Avidex Industries LLC

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。 2008年，在英国牛津郡米尔顿公园的一家小型实验室里，3位科学家正在埋头苦思，希望找到利用细胞疗法治疗癌症的方法。 实验室里的时间显得缓慢，实验室外，生物医药产业迅猛发展的时代却已悄然而至。3位科学家应该没有想到，几年后，他们的实验室不断扩张，发展成为一家全球公认的Biotech，在美国和英国都拥有研发设备，以及数百名员工。 又是几年后，在时代红利退去之时，这家公司率先研发出“TCR-T疗法”，给低迷的产业留下了划时代的里程碑。 克服一路的荆棘后，这家名为Adaptimmune的Biotech仍然面对着不甚明朗的未来，但无人能否认，他们或将影响细胞疗法的未来。 1 赶上时代东风 Adaptimmune脱胎于1993年成立于牛津大学的“TCR Technology”，后者于1999年变更为Avidex。2006年，Avidex被收购，Adaptimmune则从中脱离，在2008年成为一家独立的生物制药企业。 这家Biotech专注于利用细胞疗法来治疗癌症，特别是实体瘤，核心技术是特有的TCR-T技术平台——SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor）T细胞技术。这项技术可以增强T细胞对抗原的亲和力，使得T细胞能够更有效地识别并摧毁癌细胞。 2008年的大洋彼岸正在经历金融危机。在医药行业，兼并和重组成为国际发展的新趋势，美国政府也很看重生物医药产业发展。据公开资料，美国政府通过向NIH资助生物技术的基础性研究，仅2008年就花费了200亿美元。 在那个动荡的年代，首款TCR-T疗法正在萌芽。 GSK率先看中Adaptimmune。2014年，GSK斥资3.5亿美元开启与Adaptimmune的合作之旅。此后，Adaptimmune拿到了明星Biotech的“剧本”，融资顺利，扩张团队，并入选2014年的Fierce 15榜单。 2015年，Adaptimmune成功IPO，募资1.76亿美元。同年，Adaptimmune与安斯泰来子公司Universal Cells合作，开发基因编辑诱导多能干细胞iPSC项目。 2017年，GSK加码6100万美元，获得了当时Adaptimmune主要的在研产品——NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权，探索包括滑膜肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤在内的多种癌症。 Adaptimmune全力推进在研项目，4年花光近5亿美元。缺钱没关系，行业东风吹得正盛，不允许任何一家Biotech落下。 2020年，Adaptimmune增发股票，募集2.48亿美元；同年，Adaptimmune与安斯泰来达成合作，共同开发和共同商业化干细胞衍生的同种异体CAR-T和TCR-T疗法。 2021年，Adaptimmune与罗氏旗下基因泰克签订战略合作，除了5年内的3亿美元付款外，还有可能获得罗氏总价超过30亿美元的开发支持和里程碑付款。也是在这一年，Adaptimmune报告了后来首款TCR-T疗法Afami-cel的2期积极结果。 顺风顺水的剧本写到2021年戛然而止。 按照计划，孕育中的首款TCR-T疗法将在2021年申报上市，2022年获得批准。可惜，迟迟未见进展的Afami-cel渐渐消磨了资本市场的耐心。后来公布的数据中，药物疗效和副作用也不尽人意。种种因素的作用下，Adaptimmune的股价从高位的20多美元/股，在2022年跌落至不到2美元/股。 进入到2022年的Adaptimmune加入了一众艰难求生的Biotech大军。根据2022年财报，这家公司账上现金仅供维持到2023年第四季度。 2 接连退群的MNC Adaptimmune的“寒心”不止来自于资本市场，接连被MNC“退货”才是对其的重击。 先是长期合作伙伴GSK的退出。 2022年10月，GSK宣布结束8年的合作，放弃与Adaptimmune合作研发的NY-ESO TCR项目。GSK在提交给美国证券交易委员会的文件中称，在战略评估Adaptimmune治疗非小细胞肺癌的第一代lete-cel候选产品研究数据后，决定取消上述项目。 不过当时，Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe对自家产品非常有信心，表示仍然相信基于iPSC异体平台的长期潜力，且有足够的资源按计划将TCR-T疗法Afami-cel推向市场。 值得一提的是，Adaptimmune在2022年再次登上Fierce的榜单，这次被Fierce biotech列入10大并购标的之中。 2023年3月，安斯泰来也终止了与Adaptimmune关于异体TCR-T的合作，安斯泰来当时预计会因此产生47亿日元的减值损失。 “大金主”基因泰克叫停合作，更是让Adaptimmune的境况雪上加霜。与基因泰克合作终止是在今年4月，虽然这笔合作的潜在总金额超过30亿美元，但到协议宣布终止时，除了首付款1.5亿美元外，Adaptimmune只获得了3500万的里程碑付款。 为了求生，Adaptimmune也做了大多数缺钱公司会做的事，比如裁员和删减管线。“节源”之外，Adaptimmune也在积极“开流”。 除了风投的资金外，Adaptimmune采取类似“股权融资”的方法，在2023年3月宣布将和TCR² Therapeutics合并成为一家新公司。这两家公司颇有些难兄难弟报团取暖的意思，TCR² Therapeutics在2022年宣布裁员40%，并且调整公司的研发重心。 合并后的新公司将继续以Adaptimmune的代码在纳斯达克进行交易，并由Adaptimmune首席执行官Adrian Rawcliffe领导。 Adaptimmune选择的另一个融资方式并不适合所有Biotech——贷款融资。 这类交易允许公司在获得必要资金的同时保留全部控制权，但前提是公司必须有能力产生持续的收入。换句话说，公司和投资机构都得看好产品前景。 早在2019年，Adaptimmune就采取过贷款融资的方式。当时，公司同时在进行多个临床试验，资金压力巨大。Adaptimmune与Perceptive Advisors签署了一份总额达1.5亿美元的贷款协议，贷款分阶段发放。 今年5月，为了推进首款TCR-T疗法的上市，Adaptimmune与风投公司Hercules Capital签订了一笔总额1.25亿美元、为期五年的定期贷款协议。该笔贷款分成五期，第一笔的2500万美元会在交易签订时立即到账，第二笔2500万美元在产品获批上市后发放。Adaptimmune还有机会分三期获得额外的7500万美元，具体条件未披露。 Adaptimmune表示，这笔融资还将帮助其第二个候选药物letetresgene autoleucel（lete-cel）上市，这个时间预计是2026年。 3 多个“第一”，但商业化难评 2024年8月，Afami-cel终于在千呼万唤中面世，成功获得FDA加速批准，用于晚期滑膜肉瘤的治疗，商品名为Tecelra，售价72.7万美元。 支持获批的研究显示，44例患者的总缓解率（ORR）为43%，完全缓解率为4.5%，中位缓解持续时间为6个月。在有缓解的患者中，39%患者的缓解持续时间≥12个月。 肉瘤是罕见的实体肿瘤癌症，在骨骼和软组织中发展，包括脂肪、肌肉、神经和血管，通常影响年轻人。在美国，每年诊断出约13400例新发软组织肉瘤患者，其中5%-10%的病例（约670-1340例）属于滑膜肉瘤。Adaptimmune首席患者供应官John Lunger表示，除了43%的ORR外，有应答的患者两年后仍然存活的几率约有70%。 Afami-cel拥有多个“第一”的称号：第一个用于实体肿瘤的工程细胞疗法，十多年来第一个用于转移性或不可切除的滑膜肉瘤的新治疗方法，以及全球首个获批上市的TCR-T细胞疗法。这款疗法的获批，也意味着全新靶点选择空间的开辟，肿瘤治疗靶点从膜上/胞外转移至胞内。 如此里程碑的疗法，在获批当日，Adaptimmune股价没涨还跌了。之后的几天，股价一路走低。 有业内人士指出，除了当时美股大盘狂跌之外，还有原因是市场不看好Afami-cel的商业化前景。 根据Adaptimmune的说法，预计每年将会有数百例病人接受Afami-cel的治疗，其产品年销售额峰值可能达4亿美元。 患者数量少，且价格高昂，Afami-cel的商业化确实没法给与市场太多信心。 作为TCR疗法的前辈，来自Immunocore的首个T细胞受体疗法Tebentafusp（kimmtrak），同样因为价格和患者群体受限的原因销售平平。 Tebentafusp是一款靶向gp100的TCR与靶向CD3的scFv的融合蛋白，在2022年1月获批上市，用于治疗HLA-A*02:01基因型的葡萄膜黑色素瘤病人（眼科）。Tebentafusp在3期临床数据中打败了K药和CTLA-4单抗，在降低患者死亡风险和延长OS上都有明显优势。 这款产品在美国的定价为40万美元/年，首年的销售额达到1.41亿美元，次年的销售额为2.49亿美元。2024上半年，Tebentafusp净销售额为1.46亿美元。 相比之下，滑膜肉瘤更为罕见，Afami-cel定价更高，其市场规模可能也会相应缩小。但从另一个角度看，Tebentafusp的销售还是在递增的。 有意思的是，Immunocore和Adaptimmune的研发团队曾同属一家公司，也就是Avidex。根据公开资料，国内TCR-T龙头香雪生命科学的研发团队也出身这家公司。2024年7月，香雪生命科学在研产品TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种名单，成为国内第一个IND获批开展临床试验的TCR-T细胞治疗。 4 捉襟见肘的现金与未来 根据Biopharma Dive的报道，Mizuho Securities的分析师将Afami-cel的年度销售峰值预测下调至1.74亿美元。 与其他细胞疗法一样，晚期滑膜肉瘤患者仅能在授权治疗中心得到治疗。为此，Adaptimmune已启动了首批6-10个授权治疗中心，并计划在未来两年内在美国建立大约30个授权治疗中心。与此同时，Adaptimmune已启动综合支持项目AdaptimmuneAssist，帮助患者、看护者和医疗保健提供者在整个治疗过程中得到支持。 但Adaptimmune的现金已经捉襟见肘。财报显示，截至2024年6月底，该公司持有现金约2亿美元，固定资产不到5000万美元，当期亏损约1亿美元，现金可能只够支撑到明年。为进一步扩大Afami-cel的市场，Adaptimmune将寻求欧洲监管部门的批准，同时扩展适应症。 留给Adaptimmune独占TCR-T细胞疗法的时间并不多。由于TCR-T细胞可以识别更广泛的肿瘤抗原，因而其在实体瘤中的想象力比CAR-T更大，越来越多的MNC正在研究TCR-T。 2019年8月，BMS子公司Celgene与Immatics达成战略合作，以开发过继细胞疗法（ACT），涉及3个未披露靶点的临床前TCR-T项目。 2020年1月，诺华投资专注于TCR-T细胞疗法开发的TScan。两家公司在同年4月达成合作协议，以发现并开发新型的TCR细胞疗法。 2022年11月，阿斯利康宣布以3.2亿美元收购专注于开发TCR-T疗法的公司Neogene Therapeutics。 国内部分，除了前述的香雪生命科学之外，星汉德生物、来恩生物等药企也都有TCR-T在研疗法。 除了继续开发Afami-cel的可能性外，一众后来者的追逐也将给Adaptimmune带来不少压力。未来如何，拭目以待。 参考文献： 1、Adaptimmune: The long road toward finally bringing the first TCR-T cell therapy to the market；Labiotech 2、国内20家TCR-T疗法布局企业盘点；药融圈 3、首款TCR-T获批，商业化路上如何避开CAR-T踩过的坑；动脉网 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

©氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 创新药世界，最不缺的就是颠覆的故事。 从百济神州超越恒瑞医药，成了创新药一哥，再到国产CAR-T、ADC的强势崛起，颠覆不断。 在创新药阵营，一批不入流的药企，竟然也开始能做出药了。这，可能才是颠覆的。 比如去年底横空出世的百利天恒，以83以美元的交易总额，创下ADC全球第一大BD。人们诧异，四川一家小仿制药企也能做出全球独一份的管线？ 再比如，最近被热捧的香雪制药，其子公司香雪生命科学研发的TCR-T疗法TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单，有望成为首个上市的TCR-T。香雪制药也从一个老牌中成药企业摇身一变成为先进细胞疗法的龙头公司，只是炒作下的暴涨来得快去得也快。 创新药领域有很多不可思议的人、想法和技术，也还有一大堆炒作。正因此，割裂与颠覆感也与日俱增。 只不过，炒作归炒作，行业归行业，香雪制药们到底是怎么炼成的？在这背后，我们又该如何看待“创新”？ / 01 / 创新药最颠覆 当创新成为产业主旋律，转型成了所有传统药企的当务之急。 然而，传统与创新的对立，仿制与原创的鸿沟，大多数人认为，传统药企已经掉队，无论企业大小，包括老大哥恒瑞医药都难逃致命一问：一个做仿制药的怎么做得出创新药？ 尤其是，2018年国产的PD-1的上市和两大交易所对未盈利生物药企的开口，整个资本和产业端，一起将创新药行业推向最顶峰，创新药领域一时风光无两，而传统药企一度成了最落寞的存在。 实际上，在创新药研发领域，传统药企慢了一拍，但并不意味彻底失去机会。 因此，随着时间的发展，一些大药企的转型，比如恒瑞医药、翰森制药与石药集团等这些老牌劲旅，虽并非一帆风顺，但却顺理成章，因为他们有钱有人有资源。 颠覆则始于，百济神州超越恒瑞，成了创新药一哥。 2022年，前者的创新药收入首度超过后者。这意味着，国内创新药市场的龙头老大易主了。年轻的百济神州，还在飙进，或许很快整体营收就将超越恒瑞医药。 一批biotech新面孔也开始崭露头角。比如正在爆发的小核酸药物领域，成立于2021年的舶望制药，与诺华达成了首付款1.85亿美元、潜在交易总额41.65亿美元的合作，共同开发多款心血管siRNA药物； 2020年成立的宜联生物，则凭借其新一代ADC的故事，先后与罗氏、BioNTech达成合作。 新一代biotech的研发成果开始出现，在市场预料之中，因为它们本就是为创新而生。 真正的颠覆或许是，一批不入流的药企，竟然也开始能做出药了。 前有2023年横空出世的百利天恒。12月12日，百利天恒研发的双抗ADC药物BL-B01D1，以高达83亿美元的总交易额license out给百时美施贵宝。 这不仅创下国内创新药license out交易的首付款纪录，也一举刷新了全球ADC单药交易总价的纪录。 百利天恒是谁？在此之前，它的标签更多是“一家四川仿制药企”。 后有A股新晋细胞疗法龙头香雪制药，借着海外首款TCR-T疗法上市的东风，11个交易日涨幅达227.5%。 其子公司香雪生命科学研发的TAEST16001注射液被纳入突破性治疗品种名单，有望成为中国首款上市的TCR-T细胞治疗药物。 香雪制药是谁？在此之前，它的标签更多是“抗感染中成药企”。但这一次，香雪的逻辑变了，从一个老牌中成药企业摇身一变成为先进细胞疗法的龙头公司。 回过头来看，香雪制药们到底是怎么炼成的？ / 02 / 香雪们是怎么炼成的 先来看香雪制药。 作为一家老牌中药企业，它既没有其他大药企雄厚的体制内资源，也没有任性买买买的家底，一个靠中药材和口服液的公司，是如何摘得首个国产TCR-T疗法桂冠的？ 故事还要从2012年说起。当年，细胞免疫治疗领域的大牛李懿回国，加入中国科学院广州生物医药与健康研究院，建立了研究平台，但仍需要找企业落地。 李懿在牛津大学创立的Avidex任职时，发明了TCR的引导进化技术并以此分离优化出了全球第一个人源高亲和可溶性TCR，打通了TCR由科研走向临床的关卡。得益于这一关键技术突破，TCR-T龙头公司Immuncore逐渐从牛津大学孵化的一家早期生物技术公司发展为拥有多个临床阶段产品的公司。 回国后，在机缘巧合下，李懿结识了香雪制药董事长王永辉，二人商定在香雪制药内部成立生命科学研究中心，联合建立实验室。 从2013年开始，香雪制药拉来以李懿和龚海平为首的科学家，这才有了后来做TCR-T的香雪生命科学。 在外界报道中，香雪制药付出的代价是，5年1.8亿资金用于TCR-T项目的推进。其中，TAEST16001进展最快，根据其在今年ASCO会上展示的壁报数据，截至2024年4月，8名受试者者入选TAEST16001的II期临床试验，最佳缓解率为50%，中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月。 从行业层面看，TCR-T龙头公司Immunocore、月初刚刚推进全球首个TCR-T疗法获批上市的Adaptimmune，以及香雪生命科学，这三家的研发团队在10多年前其实是一家，也就是李懿供职过的Avidex。 从这个角度来说，目前走在一线的几款TCR-T产品，都只是当时从学界转化出来的几项技术在不同的国家和企业同时走向落地。 所谓TCR-T，从机制看与CAR-T大同小异。而相比于CAR-T，TCR因为更类似于人体中的天然T细胞（CAR只是片段），不仅安全性更好，并且通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号，因此，TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部的抗原。也是因此，TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。 即使是前景广阔的领域，也需要实际成果来证明其价值。CAR-T疗法之所以广为人知，很大程度上得益于像艾米丽这样的成功案例，随后多款产品陆续上市，开启了细胞治疗的新时代。 TCR-T疗法虽然理论上具有巨大的潜力，但至今还没有真正在市场上站稳脚跟的产品。 回到12年前，不是很多企业愿意拿出上亿的资金，并且每年持续输血，去押注一个未来不是很确定的赛道。香雪为此付出的代价也不小，目前公司超过70%的负债率，与济川药业等同行20%左右的负债率相比，要高出不少。 再来看百利天恒。 其发展历史可以追溯至1996年，做仿制药起家。当年百利天恒的前身百利药业成立，在创始人朱义的带领下，推出了首款仿制药利巴韦林颗粒，一度成为大单品。 朱义的职业生涯也“不同寻常”，本科学的无线电，后来是复旦大学生物物理硕士、川大企业金融博士。做过房地产，成立百利药业走仿制药路线后，带着销售队伍在一线拼杀。 而在药品带量采购、一致性评价等的影响下，公司仿制药业务营收逐年下滑，亏损更是不断加大。没人会相信这样的仿制药企会在创新药领域闯出名堂。以至于，其与BMS的交易宣布后，还有人问，百利天恒是谁？ 而早在2008年，朱义已开始涉足创新药。遗憾的是，折腾几年后，多个项目全部宣告失败。 但他并没有放弃做创新药，2014年，其在西雅图成立了一家聚焦肿瘤类药物研发的创新药企——Systimmune.LTD，并组建研发团队。 当时，朱义写了一份公司未来十年规划的手稿：双抗、多抗、ADC药物。当时，TDM1上市并未引起业界的关注，ADC药物在美国正处于低谷，而他却提出要去做双抗ADC。 大家认为，单抗ADC毒性问题都暂时没有解决掉，双抗ADC的不确定性只会更高。但朱义认为，技术问题是可以解决的，无非是需要时间和投入：如果出现了风险，就去加强风险承受能力；资源不够，那就再去思考怎么把资源找回来。 2023年6月，百利天恒在ASCO会上汇报BL-B01D1的首个人体临床I期研究数据。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恒研发的双抗ADC。 结果显示，在可进行疗效评估的139例患者中，中位随访4.1个月时，整体ORR为45.3%，其中EGFR突变型NSCLC的ORR达到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR为44.9%、NPC患者的为53.6%。 正是这样的数据，促成了其与BMS的合作。 / 03 / 撕掉“标签” 在市场眼中，中国仿制药企转型，真正顺畅的路径，或许只有一个。 那就是，做成一个巨无霸，在拥有非常多的资源之后，去并购一个已经成型的创新药体系，或者license in真正的创新药，但绝大多数仿制药企的体量都不够。 而质疑规模较小的传统药企转型，最大的论据就是，国外新药研制动辄耗时十年，花费十亿美金，一个仿制药企，一年利润只有几千万人民币，凭什么去做真正的创新药？ 客观来说，这样的质疑是合理且正常的。但也正是这种固化的思维方式，增加了创新药领域的割裂感和颠覆感。 比如，无论香雪制药还是百利天恒，都让我们看到，不入流的药企，居然也能做出创新药了。 不可否认，香雪制药的股价大涨背后是一波基于预期的炒作，之后临床结果如何，尚不可知，炒作的暴涨更是来得快去得也快。实际上，其临床数据也遭到了部分业内人士质疑，比如样本量为何这么少？8名患者又是如何筛选的？在海外样本量增加的前提下又能否复现一样亮眼的数据？ 一切还有待时间的验证。 百利天恒此前公布临床数据后，也曾被质疑。而当其与BMS达成合作后，又被视作国内创新药领域的一匹“黑马”。同样是一款药，在获得大药企背书后，市场的态度迅速发生转变。 这背后，更多是“标签”的作用。与其直接判断药物本身价值，不如看看是谁做的、谁投的、谁买的，基于这样的“标签”更易得出新的、被认可的结论。 尽管谁做的、谁买的固然重要，但即便是顶尖的研究人员也无法违背行业的客观规律；顶级的跨国药企，也无法保证每个项目、每笔交易的成功率。 或许，我们是时候去“标签”化思考，正确看待“创新”这件事了。 在所有领域，很多时候别人觉得做不到的事情，真正下定决心去做，也不一定有想象中那么困难。就像今年奥运会打破欧美人垄断的运动员们，游泳界的潘展乐、网球queen郑钦文等。 同样的道理也适用于创新药领域。这里没有想当然，也没有不可能，更多是必然与偶然的结合。 回归创新药研发逻辑，当下香雪制药、百利天恒所呈现出来的成绩，本质上，更多的是10年前开始创新布局的一个结果；而决定它们3年、5年后如何的关键因素，则是当下的布局与投入。 无论biotech还是传统大药企、小药企，没有人能随随便便成功，既需要钱、人和策略，更需要前进与坚持。更何况，创新本就是一场发散性竞争。 药品研发并没有绝对的中心，核心取决于产品疗效。而决定疗效的，是不同的原理和技术路线，没人可以垄断、预设结果。 因为，药无定数。 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇

▲8月15-16日  2024生物医药创新者峰会扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 近日，Adaptimmune的Tecelra获美国FDA批准上市，成为全球首款上市的TCR-T细胞疗法药物，与大洋彼岸TCR-T细胞疗法破局遥相呼应的，是香雪制药的TAEST16001被国家药监局纳入突破性治疗品种名单。 值得一提的是，TAEST16001是中国首个获得IND批件并开展临床研究的TCR-T产品，受TCR-T疗法破局和自研产品被纳入突破性治疗品种名单的双重利好影响，截至8月8日，香雪制药股价已连续7个交易日上涨，累计涨幅近176%。 细胞疗法开始百家争鸣 与CAR-T一样，TCR-T同样属于细胞疗法，此外，还包括TIL和CAR-NK等多个疗法，CAR-T作为细胞疗法市场的开局者，截至2024年第一季度，全球已有11款CAR-T产品获批上市，2024年2月，Iovance Biotherapeutics的Lifileucel获美国FDA加速批准，将TIL细胞疗法从实验室搬到了市场，6个月后，Tecelra又打开了TCR-T细胞疗法之门，细胞疗法市场终于有了“百家争鸣”的味道。 贵，但能救命。细胞疗法给人最直观的感受就是贵，动辄数十万美元的价格，还在不断被刷新着，Lifileucel的定价为51.5万美元，超过任何一款上市的CAR-T产品，而Adaptimmune透露，Tecelra商业化定价为72.7万美元，再次刷新了细胞疗法价格纪录。 图1 | 全球获批上市的CAR-T产品 图片来源：公开资料整理 CAR-T作为细胞疗法的急先锋，多应用于三线及以上治疗，虽然此时的患者已经历多线治疗，但CAR-T成了最后的救命稻草，2012年,在Carl June的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中,急性白血病患儿Emily在复发无药可治的情况下，通过CAR-T治疗后，健康生活至今。 2017年是CAR-T细胞疗法的元年，七年后，该疗法正在改变着肿瘤患者的命运，上海、广州、江苏等地医院的CAR-T病房每天都上演着“抗癌重生”的故事，中山大学肿瘤防治中心淋巴瘤科蔡清清教授坦言：CAR-T疗法往往出现在三线或后线治疗，虽然此时的患者已“千疮百孔”，但仍给绝望中的患者一线希望。 因此，超高的治疗成本，并未阻挡细胞疗法产品的商业化进程，除了2023年以来获批上市的产品还处于商业化初期而未有销售数据外，其余8款在2023年之前获批的CAR-T产品最新年销售额均已过亿（国外产品以美元为单位，国内产品以人民币为单位），值得一提的是，该8款产品中，绝大多数的年度销售额均持续增长且较为迅猛。 唯一年度销售额停滞不前的Kymriah，曾经也有过辉煌，2018年至2020年销售额分别为2.64亿美元、4.56亿美元、5.63亿美元，作为全球首款获批的CAR-T产品，其已完成开局者的使命，因疗效被后来者居上，销售额下滑也在所难免，同样获批用于治疗大B细胞淋巴瘤的3款CAR-T产品中，Yescarta和Breyanzi的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR），均优于Kymriah，且细胞因子释放综合症（CRS）均低于Kymriah。 而诺华也不甘于就此沉没，2024年1月，与传奇生物完成一项许可交易，获得了传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法独家全球开发、制造和商业化权利，其中包括一款候选药物LB2102，传奇生物将获得1亿美元预付款。 难，但不缺勇者。创新药除了需承担高额研发投入后的失败风险外，还被上市价格掐住商业化推广的脖子，细胞疗法的超高额价格让其所面临的困难有过之而无不及，但据中国医药工业信息中心数据显示，截至2024年4月底，全球细胞治疗相关产品有2411款在研，其中，433款处于1期临床阶段，448款处于2期临床阶段，85款处于3期临床阶段。 MNC们也在积极布局细胞疗法，2023年5月，强生与西比曼生物达成合作协议，引进后者开发的CD19/CD20 CAR-T疗法C-CAR-39和CD20 CAR-T疗法C-CAR066的中国外权益，根据协议，强生支付2.45亿美元预付款，以及里程碑金额和一定比例的销售分成；2024年2月，阿斯利康以约12亿美元正式完成亘喜生物收购事项，意图夯实其在细胞疗法领域的实力，加速实现在血液肿瘤领域布局细胞疗法的战略，并进一步探索细胞疗法在自身免疫性疾病中实现免疫重置的临床潜力。 据统计，仅2024年头两个月，全球细胞疗法领域就发生了12起BD、合作、融资、上市等事项，潜在总金额超过30亿美元，是年内全球最活跃的前沿疗法领域之一。 随着研发不断深入，细胞疗法也正在向一线治疗突破，2023年6月获批上市的伊基仑赛，在2024年欧洲血液学协会（EHA）年会上报告了一线治疗高危新诊断多发性骨髓瘤患者（NDMM）的1期研究结果（FUMANBA-2），临床数据显示，截至2024年1月，纳入的16例具有高危特征的NDMM受试者，12个月PFS（无进展生存期）率为84.4%，所有试验参与者均达到MRD阴性，其中71.4%试验参与者维持MRD（微小残留病灶）阴性超过12个月，客观缓解率（ORR）为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解。 此外，在生产成本上，CAR-T已向通用型进军，因无需配型，即时使用，能显著降低患者治疗周期，除能与疾病进展争抢时间，且能降低治疗成本，撕下数百万一针的昂贵标签。作为全球首个TIL产品获批的拥有者，Iovance Biotherapeutics也在极力更新TIL技术，缩短制备周期，据其研发管线显示，进入临床阶段的第三代TIL产品LN-145 Gen 3缩短制备周期只需16天时间。 图2 | 第三代TIL产品LN-145 Gen 3管线 图片来源：Iovance Biotherapeutics官网 中国作为全球细胞疗法主力军，在该赛道上的融资事件也异常活跃，2016年至2023年共有392起实体瘤细胞疗法赛道融资事件，CAR-T、TCR-T、CAR-NK、TIL分别为70.4%、19.9%、16.8%、12.5%。 就在8月初，国内两家老牌药企先后向细胞疗法发力，8月4日，华东医药发布公告称，与艺妙神州签订商业化合作协议，获得艺妙神州CD19的自体CAR-T候选产品IM19的中国独家商业化权益，根据协议，艺妙神州将获得1.25亿元的首付款，最高不超过9.5亿元的注册及销售里程碑付款；8月6日，东北制药发布公告称，拟收购鼎成肽源70%股权，快速切入特异性细胞免疫治疗的研究和产品开发赛道。 值得一提的是，鼎成肽源最大技术优势是TCR药物开发平台，基于其经过四次技术迭代升级而成的FIRST 3.0平台，鼎成肽源已开发了3款TCR-T和2款TCR蛋白药产品。 图3 | 鼎成肽源临床管线 图片来源：鼎成肽源官网 东北制药在发布拟收购鼎成肽源70%股权的公告后，股价已连续3个交易日涨停，但提到TCR-T，香雪制药更有眼光和魄力。 卧薪尝胆12年 香雪制药的主营业务为中药，据2023年报显示，其主要产品包括中成药（抗病毒口服液、板蓝根颗粒和橘红系列）、中药饮片、化学药和医疗器械，2023年总营收为22.99亿元，其中，抗病毒口服液、橘红系列和中药材的合计营收为13.92亿元，占总营收的60.55%，若剔除医药流通和医疗器械合计3.78亿元的营收，中药板块占总营收比重超72.46%。 图4 | 香雪制药2023年营收结构 图片来源：香雪制药2023年报 13年前的一拍即合。香雪制药在TCR-T上的布局离不开一个重要人物--李懿，1991年，李懿在曼彻斯特大学担任研究助理，此后20年，他辗转于莱斯特大学及Biovation、Avidex、Immunocore等公司，长期从事抗体和T细胞受体（TCR）的药物研发，并开发出全球第一个人源高亲和可溶性TCR，使得TCR识别抗原肽的亲和性提高了100万倍以上。 2011年底，李懿回国，且与香雪制药董事长王永辉一拍即合，一致商定在香雪制药内部成立生命科学研究中心，2012年9月，香雪生命科学研究中心（XLifeSc）正式成立，值得一提的是，XLifeSc是继英国Immunocore后，全球第二家应用具有自主知识产权的TCR研发新药的机构。 12年前，XLifeSc从香雪制药一间储放药物的仓库里开始起步，如今的XLifeSc已建成多个功能团队，包括技术研发团队、临床研究团队、公司运营团队、业务（市场）开发团队、质量（QA，QC）团队和财务管控团队，团队中，19.8%成员拥有博士学位，50.6%有硕士学位。 及时精准补位造就TCR-T龙头。此前，全球持续走热的CAR-T治疗的成功案例仅局限于血液肿瘤领域，XLifeSc从成立之初，目标就是寻求当前抗体和CAR-T无法介入的癌症靶点，精准补位细胞疗法“欠缺”的治疗领域。而香雪制药对TCR-T也相当重视，据2023年报显示，在研的1类新药有3款，其中，TCR-T产品就有2款，分别为TAEST16001和TAEST1901。 图5 | 香雪制药在研1类新药 图片来源：香雪制药2023年报 香雪制药在国内TCR-T赛道的先期入局，也让其成为领军企业，开发的TAEST16001是中国首个获得IND批件进入临床的TCR-T细胞治疗产品，早在2022年，TAEST16001的1期临床试验结果在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行口头汇报，2024年6月，TAEST16001的2期临床试验阶段性总结数据再次入选ASCO年会，临床数据显示，由独立影像评估委员会（IRC）评估的最佳缓解率为50%，由独立影像评估委员会和研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）均为5.9个月。 除了TAEST16001和TAEST1901，香雪生命科学的第3款产品XLS103正在进行IND申报，适应症为晚期胰腺癌、非小细胞肺癌和大肠癌，值得一提的是，香雪制药已依托具有自主知识产权的高亲和性特异性T细胞过继免疫治疗技术（TAEST技术），形成了全链条的TCR-T产品开发创新体系，从香雪生命科学在2017年公布的TAEST产品管线来看，香雪制药在TCR-T细胞治疗上的布局远不止上述3款产品，适应症也包括已进入临床攻坚的软组织肉瘤和肝癌外的鼻咽癌、宫颈癌和各种实体瘤。 图6 | TAEST产品管线 图片来源：香雪制药 早被打开的TCR市场。2022年1月，Immunocore的KIMMTRAK获美国FDA批准上市，用于治疗不切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的HLA-A*02:01阳性成年患者，是FDA批准的第一个T细胞受体（TCR）治疗药物。 据Immunocore的2023年和2024年Q1财报显示，KIMMTRAK在2023年实现销售收入2.43亿美元（1.91亿英镑，按最新汇率计算），2024年Q1实现销售收入7030万美元，同比增长36.24%。 尽管KIMMTRAK只是T细胞受体融合蛋白，而非TCR-T细胞疗法，但已经通过同时靶向T细胞受体与实体瘤细胞跨膜蛋白抗原靶点，实现了提高T细胞对实体瘤的杀伤力而达到疗效，助力其成为FDA批准的第一个用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的疗法，KIMMTRAK在适应症上的突破以及市场上的表现，也为TCR-T的无线潜力抛砖引玉。 小  结 细胞疗法赛道的持续火热，以及Tecelra的获批，让香雪制药站在了国内TCR-T的风口浪尖，12年的卧薪尝胆，虽然在今天换来了突破性治疗品种名单的入围，但离真正的一鸣惊人还有一段路要走，不忘初心，再接再厉方为上策。 参考来源： 相关药企官网、公告及年报 人民日报健康《从不治到重生，CAR-T病房的故事》