄弱，或受语言壁垒、经济差距、数字鸿沟等结构性因素影响，被排除在知情同意的充分协商过程之外，进而面临生理健康损害、心理压力加剧、社会权益受损等多重风险，成为生物样本库研究中亟须重点关注的特殊群体。 突发公共事件往往伴随对生物样本采集与数据共享的爆发式需求，这种需求的紧迫性极易打破研究伦理与效率的平衡，导致“保护让位于效率”的伦理妥协；而研究成果的公平分配机制缺失，进一步放大了弱势群体的保护紧迫性，形成弱势群体“贡献与获益失衡”的恶性循环，加剧健康不平等。以新冠疫情为例，病毒变异速度快、传播范围广，对病毒溯源、疫苗研发及药物筛选的时效性要求极高，而这些研究的推进高度依赖大规模、多样化的生物样本支撑。从不同年龄段患者的血液样本，到不同感染程度患者的呼吸道样本，再到康复者的免疫细胞样本，样本的数量与覆盖范围直接决定研究进展与成果质量。在此背景下，部分研究机构为抢占时间窗口，可能简化样本采集流程，忽视对样本共享范围与潜在风险的充分解释。这种效率优先的操作，看似加速了研究进程，实则将弱势群体置于被动参与的境地，其知情权、选择权等核心权益被隐性剥夺，伦理风险随之陡增。更关键的是，由于现有分配机制尚不完善，导致弱势群体在数据贡献与利益回馈之间长期处于失衡状态，陷入“贡献多而获益少”的结构性困境。这一问题在数据跨境流动的背景下尤为突出。由于不同国家和机构间资源和技术水平差异巨大，高收入国家完全有能力利用中低收入国家共享的数据，而中低收入国家则较难获取对等信息[18]。尽管《赫尔辛基宣言》明确提出“研究成果公平分配”，要求样本共享产生的科研成果遵循受益原则，保护研究参与者的权益，但发展中国家常面临“数据剥削”风险，即其生物样本通过共享进入高收入国家研究体系后，产生的知识产权或商业利益极少回馈数据来源社区，这种利益分配失衡违背了科研的公平性原则[19]。 生物样本库的本质属性在于其公益性，其核心价值依托高质量的生物样本与相关数据的广泛共享，推动生命科学进步，维护公众健康。在应对突发公共事件时，生物样本库研究数据共享体系需重点关注弱势群体的权益保护，这既是保障数据共享公平性的必然要求，更是维护生物样本库自身公益属性的关键支撑。 2.4   伦理审查问题 伦理审查与监管的核心使命在于践行“事前守门”机制，其本质是通过合规性审查与过程性监管，确保生命科学研究活动符合伦理要求。然而，在突发公共卫生情境下，现有伦理审查与监管的制度设计暴露出“响应滞后”与“治理碎片化”的双重伦理缺陷，二者的叠加效应使生物样本库研究的数据共享在启动阶段便陷入“先共享、后审查”或“标准不一”的道德任意性困境。 从时间维度看，应急情况下的审查节奏可能落后于应急需求。例如，危机响应要求“黄金72小时”完成采样−测序−共享流程[20]，而现行伦理委员会召集、纸质流转、多级签章的平均周期为7个～10个工作日。此外，《网络安全审查办法》设定的30个～40个工作日出境安全评估[7]，与世界卫生组织“14天内上传变异株序列”目标形成剪刀差。此种结构性时差使“先共享、后审查”成为常态，导致受试者的实时退出权被架空，也令研究者在规则差异之间面临道德两难。 从空间维度看，治理层级的割裂与跨境规则的冲突加剧了治理碎片化问题。一方面，国内各级各类伦理审查平台的信息系统互不联通，审查标准与流程缺乏统一规范，导致同一批次生物样本与数据在跨机构、跨区域共享时，需重复提交审查方案与知情同意材料，形成“同库异审”的低效局面；另一方面，跨境伦理审查规则存在显著差异。各国对“最小风险阈值”“知情同意豁免情形”等认定的标准不统一。例如，欧盟的GDPR允许在公共利益优先的前提下对数据使用采取 “兼容目的豁免”[21]，而法国国家信息与自由委员会则要求任何数据用途变更均需重新获取受试者知情同意[22]。这种法律接口的错位使跨国研究难以获得一致、高效的合法性审查结论，这既对研究参与者的知情权与决定权构成潜在威胁，也因规则冲突导致科研资源被错配，不利于研究的顺利高效开展。 伦理审查制度缺陷的负面影响具有传导性，最终将引发科研信任赤字。当公众感知到突发情境下的应急通道沦为“伦理审查空窗”，或同一批生物数据在不同地域、不同机构间遭遇差异化审查标准时，公众会对整个生物样本库数据共享治理体系的公平性与可靠性产生质疑，进而降低未来参与生物样本库研究的意愿。“同等情况同等对待”是公众感知程序公正性的核心依据，而规则的统一性与执行的一致性，正是这一核心依据在实践层面的具体体现。在生物样本库研究的数据共享中，伦理审查的关键价值恰在于通过保障审查过程的公正性，确保科研结果的可接受性，其本质正是程序正义在该领域的具象化表现，这对于提升公众对生物样本库研究的信任度，促进生物样本库的健康发展至关重要。 3.   突发公共卫生事件下生物样本库研究数据共享的治理 3.1   建立数据共享标准体系，破解时效与合规矛盾 构建完善的生物样本库数据共享标准体系，不仅是技术与管理层面的必然要求，更是其伦理责任的重要体现。应急共享不能止步于“有标可用”，而应让标准成为贯穿质控、审批、退出与跨境互认的可执行文件。建立全链路统一规范，既能阻断因阈值差异、重复审查或退出无门导致的共享迟滞，也能让研究参与者在任何环节都能迅速地“一键知情”及“一键退出”，把技术统一转化为伦理可责。首先，应制定针对不同类型数据（如匿名数据、可再识别数据和敏感数据等）的分级共享标准，制定统一的数据描述标准和接口规范，并明确各类数据的共享审批流程、时限要求及合规责任；其次，针对应急数据共享，设立快速审批或自动化审批机制，允许在特殊情况下对标准进行灵活调整，确保数据能够在最短时间内得到合法共享；最后，建立明确的退出机制和责任追溯体系，确保在任何环节都能做到数据使用的可控性与透明度，防止因流程不规范导致的法律风险和伦理问题。通过规则的完善，不仅能提高生物样本库研究数据共享效率，还能强化法律和伦理责任的落实。 3.2   构建隐私分级保护机制，加强数据安全管理 搭建可信的隐私保护体系，是维护研究参与者尊严与数据安全的核心伦理义务。高敏基因数据一旦出境，重识别风险不再局限于单一实验室，而是与公开家谱、社交图谱叠加放大。构建可信的隐私分级保护体系，可把“去标识化”从经验口号转化为可计算、可拦截、可追责的管理流程，让研究参与者在任何环节都能知晓风险等级并保留退出权，从而将隐私保护的技术要求升华为维护人格尊严的伦理义务。可制定高敏数据去标识化技术指南，统一差分隐私参数与SNP稀疏化阈值，确保数据在高防护力度下储存和共享，阻断“同库异密”的技术落差。另外，还可搭建“重识别风险在线验证”平台，机构上传样本后与公开家谱库盲式匹配，命中率>1%自动回退重新脱敏；同时推行分层告知与授权，把可识别、可重识别、已匿名三级风险写入知情同意书，实现风险可计算和授权可分层的伦理闭环。 3.3   优化知情同意模式，平衡应急效率与个体权益 应急状态下，优化灵活适配的知情同意模式，并非简单地追求数据共享的速度，而是通过动态分层的模式构建、全流程保障的机制支撑，实现“效率与伦理”的有机统一。可将传统“一次性完整同意”调整为“核心信息优先告知”，辅以“后续补充说明”的分层模式。在首次告知时，仅聚焦数据用途、使用期限、安全保障措施等核心内容，通过口头、短信、电子弹窗等便捷方式获取初步同意；应急结束后限定期限内，再向个体提供完整的知情同意文档，允许其补充选择是否继续授权后续研究，既满足应急时效需求，又保障个体的充分知情权。同时，可以建立“电子知情同意+可追溯”系统，通过开发适配应急场景的电子知情同意平台，绑定“身份核验−全程留痕−便捷撤回”功能，个体可进行人脸识别、手机号实名验证确保同意主体为本人；通过平台随时查看数据使用状态，形成可追溯的电子档案；并一键撤回同意授权，且撤回后数据立即停止使用并脱敏归档，避免代签、隐瞒等伦理风险，保障研究参与者对数据的自主控制权。 3.4   建立绿色审查通道，强化应急适配与权益保障 突发公共卫生事件要求在最短时间内做出决策，而伦理审查是确保研究符合道德标准的关键环节。为应对紧急需求，建立“应急伦理审查通道”具有重要意义。该通道应具备快速响应机制，针对应急事件中的特殊情形，如突发疫情或公共卫生危机时，允许伦理审查团队在确保基本伦理要求的基础上，缩短审批时限，根据具体应急场景，及时调整知情同意的方式和内容。此外，应急审查应依托简化的“核心伦理审查清单”，着重评估数据使用的紧迫性、潜在风险和对参与者的保护措施，确保快速启动数据共享和研究活动的同时，遵循基本的伦理标准，并做好对补充同意的监督管理，保障研究参与者自主选择权的完整性。应急审查通道还应与常规审查机制平行运作，确保应急阶段结束后，所有研究都能及时过渡至常规审查流程，避免因急功近利造成伦理上的遗漏或过度简化，确保在应急状态下，伦理审查不受流程拖延的影响，同时强化对研究参与者，尤其是弱势群体的权益保障，保持法律和伦理的双重合规。 3.5   推动多方协同，构建共享共治格局 在生物样本库研究数据治理中，仅依靠单一主体难以有效应对数据共享中的风险挑战。因此，推动多方协同参与的数据治理模式，是实现规范共享与风险共担的重要路径。构建“政府−机构−公众”共治格局，不仅有助于完善数据监管与责任分配机制，也能够提升数据治理的透明度与公众信任，为数据共享的可持续发展奠定基础。在治理机制上，应明确政府的制度引领与监督职责，通过顶层设计推动应急响应法规细化与标准执行，并建立统一的数据共享监管平台，实现政策协同和跨区域监管联动。科研机构与生物样本库应承担规范执行责任，建立内部合规管理体系，落实数据分级管理、安全审计与风险评估机制。同时，引入第三方机构参与数据安全认证和伦理合规评估，形成监管补充力量。在公众参与方面，应推动社会公众成为数据治理的重要参与者，通过设立公众咨询机制、伦理观察员制度或数据使用公示平台，确保数据使用过程公开透明，回应社会关切。此外，可建立公众参与的风险沟通机制，通过科普教育与信息披露增强社会共识，使公众由“被动接受”转为“知情参与”。通过形成多元主体协同共治的治理体系，实现突发公共卫生事件下，生物样本库研究数据共享的高质量发展与社会信任的稳固构建。 参考文献：略 文章来源：医学与哲学2025 年11 月第46 卷第 21 期 版权声明 :“至善医学”所使用的图片、文章属于相关权利人所有，如有侵权，请及时联系我们处理，转载只为传递更多信息，关于文章学术性问题，仅供参考。 重要提醒：由于微信修改了推送规则，需读者经常点“在看”“点赞”，否则会逐渐收不到推文！请将“医学和人文”设为星标或每次看完后点击一下页面下端的“在看”“点赞”，谢谢大家。 往期回顾 Archive   ▶▶▶ 新法规下药物临床研究中的人类遗传资源管理实践与思考 人类遗传资源管理视角下医疗机构国际合作协议的合规性审查及风险防控 重磅|研究者发起的临床研究结题及人类遗传资源管理共识发布 半公益|医学实验室内审员和生物安全岗位能力培训班即将开班，敬请期待！ 国家级生物样本库岗前和内审员专题培训倾情巨献，敬请关注！

随着减肥领域的明星产品司美格鲁肽火爆全球，创下半年大卖近百亿美元的销售“神话”，肥胖成为了各界聚焦的热点问题之一。去年8月，摩根士丹利在一份报告中估计，2030年减肥行业的规模将达到540亿美元。毫无疑问，市场规模极速膨胀的减肥领域，对医疗器械企业同样吸引力十足。2022年，波士顿科学斥资6.15亿美元收购Apollo，将其重磅减重医械产品Orbera胃内球囊系统和OverStitch系列内窥镜等缝合系统纳入旗下。今年6月，美敦力与减肥医械企业Allurion就减肥器械和人工智能减肥计划达成合作。本月初，Allurion成功通过SPAC（特殊目的并购公司）在纽交所借壳上市……巨头进场，新锐出击，减重医械赛道能否跑出自己的“司美格鲁肽”？01药械联合事半功倍减重领域的“黄金搭档”与药物有所不同，医疗器械主要通过物理方式发挥作用，有时即使药理学、免疫学、代谢等方式参与其中，也只能作为辅助。减重医械同样如此。以波士顿科学、美敦力等巨头瞄准的胃内球囊为例：产品通过占据患者胃部容积，减少进食量，从而使患者减肥。换言之，胃内球囊是一种单纯容量限制型减重策略。Clinical Gastroenterology期刊曾发布一项关于Allurion胃内球囊（全球首款及目前唯一一款通过吞咽、无需麻醉、无需内窥镜手术的胃内球囊）有效性和安全性的文章，综合各项研究分析后得到结果：平均基线体重指数(BMI)为32.1-38.6kg/m²的患者，最终平均体重下降12.2%。图片来源：Allurion官网另一项Allurion胃内球囊与常用处方减肥药利拉鲁肽联合使用的研究也展现出优秀的减重效果：参与者体重平均减轻13公斤，约为初始体重的14%；此外，参与者平均减掉74%的多余体重，BMI降低4.5kg/m2。Allurion胃内球囊的临床表现足以令人惊艳。（利拉鲁肽单药针对肥胖的Ⅲ期临床结果：60%的肥胖症患者注射利拉鲁肽后体重下降5%，三分之一患者体重降幅达10%）。由此看来，减重医械与减肥药的“强强联手”，或许能达到事半功倍的效果。药智医械数据采访了重庆市医疗器械产业战略研究智库负责人、重庆大学生物医学工程系皮喜田教授，他表示：“生活水平的提高及行为模式的改变，导致肥胖人群数量逐渐增加，心脑血管疾病发病率也越来越高，减重的需求非常强烈。”“该方法通过药械联合，相对于减肥药物，可有效降低药物的毒副作用，在减重方面具有良好的市场前景。尽量降低毒副作用，才更有利于减重患者的健康。”02本土产品蓄势待发争相抢占蓝海市场早在20世纪90年代，胃内球囊便开始应用于临床。今年1月，我国海南博鳌完成国内首例内镜胃内球囊手术；6月末，国内首位Allurion胃内球囊使用患者顺利完成球囊放置。尽管胃内球囊在我国的临床应用稍落后于国际，但已有一批减重医械蓄势待发。■ 胃内占容胶囊（JTX102）此款减重产品由君德医药研发，通过形成不被人体吸收的纤维溶胶占据胃内容积，减少患者的饮食摄入量从而实现体重管理。今年上半年，君德医药已完成JTX102的注册临床试验随访工作。JTX102的临床研究之一图片来源：药智医械数据——中国器械临床试验备案数据库■ Spheria胃内减容球囊本产品由至善医疗研发，是国内首个首个无创、可吞咽胃内球囊系统，15分钟便可完成球囊置入。据了解，该产品已完成多中心临床试验及受试者随访，预计于今年年底拿证上市。Spheria胃内减容球囊的临床研究之一图片来源：药智医械数据——中国器械临床试验备案数据库相关报告显示，2021年全球胃内球囊市场规模约1500万美元；当前我国减重医械市场尚处蓝海阶段。2018年，美国代谢与减重外科学会将胃内球囊技术推荐为可靠的减肥手段，并且胃内球囊是唯一被推荐的减重医械。据国家药监局器审中心曾发布的《用于治疗肥胖的胃内球囊产品审评动态介绍》一文，胃内球囊用于我国患者还需考虑到患者人种差异等问题。此外，相比植入人体其他部位的医疗器械产品，胃内球囊需处在特殊pH值环境的胃液中，其组成材料以及生物相容性均有特殊要求。对此，皮教授表示：“胃内球囊的改进，要重点考虑安全性，密切关注患者副作用。特别是异物在胃中长时间保留带来的生理副作用，更需要较长时间的临床观察。”小结据2023版《世界肥胖地图》预测，2035年全球将有超40亿人肥胖或超重，占总人口的51%。在减重医械领域，胃内球囊赛道竞争愈发激烈，下一款明星产品是否将在此诞生，值得期待。来源 | 药智医械数据（药智网获取授权转载）撰稿 | 姚姚乐责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦