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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发,联系电话181 1603 6798自FDA于1977 年批准首款口服小分子肿瘤靶向药——靶向雌激素受体(ER)的他莫昔芬用于治疗乳腺癌后,小分子药物开发通常聚焦于筛选高亲和力的抑制剂。小分子抑制剂可和蛋白的活性位点或变构位点结合,以废除该蛋白的功能。然而,小分子抑制剂往往面临两大挑战:一方面,对小分子抑制剂响应的患者最终还是会发生耐药,主要是由耐药突变导致;另一方面,“占据驱动”模式要求其靶蛋白上具有可被小分子“占据”的明确的口袋/沟槽,而部分蛋白口袋/沟槽非常浅,甚至缺乏催化区域,导致小分子抑制剂的效果不甚理想。这些靶蛋白通常也被称为难以成药的靶点。据统计,有三类蛋白难以开发小分子抑制剂:一是以蛋白复合体形式发挥作用的靶蛋白;二是具有脚手架功能(Scaffold)的靶蛋白;三是同源基因众多的靶蛋白。根据2017 年NRDD 综述的统计,彼时FDA批准的1578个药物仅仅靶向了667 种靶蛋白,其中小分子药物靶向了549 种,大分子药物靶向了146 种,仅占潜在靶点的1/3。大量潜在靶点受限于小分子药物的局限性难以开发药物。2001 年,Craig博士在论文中首次提出蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)分子的概念,旨在利用小分子连接目标蛋白(POI)和E3 连接酶,连接后的POI 会被挂上泛素标签,进而被UPS系统降解;这一过程可被视为人工诱导的降解靶向蛋白。相较于小分子抑制剂,靶向蛋白降解药物(TPD)的优势包括:1)降解剂的药物用量更低;2)降解剂可去除靶蛋白的全部功能,尤其是脚手架功能;3)降解剂有更好的选择性;4)降解剂无需和靶蛋白有高亲和力。蛋白降解剂分为PROTAC和分子胶两大类,两者作用机制类似,但结构和药学性质存在较大差异。PROTAC 可分为三部分,即:POI 配体连接靶蛋白,通过linker 与E3 连接酶配体连接,可诱导E3 连接酶和靶蛋白连接,泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。因PROTAC 分子具有linker 和两个配体分子,分子量较大,通常难以遵守类药五原则,提高生物利用度实现口服给药往往存在较高的设计壁垒。分子胶则是通过改变E3 连接酶和目标蛋白之间的接触面,促进二者结合,进而导致蛋白降解;分子胶的分子量较小,代表性药物如沙利度胺、来那度胺等。近几年,MNC和合作伙伴合计达成了多项PROTAC/分子胶产品或技术平台授权引进协议;其中,利用Biotech 的技术平台帮助MNC 开发指定靶点和适应症是主要的合作模式,直接引进临床进度较快的PROTAC管线的交易数量相对较少,但金额更大。2021年以来蛋白降解剂领域的发生交易蛋白降解剂任一组件的改变对成药性影响很大,存在较多弯道超车机会,特别是国内企业;值得肯定的是,越来越多中国企业已在全球创新药领域占有一席之地。中国企业处于临床阶段的蛋白降解剂为了窥见靶向蛋白降解剂短期内的发展,我们统计了2024年刚刚获批进入临床阶段,以及有望在短期进入临床的潜力药物,以供参考。据不完全统计,截至目前,2024年共有4款蛋白降解剂进入临床阶段,另有4款处于申报临床的研究状态。一Arvinas:ARV-393ARV-393是一种靶向B细胞淋巴瘤6(BCL6)蛋白的PROTAC药物,该药物的I期临床申请于于2024年5月获批,用于治疗血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的患者。该药物于近期在2024 AACR中首次披露了药物的化学结构,在许多 DLBCL 和 BL 细胞系中显示DC50 和GI50 值 <1 nM。该药物在体外和体内研究中,均表现出深度的 BCL6 降解;在多个肿瘤异种移植模型中,产生出色的肿瘤体积抑制(TGI);基于上述数据,ARV-393有望于2024年上半年开展人体试验研究。BCL6是一种转录抑制因子,通过BCL6的BTB结构域招募辅助抑制因子,调节B淋巴细胞的分化,介导生发中心(GCs)的形成。BCL6调节的生理过程包括细胞激活、分化、DNA损伤和凋亡。当该基因发生突变时,BCL6高表达,导致细胞恶性增殖,驱动肿瘤发生。由于BCL6在转录抑制因子复合体中的不受调控的表达和支架作用,使其成为PROTAC的理想靶点。Arvinas 是一家临床阶段的生物技术公司,使用其专有的PROTAC® Discovery Engine 平台来设计针对嵌合体的靶向蛋白降解剂,利用人体自身的天然蛋白质系统选择性、高效地降解和去除致病蛋白。目前,公司有四个处于临床阶段的在研项目:vepdegestrant (ARV-471),用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2- 乳腺癌患者; ARV-766 和bavdegalutamide,用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性;ARV-102用于治疗神经退行性疾病患者。二和正医药:HZ-Q1070HZ-Q1070是一款新型的靶向布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)降解剂,该药物于2024年2月获批开展I期临床,用于B细胞血癌。研究显示,该药物:(1)对BTKWT的DC50低至皮摩尔级别,对不同淋巴瘤细胞具有强效抗肿瘤增殖抑制活性;(2)对多种突变型BTK蛋白(C481S、C481Y、C481F、T474M)具有强效降解活性,并强效抑制BTK-C481S突变的细胞株;(3)完全抑制多种移植瘤模型的肿瘤生长(包括BTK-C481S突变模型);(4)解决了PROTAC分子成药性难题,各种属口服生物利用良好,体内降解>90%BTK蛋白持续24小时以上;(4)临床前毒理试验显示安全性良好。BTK在B细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中起重要作用。异常的BCR信号传导可能导致B细胞激活失调,从而导致多种B细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病和炎症疾病。BTK抑制剂(BTKi)已成为治疗B细胞恶性肿瘤(如CLL、SLL等)和多种自身免疫性疾病(如RA、MS等)的重要手段。目前共价和非共价BTKi皆会产生耐药突变。因此,亟需开发新技术克服BTK突变引起的耐药。和正医药拥有自主开发的DaMLib®类药性片段库和蛋白降解药物DaTProD®、蛋白拯救药物DaTProS®技术平台,支持高效输出新药候选分子。公司潜心打造两类产品管线,涵盖靶向蛋白降解药物、小分子抑制剂与激动剂,其中3个分子进入临床研究,1个蛋白降解分子提交IND。基于公司自主研发的平台与管线,目前已与国内公司达成4项商业合作。三Ikena:IK-595IK-595是一种新型 MEK-RAF 分子胶,于2024年2月获批临床,用于包括胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤在内的实体瘤。该药物可延长通路抑制,最大限度地减少耐药的可能性,同时为 RAS/RAF 驱动的癌症患者提供最佳治疗窗口。通过将 MEK 捕获在具有所有 RAF 亚型以及 BRAF 突变形式(I、II 和 III 类)的无活性复合物中,并阻断 RAF 依赖性 MEK 磷酸化,从而减轻 CRAF 介导的 MEK 再激活导致的批准的 MEK 抑制剂在 RAS/RAF 驱动的肿瘤中的疗效减弱。PK曲线证实,IK-595 可瞬时实现高血浆药物暴露以及采用灵活的给药方案,在KRAS突变小鼠肿瘤模型中,每隔一天(QOD)或每三天(Q3D)间歇给药。与其他 MEK/RAF 抑制剂相比,该药物与 MEK 的脱落速度要慢得多,且在与 MEK 的无活性复合物中保留 CRAF 的时间更长,从而延长 RAS/RAF 突变癌细胞的靶标结合和通路抑制。四BioTheryX:BTX-9341BTX-9341是一种创新的口服蛋白质双功能降解剂,目标靶点为CDK4和CDK6。近日,FDA批准了BTX-9341的IND申请,意味着该药即将开展1期人体临床试验,用于治疗激素受体(HR)阳性/HER2阴性乳腺癌。在临床前研究中,BTX-9341展现出具有优于既往CDK4/6抑制剂的治疗能力,且可高选择性地降解CDK4/6。此外,研究显示该药具有优异的血脑屏障穿透力;不仅如此,对于已对CDK4/6抑制剂产生耐药的乳腺癌模型依然有效。Biotheryx是一家生物制药公司,致力于发现和开发一流的蛋白质降解剂产品组合,重点关注癌症和炎症性疾病中经过验证的靶点。公司计划于2024年下半年启动1期临床试验,并打算招募对CDK4/6抑制剂疗法耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者,从而进一步评估药物的安全性、生物活性和初步疗效。五C4T/贝达:CFT8919CFT8919 是一种具有口服生物利用度的变构PROTAC,对携带EGFR L858R 突变具有良好的活性和选择性,通过与L858R突变的变构位点结合,展示出非常出色的选择性;同时,CFT8919对像T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效。此外,CFT8919不仅对携带L858R单突变,且对奥希替尼、厄洛替尼耐药后产生的L858R继发耐药突变,均具有很好细胞增殖抑制活性,同时展示出良好的EGFR野生型选择性。临床前研究显示,CFT8919在EGFR L858R驱动的NSCLC的体内外模型中具有活性,可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性,具有预防或治疗患者脑转移的潜力。2023年5月,贝达与美国C4 Therapeutics(简称“C4T”)达成合作,获得在中国(包括香港、澳门和台湾地区)开发、制造和商业化EGFR L858R降解剂CFT8919的权利。根据协议条款:(1)贝达将支付1,000万美元的许可协议首付款,同时全资子公司贝达香港以2,500万美元认购C4T增发的5,567,928股普通股;(2)除1,000万美元的许可协议首付款以外,贝达将向C4T支付最多达3.57亿美元的里程碑付款总额,以及CFT8919在授权地区约定比例的销售提成。(3)在达到约定条件后,C4T将向贝达支付最多达4,000万美元的里程碑付款,以及CFT8919在授权地区外约定比例的销售提成。C4T聚焦蛋白质降解剂研发领域,专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物,用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技术平台TORPEDO 平台,开发了两种类型的蛋白质降解剂,分别是分子胶(MonoDAC)和PROTAC(BiDAC)。基于TORPEDO平台,C4T已经有多款蛋白质降解剂诞生,主要聚焦癌症领域;除CFT8919外,代表产品还包括CFT7455、CFT1946。六Carrick:CT7439CT7439 是一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶 12/13 (CDK12/13) 抑制剂,也是Cyclin-K的分子胶降解剂,计划于2024年上半年启动一期临床试验,拟招募晚期实体瘤患者,包括乳腺癌、卵巢癌和尤文氏肉瘤。CDK12/13通过激活 RNA 聚合酶 II 来调节基因转录,可能与针对DNA损伤修复反应(DDR)的药物(例如PARP 抑制剂)产生协同作用。Carrick是一家专注于肿瘤学的生物制药公司;除CT7439外,主导项目 samuraciclib 是一种新型 CDK7 抑制剂,目前正处于HR+乳腺癌的 2 期临床试验中。七和径医药:HJ-002-03HJ-002-03是一款拥有完全自主知识产权的口服、高选择性、广谱靶向EGFR的PROTAC, EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体(HER)家族中的一员,是一类重要的跨膜受体,在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用,并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。EGFR的异常与很多疾病有关,围绕EGFR的药物开发包括小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC和PROTACs等,其中小分子抑制剂已开发到第四代。由于PROTAC可以降解整个蛋白不仅仅是抑制酶活性,可能克服耐药性问题,因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。和径医药聚焦肿瘤和中枢神经系统等疾病领域的药物开发,已与上海科技大学多个实验室进行新药研发合作,多个项目拥有独立知识产权并已取得明显进展,已获得中美临床批件或进入临床前开发阶段。八三生制药:SSS39SSS39是雷帕霉素纳米粒,拟应用于自免、眼科及其他领域,目前具体适应症尚未公开。作为一种新型大环内酯类免疫抑制剂,雷帕霉素早期被作为低毒性的抗真菌药物研究,后被发现具有免疫抑制等作用。1999年,FDA批准雷帕霉素上市,作为免疫抑制剂用于减轻肾移植后的抗排异反应。近年来,随着对雷帕霉素深入研究,其在抗癌、神经保护、改善神经退行性疾病甚至抗衰老等方面的潜力被不断发现。参考资料1、各公司官网2、太平洋证券3、饶燏课题组、盛诺一家、医药经济报END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发,7月相约苏州,联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!
背景背景潜力和需求——对于中国的中高收入群体而言,海外就医正成为他们生活的一部分。据某机构不完全统计显示,仅2017年中国到海外就医的人数已突破60万人次,其中80%是癌症患者。有市场预测,未来十年中国的海外医疗市场潜力有可能超过数百亿美元。风险和障碍——海外就医市场需求大,而路径不透明造成了黑中介扰乱市场秩序。早在2018年曾经爆出过诈骗分子以免费国外旅游为诱饵,将游客带出国做天价癌症筛查,造成很多患者对海外医疗不信任。之后几年里,监管部门大大加强了管理力度,对注册在案的海外就医咨询和服务业务的公司进行一轮轮规范。除此之外,民众对海外就医的了解和信任程度仍然不高,海外就医市场依然处于蓝海。背景推荐方案——远程咨询海外医疗的远程咨询适合以下情况✅在病情复杂的情况下,患者需要寻求多家医院的意见来确诊。✅由于医生的治疗意见存在差异,患者不知道应该听从哪位医生的建议。✅对于一些罕见病症,当前治疗医生缺乏经验。✅当前治疗可能需要进行高难度手术,风险较高。✅国内目前没有某种药物或设备,这对治疗造成了一定的困难。✅某些治疗方案可能会导致不可逆的损失,例如截肢、切乳等。✅长时间的治疗未能见到好转,甚至出现了恶化的情况。✅当前治疗医院和医生并没有很好的解决方案。✅患者正在寻找国外正在研究的相关新药、新疗法以获得更好的治疗效果。远程咨询对于患者的意义根据《美国医学杂志》的报道,远程咨询改变了14.8%的诊断结果,推荐了37.4%不同的治疗方案。此外,94.7%参与调查的患者表示对远程咨询非常满意。对于患者而言,远程咨询具有以下优势和作用:✅预防误诊和治疗失误:当面临特别复杂的疾病或艰难的治疗选择时,远程咨询可以为患者提供宝贵的诊疗意见,包括评估现有诊断和治疗方案,从而降低被误诊误治的风险。✅避免落后医疗:远程咨询可以为患者匹配全球范围内适合的专家,并进行直接沟通,获得国际化的治疗方案,尽可能避免因当前治疗医生经验和视野不足而遭受落后医疗。✅方便快捷:患者无需出国,甚至可以在家通过视频咨询国外专家,足不出户即可得到专业建议。✅费用可控:与直接前往国外看知名专家接受治疗相比,远程咨询的费用是固定的,大多数患者都能够承担得起。我们可以提供的远程咨询项目✅视频远程咨询:通过视频连线,由国外知名医生对患者进行深度评估,解答疑问,并提供远程咨询报告。✅多学科远程咨询:根据患者的病情,由多个相关学科的国外专家通过文字或视频形式进行深度评估,解答疑问,并提供多份远程咨询报告。✅中外联合远程咨询:由中国和外国专家共同探讨患者的病情,制定既具国际视野又充分考虑国内实施的治疗方案。✅文字远程咨询:由国外知名医生根据患者提供的病历材料进行深度评估,解答疑问,并提供远程咨询报告。✅定制化远程咨询:包括癌症基因突变检测、已染色病理切片远程评估、质子或重离子评估、影像材料远程咨询等服务。可供选的医生与业内顶尖机构合作,例如盛诺一家等博采众长,为患者群体联络到以下美国/英国/日本的专家资源:✅综合排名靠前的医院及其相关科室的主要临床专家,如哈佛附属医院的专家。✅各类疾病官方组织/协会的主要专家及领导,如美国ASCO主席、英国胸腔肿瘤协作组主席等。✅各类疾病治疗指南的主要制定者,如肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等临床诊疗指南的制定者。部分合作医生Eric P. Winer美国临床肿瘤学会(ASCO)主席、耶鲁癌症中心主任前哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院医疗事务高级副院长临床专长:乳腺癌Michael S. Rabin哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院Lowe胸腔肿瘤中心前临床主任、胸部肿瘤资深专家、多项肺癌临床研究首席研究员曾任NCCN结果数据库非小细胞肺癌相关研究负责人之一临床专长:肺癌、间皮瘤Jeffrey A. Meyerhardt美国国立综合癌症网络(NCCN)肠癌指南制定者美国哈佛大学医学院教授、哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院胃肠道癌症中心临床主任临床专长:胃癌、结肠癌、直肠癌Toni Choueiri美国国立综合癌症网络(NCCN)肾癌指南制定者美国哈佛大学医学院教授、哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院Lank泌尿生殖肿瘤中心主任、肾癌中心主任临床专长:肾细胞癌、肾盂癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌Ann S. LaCasce美国国立综合癌症网络(NCCN)B细胞淋巴瘤指南制定者美国哈佛大学医学院副教授、哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院血液/肿瘤专科进修培训项目主席临床专长:白血病、淋巴瘤Sanjay Popat英国皇家内科医师学会院士、胸腔肿瘤协作组主席,英国皇家马斯登医院癌症中心顾问医师临床专长:肺癌、间皮瘤、胸腺瘤Stephen Johnston英国癌症研究院乳腺癌内科学教授,英国皇家马斯登医院乳腺和肺专科临床主任临床专长:乳腺癌内科治疗上野 雅资日本虎之门医院消化器官外科(下部消化管)特任部长,实施了约2500例胃肠道癌症手术临床专长:下消化道肿瘤,尤其擅长保肛斋浦 明夫日本肝胆胰外科领军人物,顺天堂医院肝胆胰外科部长,已完成手术6000多例临床专长:肝癌、胆管癌、胰腺癌背景为什么选择我们规范、高效与国外医院建立公对公合作关系,遇到问题可直接与医院高层对话。专业、精准由专业医学团队和研发团队为患者精准匹配适合的咨询专家。配套全面拥有丰富的国内外医疗资源,可快速为患者安排后续国内外治疗。头部品牌联合多家海外医疗影响力品牌机构,掌握行业头部资源。扫码入群吧,这里有我们的斜杠搭子O(∩_∩)O~(为期5天带你们玩转新领域)
在现代治疗手段诞生之前,血友病曾是当时医学界已知的最痛苦的疾病之一,由于患者体内缺乏凝血因子,轻微受伤就可能导致他们难以忍受的疼痛和危及生命的出血。经过漫长的医学探索,科学家们逐渐了解这一疾病的成因。凝血因子的出现,使人们有了控制血友病的治疗手段。然而,带有病毒的血液制品也带来了更可怕的传染病传播风险,因此,对更安全有效的血友病治疗药物的研究一直都不曾停止。就算是如今,传染病风险的有效控制之下,年复一年的静脉注射,遍布针孔的手臂以及是不是病情日积月累下的并发症却从未停止折磨着病患们。而现在,彻底“治愈”血友病的希望已经出现,消灭这一可怕的疾病的伟大目标似乎已近在眼前。“治愈”疗法首现近日,BioMarin Pharmaceutical公司宣布,欧盟委员会(EC)批准其用于治疗血友病A的基因疗法Roctavian(valoctocogene roxaparvovec)附条件上市,用于治疗严重血友病A成人患者。这是全球首款获批治疗血友病A的基因疗法。 图片来源:cision网站截图据悉,Roctavian是一种使用AAV5病毒载体递送表达因子VIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗,肝细胞就可以持续表达八因子,从而不再需要长期接受预防性凝血八因子注射。欧盟委员会的决定是基于Roctavian全球性3期临床试验GENEr8-1的结果,这一结果在《新英格兰》上发表。数据显示,与入组前一年的数据相比,单次输注Roctavian后,血友病A患者的凝血八因子使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%。总体来看,90%的试验参与者没有需要治疗的出血事件,或者与接受凝血八因子预防性治疗相比出血事件减少。安全性方面,Roctavian的耐受性良好,没有远期的治疗相关副作用,大多数副作用都发生得较早,包括输注相关的不良反应、肝酶轻中度升高,但无长期临床后遗症。其他副作用包括恶心、头疼和疲劳,没有患者出现凝血八因子抑制物,没有出现静脉血栓,也没有出现与Roctavian相关的恶性肿瘤。虽然这则消息目前尚未引起太大的反应,但事实上,随着这个基因疗法的出现,治疗血友病A的药物格局,甚至是整个血友病市场的药物格局都已经被彻底改变。终将被替代的血源性八因子上述基因疗法Roctavian针对的血友病A系因患者缺乏凝血八因子蛋白引发的凝血功能障碍。由于缺乏凝血八因子蛋白,血友病A患者的凝血反应链条断裂,无法形成血小板凝集网络,其出血部位因血液无法凝集产生失血、炎症和痛疼。长期、反复关节出血和炎症导致甲型血友病患者面临很高的致残风险,并可能因此危及其生命。以往有效的治疗方案是通过补充凝血八因子,活化的凝血八因子蛋白先行与活化的九因子蛋白结合,继而与十因子蛋白结合激活并产生活化的十因子蛋白后,形成凝血酶原激活物,该凝血酶原激活物在钙离子的作用下催化凝血酶原转化为具有活性的凝血酶,将血浆中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白并形成血小板凝集及凝血功能。 图片来源:神州细胞招股书截图我国血友病患者众多并且呈现持续增加的趋势。2014年,我国血友病患者人数为13.7万,其中约85%为血友病A患者,至2018年,我国血友病患者人数增长至14.0万,预计至2023年和2030年,我国血友病患病人数将分别达到14.4万和14.6万。但是我国血友病A患者比较不幸,凝血八因子长期供应量小,治疗极度未被满足。根据2017年的统计数据,我国国民人均凝血八因子消耗量仅有0.26 IU,远低于美国的9.57 IU、俄罗斯的6.89 IU以及2.61IU的世界平均水平。造成这种现状的原因比较复杂。2021年之前,中国的国产凝血八因子主要是血源性凝血八因子,从血浆中提取。自2001年后,国家便没有再新批血制品生产企业,现有企业靠增加血浆站数量提高产能,整体上凝血八因子供给增幅不大,难以实现质的跨越。而且血源性凝血八因子由于是血制品,存在病毒细菌交叉感染等潜在威胁,并容易引发过敏反应,所以不是理想的治疗药物。目前国内已上市的凝血八因子厂家主要有上海莱士、华兰生物、绿十字、山东泰邦、上海新兴医药等生产的产品,均为第一代血源性凝血八因子。国内血源性凝血八因子已上市产品情况图片来源:《“八因子”是温水,血制品巨头是被煮的青蛙》--健识局但是这些有专营牌照护身的血液制品企业“躺赚”太久,或多或少都有不思进取的毛病,以至于当进口重组凝血八因子冲击国内八因子市场的时候,竟然无人应战。2011年上海莱士曾宣布开展重组八因子临床前研究,至今已了无声息;华兰生物则从未披露过重组八因子计划。可见专营牌照容易滋养企业发展的惰性。重组人凝血八因子属于生物药,不需以血液做原料,不需要以单采血浆站为支撑点。国外很早就有重组八因子产品,但长期不能进入中国。1985年起,中国禁止进口除人血白蛋白以外的血制品。直到2007年,考虑到国内患者和产品情况,重组八因子才被允许进口。目前市面上进口产品包括百特的百因止、拜耳的拜科奇、辉瑞的任捷以及新近获批的诺和诺德公司的诺易共5种。神州细胞的重组八因子产品安佳因的获批,犹如一根长矛猛地刺破了外资垄断的局面。还没开始就要落幕?2021年7月,神州细胞重组人凝血八因子(商品名:安佳因)获批上市,拟用于成人及青少年(≥12岁)血友病A患者出血的控制和预防。安佳因是神州细胞自主研发的、工艺和制剂均不含白蛋白的第三代重组人凝血八因子产品,也是我国首个获批上市的国产重组人八因子。安佳因有两个核心优势:一是高产能,神州细胞已建立了多种先进技术构成核心步骤的高效率和高特异性下游纯化工艺、无白蛋白添加剂的成品制剂配方以及4000升细胞培养规模的生产线,设计产能最高每年可达到100亿IU;二是高稳定性,安佳因在2至8゜C条件下的实时稳定性研究中,两种规格3个批次的成品储存48个月后产品活性未见明显下降。 图片来源:神州细胞官网神州细胞安佳因的出现不仅打破外资垄断,填补了国产空白,更为关键的是其疯狂的产量足以颠覆全球重组八因子的市场格局,因为高达100亿IU的年产能几乎相当于2017年全球八因子的总消耗量。然而这只是国产化的开始,2019年6月,国家药监局发布《重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则》,鼓励企业开发和上市重组八因子,一批国内企业借此加快了重组八因子的开发。天坛生物控股的蓉生制药、泰邦生物、正大天晴、晟斯生物陆续组织研发并开展重组八因子临床试验,其中,正大天晴已提交上市申请,蓉生制药等已进入临床III期。除上述凝血因子治疗药物外,近十年来,血友病治疗领域开始非凝血因子治疗药物的研发,非凝血因子治疗药物包括双抗药物、RNAi疗法药物以及基因治疗药物。2018年,国家药监局批准罗氏的艾美赛珠单抗的进口注册申请。这款药物用于存在凝血八因子抑制物的血友病A患者进行常规预防性治疗,是目前首个可每周一次进行皮下注射的预防性治疗药物。Alnylam和赛诺菲合作研发的RNAi疗法Fitusiran是一种新型皮下注射RNAi疗法,正在开发用于预防治疗A型或B型血友病患者。根据2022年7月在国际血栓与止血协会(ISTH)2022年大会上发布的3期ATLAS-PPX临床研究数据显示,每月一次的Fitusiran(80毫克)可使血友病A及血友病B患者出血量减少61%。该临床项目在中国也有同步开展。但是双抗和RNAi疗法相较于重组八因子,副作用较为明显。基因疗法作为一种可能“治愈”各种疾病的疗法,已成为各个国家生物技术领域竞争的制高点。2010年,国际上就开始了血友病的基因治疗研究,中国有望在这一领域弯道超车。今年2022年5月,《柳叶刀-血液病学》上发表了由中国医学科学院血液病医院、信念医药与华东理工大学合作开展的中国首个肝脏靶向腺相关病毒(AAV)血友病B基因治疗的研究成果,数据令人兴奋。这项研究为单中心、单臂、1期注册临床研究(NCT041353000),自2019年10月正式启动,共纳入了10例重型/中重型血友病B(九因子凝血活性,即FIX:C<2 IU/dL)患者,在糖皮质激素预处理之后,给予一次性静脉输注基因治疗产品BBM-H901。研究共完成中位58周的随访,结果显示,该基因疗法起效迅速、凝血因子水平相对稳定、临床获益显著、安全性良好。图片来源:柳叶刀官网截图此外,2022年2月,四川至善唯新生物发起的B型血友病原创靶标基因疗法临床研究通过中国人类遗传资源管理办公室审评;2022年4月,上海天泽云泰生物VGB-R04注射液适应症为先天性凝血九因子缺乏引起的血友病B临床试验申请已获批准等。血友病A基因疗法在中国的突破估计也不远了。结 语一种能够“治愈”的药物出现,是人类之万幸,但同时,也是所有参与企业的哀歌。以丙肝为例,由于可以达到治愈,未来丙肝药市场将会随着患者人数减少而逐渐萎缩。因此,无论是血源性凝血八因子,还是重组八因子,在能“治愈”的基因疗法冲击下,必然走向衰败。不过不必过分担心,这应该是多年以后的事情,基因疗法昂贵的价格能否被普遍接受暂且不说,中国企业的技术突破可能还需要很多时间。后续发展如何,药智网还将持续关注。参考资料:神州细胞年报、官网、招股书等。《“八因子”是温水,血制品巨头是被煮的青蛙》,健识局,2021-9-14《全球头款血友病基因疗法获批!一次性输注,大大减少患者出血!》,盛诺一家,2022-8-26《一针「治愈」血友病?我国首个基因治疗临床研究结果来了》,医学界血液频道,2022-6-19《重磅!天泽云泰血友病AAV基因疗法VGB-R04临床试验申请获CDE批准》,健康知多少,2022-4-21声明:本文观点仅代表作者本人,不代表药智网立场,欢迎在留言区交流补充;如需转载,请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。责任编辑 | 青霉素排版设计 | 惜 姌媒体合作 | 17316793441(微信号:18323856316)投稿爆料 | 18502370446(同微信)转载授权 | 18523380183(同微信)发现“分享”和“赞”了吗,戳我看看吧
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