Guangzhou Nuo Microbial Technology Co., Ltd.

//   自去年11月以来，PMDA意识到日本在药物临床开发方面相对于全球创新强国存在“药滞”。为了应对这一挑战，PMDA推出了新举措。 泰格医药执行副总裁兼首席运营官闻增玉今年首次参加日本DIA年会，这背后有多重驱动因素。泰格医药近年来积极拓展海外市场，特别是在日本，2020年成立了合资公司Tigerise，2024年收购了当地的CRO公司Medical Edge，帮助海和药业、复宏汉霖等多家中国创新药企业在日本开展临床开发。 随着出海潮盛行，除了欧美国家，越来越多像海和药业、泰格医药这样的中国公司开始希望自行到日本开展临床研究。继谷美替尼之后，复宏汉霖的斯鲁利单抗正在日本启动3期临床。 拓展阅读 陆舜、董瑞平详解国产MET抑制剂日本获批过程  复宏汉霖李锦谈国际化下一站：日本 日本药监局对海外MRCT持开放态度，自上世纪90年代作为ICH发起的三大成员国之一以来，一直积极倡导桥接试验并惠及日本和全亚洲患者。据日本药品医疗器械管理局（PMDA）新药审查等部门负责人安川孝志（Takashi Yasukawa）博士在日本DIA年会上向研发客介绍，自去年11月以来，PMDA意识到日本在药物开发方面相对于全球创新强国存在“药滞”。为了应对这一挑战，PMDA推出了新举措，允许在1期试验中无需运用日本本国人群数据（直至3期试验开始之前），以此吸引全球早期的国际多中心临床试验（MRCT）在日本进行。 拓展阅读 日本放宽早期临床要求，1期试验或可用中美欧数据  为此，专注于溶瘤病毒产品研发的亦诺微公司也在考虑其溶瘤病毒产品MVR-T3011在中美同时启动的2期治疗膀胱癌的MRCT方案是否将日本纳入研究中。该产品针对肺癌、肝癌等大瘤肿的静脉给药在中国和美国都完成了1期临床，针对头颈癌的瘤内给药在中美两国开展2期临床。 “想要在日本开展临床试验，中国公司需要根据每个具体案例进行分析和决策。”PMDA医学信息学和流行病学办公室主任宇山佳明(Yoshiaki Uyama)博士在接受研发客采访时表示。 以溶瘤病毒产品为例，细胞治疗产品在日本，除了普通咨询渠道，还需要通过Cartagena process，即《生物多样性公约卡塔赫纳生物安全议定书》（カルタヘナ法）的流程；此外，还需要考虑到2期临床试验在日本启动的耗时和高昂的CRO咨询费用。因此，亦诺微CEO周国瑛教授决定暂时不将日本纳入2期MRCT中。（《生物多样性公约卡塔赫纳生物安全议定书》旨在保护人类免受有害基因产品的意外接触。到目前为止，包括中国、欧洲国家和日本在内的170个国家已同意了这一协议。） 正如宇山佳明所说，“所有沟通交流都基于具体案例”。PMDA在评估药物时，会首先审视该疾病在日本的受影响人群、药物的作用机理，以及这些药物在国外临床试验的进展状况。在此基础上，PMDA会权衡是否参考其他国家已完成的审评和研究数据，并评估后续是否能顺利在日本推进至临床阶段。 “这也提醒企业，在决定是否进入日本市场时，需要全面评估各种因素。日本对于大多数创新产品接受度高，审评快，对于个别品种依然较为谨慎，需要具体问题具体分析。”日本前DIA负责人、资深行业顾问植村昭夫（Akio Uemura）博士和T2T HEALTHCARE创始人兼首席执行官高野哲臣（Tetsuomi Takano）这样提醒中国企业，应尽早与PMDA或了解日本法规的专家开展交流会，以利于决策后续试验在日本的开展。 中国监管变化为MRCT铺路 百济神州高级顾问闫小军女士与PMDA国际项目办公室主任田中大祐(Daisuke Tanaka)博士共同主持中国专场（China Townhall）。 中国在MRCT领域展现的新变革，吸引了包括日本企业在内的跨国公司在中国开展MRCT。其中，中国鼓励早期临床试验同步开展、接受境外试验数据和审批流程的简化是关键因素。 据CDE《2023年中国新药注册临床试验进展年度报告》，虽然药物临床试验总体仍以国内创新药临床试验（2023年为3988项），但MRCT在中国开展已达290项，这在许多经历了中国药政改革的外企人员眼里，都是积极的变化。 安斯泰来副总经理开发本部负责人王娜博士 “中国监管政策改革让中国可以更早地参与到全球研发中。此外，中国已全面实施71个ICH指南，在中国开展临床研究可以早期与监管沟通，考虑地区的差异性，在ICH GCP的框架下还能顺利开展临床研究。这些举措提升了中国试验质量的国际认可度，为外国公司在中国进行临床研究提供了便利。” 安斯泰来副总经理开发本部负责人王娜博士首次在日本DIA年会上的中国专场作为嘉宾发言。 开展MRCT仍是最具成本效益的方式。王娜说，在准备药物注册的关键性研究时，初期规划非常重要。“目前CDE鼓励我们预先沟通试验设计和样本量。我们需要根据中国的目标人群和医疗实践来调整研究方案，制定全面的计划来确保研究的顺利开展。” 沈阳药科大学亦弘商学院理事、研究员苏岭博士 在具体MRCT的实施层面，沈阳药科大学亦弘商学院理事、研究员苏岭博士表示：“加大与主要研究者的互动，这对申办方来说极其重要。同时，从科学角度出发，了解当地的医疗实践和标准治疗是关键，尤其是在规划MRCT之前。这不仅对希望在中国开展研究的跨国公司有用，对希望在欧美开展研究的中国公司也同样重要。正如FDA最近关于肿瘤药试验人群多样性的指南所强调的，申办方在多区域临床试验背景下，需要对患者人群、标准治疗选择等进行详细了解。” 在此背景下，日本企业如武田制药、安斯泰来、卫材等日本跨国公司加大在中国MRCT的投入。武田制药已把早期试验放在中国，其在中国的研究团队也日益壮大。而安斯泰来则通过与中国研究机构的紧密合作，不断提升其在中国试验的质量和效率。 然而，尽管中国MRCT取得了诸多进展，但仍面临一些挑战。例如，由于中国地域辽阔，研究中心的广泛分布也增加了管理难度。 王娜认为，跨国公司为了应对这些挑战，需要组建中国专业区域团队，深入了解中国的医疗实践，与中国监管机构和研究机构的紧密合作也必不可少。 泰格医药执行副总裁兼首席运营官 闻增玉 闻增玉作为发言嘉宾也提及：“提高研究中心启动的效率对MRCT非常重要。这比单纯追求首位患者首次入组更为重要。” 事实上，MRCT不仅在中国进行，而且越来越多地由中国PI主导。闻增玉今年参加了美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，他看到了许多中国PI进行了口头报告。他们的能力和水平已经达到了国际水平。 “对于MRCT来说，这是行业、监管机构和研究中心三方共同努力的结果。未来，相信会有越来越多的跨国公司将在中国开展更多MRCT，加快中国和全球的临床发展步伐。”闻增玉说。 过去一年中国药监变化亮点 自去年以来，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在推动药品监管改革和鼓励创新方面取得了显著进展。CDE化药临床二部部长谢松梅介绍了一系列旨在优化新药开发、临床试验审评和审批流程的新举措，包括修订相关法规、建立加速审评审批通道以及加强与产业界的早期沟通机制。 CDE化药临床二部部长谢松梅线上演讲 优化审评流程、加强责任与风险管理和全面提升临床试验质量，是优化中国新药审评审批流程的三个主要目标。“我们的目标是建立一个长期、基于风险相称的临床试验方法，不断优化中国的临床试验和审评审批流程，建立良好的临床研发生态。”她说。 同时，CDE在指南制定方面也取得了重大突破，累计发布了超过500份指南，仅在过去的十个月里就新增了58份技术指南，为药物开发提供了明确的方向和参考。此外，今年CDE还成立了罕见病工作组，启动了 “以患者为中心的罕见病药物研发试点工作（关爱计划）”，根据该试点申报的项目包括阿斯利康用于治疗低磷酸酯酶的ALXN1850、中美瑞康用于治疗ALS的RAG-17、上海天泽云泰生物用于治疗结晶样视网膜变性的VGR-RO1。 苏岭博士对这些进展给予了高度评价，他补充说，近十个月，儿科用药和罕见病药物开发受到监管部门和国内企业重视，国内已有16种儿科药品和41种罕见病药物获批。 此外，NMPA今年3月发布《药物临床试验机构监督检查办法（试行）》，6月发布《关于进一步优化临床急需境外已上市药品审评审批有关事项的公告（征求意见稿）》，明确了对临床急需的境外已上市药品的优惠政策。符合要求的药品可纳入优先审评审批范围，申请人可通过与CDE的沟通交流，在达成一致意见后豁免药物临床试验；对于临床急需境外已上市但境内未上市的罕见病药品，还鼓励采取前置检验方式申请注册检验，以缩短注册检验时限，其中只进行样品检验的时限由60日缩短至40日。 “这些举措将深刻影响中国药物研发和监管领域，值得密切关注。”苏岭说。 尤其是上海和北京实施IND审批试点，该计划针对符合条件的申办方和临床试验机构，将创新药物（不包括细胞和基因治疗以及疫苗）的IND审批时间从60个工作日缩短至30个工作日。 “这些试点旨在探索如何在确保安全的前提下，进一步简化IND审批流程。符合条件的申办方需满足一定标准，如之前已提交并获批三个IND，且临床试验机构必须是具备丰富经验的主要研究者所在的国家级医学或研究中心。”苏岭说。 中国食品药品国际交流中心合作处处长 朱枫 此外 ，中国食品药品国际交流中心合作处朱枫处长表示，China Townhall自设立以来已展现其价值、专业性和广泛影响力，并计划借此日本年会契机，通过DIA平台向日本各界介绍NMPA的最新政策法规，加强交流。 他说，NMPA高度重视国际交流，并积极参与全球的各类国际会议，同时也感谢在DIA日本的协调下，中日监管机构间的交流与合作得到了增强。 上海药品审评核查中心创新与监管科学发展部副部长 曹萌 上海药品审评核查中心创新与监管科学发展部副部长曹萌博士分享了中国在药品检验与监管领域的经验。他说，CDE与CFDI落实新法规要求，制定了上市前检查的具体流程，聚焦研究质量、CMC合规性以及临床和非临床数据的真实性和完整性。面对监管资源分配的挑战，中国正在积极探索数字化解决方案以优化监管流程。 曹萌还介绍了NMPA在推动数字技术融合应用方面的努力，以及上海药品审评核查中心在数字化监管方面的创新实践，最后，他强调了上海药品审评核查中心在支持医药创新、参与公共卫生倡议及加强国际合作方面的使命。 中国专场拉拉队与讲者、中国DIA、日本DIA负责人合影 PMDA推动全球药物开发 在日本药监局（PMDA）Town Hall上，PMDA国际部负责人安田尚之（Yasuda Naoyuki）介绍了最近PMDA到华盛顿拜访美国FDA的动态，以及将国际经验引入日本药监局的努力。他强调了日本PMDA在海外办公室运营的重要性，“这些工作对PMDA融入全球十分重要”。 参加PMDA Townhall的PMDA官员和行业学者 在研究与开发环节，安川孝志介绍了新药审批流程的变化与挑战，整个行业和社会对药品审批的关注显著增加。新药审批人员必须与各个企业紧密合作，改进审批流程。 辉瑞日本研发负责人石桥太郎（Taro Ishibashi）则强调了全球同步开发的重要性。他说，日本需要积极参与其中并发挥作用。国立癌症研究中心的后泽乃扶子（Nobuko Ushirozawa）教授阐述了“聆听患者声音”的重要性，并呼吁大家共同努力，推动药物研发与医疗体系的进步。 讨论的高潮部分由来自本次大会主席CMIC的中村和男（Kazuo Nakamura）先生的发言。他回顾了日本制药行业的历史，重申本次日本DIA年会主题“生き甲斐”（人生价值）在医药研发中为患者重新创造人生意义的重要性。在日本文化中，“生き甲斐”被视为一种内在的动力，激励人们面对生活的困难，实现自己的人生价值。而近期研究表明，那些拥有更高目标感的人，往往死亡风险更低，且预期健康寿命更长。 在问答环节，宇山佳明特别回答了研发客的提问，面对AI席卷制药的浪潮，美国FDA积极拥抱AI作为加速审评的工具，PMDA也在认真向工业界学习，合理利用AI加快审评以进一步提高日本药物监管的效率和质量。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2271期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

“健康衰老”正逐步发展成为新的消费市场。发展面向人民生命健康的生物医药产业，满足人民群众对生命健康更高要求，推动大健康产业的快速发展，吸引着越来越多制药企业、地方政府、产业园区的关注。2024年1月6日，由中共江阴市委、江阴市人民政府主办，江阴国家高新区承办，同写意策划的“健康未来论坛”顺利举办。本次论坛以“科学抗衰，永无止境”为主题。聚焦生命健康战略前沿和时代风口、通过对话顶级专家、拓展生物技术投资商业化路径，帮助Biotech穿越资本寒冬，打造全新创新生态、共享生物技术发展机遇。领导致辞曲凤宏第十三届全国政协副秘书长中国药学会副理事长抗衰老、追求健康寿命是人类的永恒主题。在消费升级、健康需求深化的情况下，全球延缓衰老的需求日益增长，抗衰老行业持续扩容。干细胞抗衰老行业作为一项的新兴产业，在全球表现出相当强大的市场前景和庞大的利润空间。我国正采取一系列措施减缓老龄化社会趋势，在干细胞及再生医学领域从政策等多方面给予大力支持，为干细胞抗衰老行业的蓬勃发展创造了有利的环境。主旨报告张自然医药行业研究专家掘金中国非医保市场：潜力与机遇干细胞尚未纳入医保，暂只能深耕非医保市场。非医保市场潜力也很大，如片仔癀、安宫牛黄丸、云南白药牙膏等非医保产品在院外市场也都取得了耀眼的成绩。全国居民人均医疗保健支出在消费性总支出的占比越来越高，去年前三个季度已达9.4%。目前，我国还有相当数量非医保定点的零售药店和医疗机构，这都为非医保产品提供了巨大的市场空间。吴朝晖中国医药生物技术协会驻会副理事长干细胞与健康产业：未来发展与监管趋势随着人口老龄化导致老年性疾病增长，人们对生活质量的追求，干细胞抗衰老和医美的市场需求逐渐增多。但现实问题是缺乏系统性的干细胞抗衰老、医美基础研究，也缺乏高水平的循证医学证据，其应用也未有规范，同时还面临着细胞安全、政策，以及法律层面的风险。目前，干细胞在健康领域的应用，干细胞治疗按照药品进行管理是主渠道，但对干细胞健康消费的监管仍需要积极探索和进一步规范。王小宁教授，国家老年疾病临床中心副主任抗衰老产业新支撑，老龄科学（Geroscience）展望Geroscience旨在通过多维度探讨增龄驱动的慢病机制，通过抗衰老，延缓慢病发生，改善慢病指标，延长健康寿命。老龄科学更关注生物年龄，增龄科学则强调增加年龄对全生命周期的影响。慢性疾病或衰老过程中的核心是“僵尸细胞”，其残骸也是干预衰老评估的一个切入点。肌肉、味觉替代和家政机器人是提高生活质量的产业关注点，其中，肌肉的作用远远被低估。赵春华中国医学科学院北京协和医学院主任973首席欧洲科学、艺术与人文学院院士干细胞医疗干预组织衰老治未病研究亚全能干细胞（PEPSC）的提出首次从根本上解决了细胞医药工程的种子细胞来源问题，其保留了全能干细胞基因表型、表观遗传学表型，小RNA表达谱分化关键分子组蛋白活化状态等水平上阐明了多胚层分化能力，但成体干细胞转分化效率低而成为其临床转化的瓶颈。多潜能干细胞（PEPSCs）是多胚层来源、具有自我更新和多向分化潜能的多能干细胞，兼有重要免疫双向调控作用，是临床上细胞疗法的理想细胞来源。未来，细胞医药还可通过中西医结合的方式，推动我国健康医学发展。姬广聚中国科学院生物物理研究所研究员俄罗斯自然科学院外籍院士基于RNA技术的抗衰老与逆龄研究衰老的本质是细胞的衰老，而细胞衰老指“细胞周期的永久性阻滞”。如果能够逆转细胞衰老，使衰老细胞重回细胞周期，也就意味着“逆龄”。我们团队的研究证明，通过核酸技术，衰老可以被逆转：小鼠实验中，对照组和治疗组分别给予不同样品，治疗后，实验鼠在体貌状态和生存时长、活动、抓力和体重、生物标志物检测等各项活动和生理指标上，都向更年轻的状态发生了逆转，使老年鼠学习、记忆、空间辨识能力等认知功能恢复到年轻状态。陈功神曦生物创始人兼首席科学家神经再生基因疗法逆转大脑衰老脑细胞由神经元和胶质细胞组成，神经元不能分裂，但胶质细胞可以自我分裂再生。实验证明，原位转分化改善AD小鼠的记忆功能，NeuroD1显著修复大鼠海马损伤，MRI显示NeuroD1显著抑制海马萎缩，促进海马区神经元活动恢复，灵长类猴脑内更是再生千万级神经元。相信原位神经再生技术将是解决神经科性疾病，包括大脑逆转衰老的一把金钥匙。周国瑛亦诺微医药创始人、董事长兼CEO基于外泌体技术，开发医美产品亦诺微管线中的H633是在研的抗脱发、助生发产品。实验显示，H633显著增加毛囊数量和毛囊长度，促进毛囊正常化，使新生毛发长长、长密，同时显著提高毛囊生长期/休止期比值，使毛囊正常进入生长期，维持毛发持久健康生长，产品正在进行人体功效研究。H611可抗多种皱纹，实验中可显著刺激皮肤成纤维细胞的增殖活性，促进皮肤成纤维细胞表达“水分传输带”水通道蛋白AQP3，肌肤保水，已经完成全部开发包括人体功效。同时，祛斑产品H612 也完成开发，有了人体数据。此外，最新研发的白发转黑发产品H635正在进行人体功效研究。吕宇轩德国马普衰老研究所研究员导向安全、有效和实用的衰老保护老龄化是老年相关疾病（ARDs）的最大风险因素。以雷帕霉素为例，可通过持续增强肠道自噬功能，在成年早期从短暂的雷帕霉素治疗中获得持久的老年保护，短暂的雷帕霉素治疗会激活肠道Paneth细胞的自噬作用。未来，要关注抗衰老干预措施中经常出现男女差异反应，进行精准抗衰老治疗。此外，传统的药物研发流程（可能）需要针对抗衰老药物研发进行调整，如动物模型、终点、监管等。部分与会嘉宾合影高端对话干细胞产业与监管程增江（主持人）：中国食品药品企业质量安全促进会副会长、同写意董事长在细胞治疗产品应用于人体治疗疾病之前，确保其安全性是毋庸置疑的。目前，干细胞研究或许存在以下几方面问题：从新药研发的商业逻辑看，若干细胞产品没有明确的注册上市路径，则相关市场主体或缺乏按照新药注册临床路径开展研究、报批的动力；从产品本身性质及研发角度看，干细胞治疗是个体化的治疗，这将导致每一批次的产品严格来讲都不通用、都不相同，与传统药物的研发、制备相比干细胞产品面临着特别的挑战。监管亦需考虑该领域的创新发展速度问题。因此，备案制作为一种替代和过渡的方法，可以使研究者先通过临床研究验证产品基本的安全、有效、稳定性，抑制干细胞治疗的乱象，再引导研究者通过临床试验走新药注册审评审批的路径走向规范。干细胞的治疗费用也是没有一个准确数字的，因为治疗方案因人而异。注重费用的同时也要选择合规的细胞中心，正规细胞中心有着严格的质量控制体系，可以保证治疗的效果和安全性。基于前沿生物技术的健康未来产业投资机遇程增江（主持人）：中国食品药品企业质量安全促进会副会长、同写意董事长张　宇：同写意CGT俱乐部理事长，中源协和CSO张　松：清松资本创始合伙人孙晓丹：歌路资本创始合伙人张苏华：中国研究型医院学会医工转化与健康产业融合专委会副主委兼秘书长庄秀丽：中国科学院长春应用化学研究所研究员，圣博玛生物创始人徐　百：纳通生物创始人、董事长• 从投资角度，最近几年越来越关注偏消费的场景，其中很重要的就是非医保场景。• 生命科学技术一定要在医学级的技术指导下实现。让真正有能力的消费者为这个需求买单，付出他愿意付出的成本，这就是一个好产品。• 有明确医疗效果的产品，和医美这些拥有很强需求的产品，是比较目前投资机构比较偏向的领域。• 跨界和越界，一定要避开幸存者偏差。• 真正的好的项目需要敏锐的眼光和对这个领域很深理解的人，甚至需要拥有数年的预见性和对行业的判断力，这也是为什么我们需要有更多复合型背景的公司合伙人、投资专家，推动技术创新、投资转化。• 中国医生在工科背景方面相对稍弱，因此需要医疗培养复合型的应用交叉人才。同时也需要培养具备企业运营能力的科学家，也就是进行跨学科人才培养。• 医美行业存在一些乱象，但随着科研进步、做高端产品的企业家们逐渐解释清楚这个科学，进入到市场的产品质量会提高，未来这个乱象逐渐会被打破。• 干细胞是维持机体器官生长和新陈代谢的动力，同时也是机体修复衰老退行性变的最重要、最基本的生物单位，是决定生命衰老的关键因素。• 干细胞抗衰老的原理是通过输注特定的干细胞，激活人体自身的“自愈功能”。• 如果亚健康时能及时补充干细胞，让它们分化成各种各样的组织器官细胞，维持好新陈代谢，将有助于我们拥有年轻态的身体与健康。写意花絮同写意执行团队合影

近些年，组合创新成为一种趋势，基于成熟靶点疗法进行组合，应用新的治疗模式，能够在一定程度上提高成功率，降低研发风险。PD-1是免疫治疗领域最为成功的靶点之一，其代表药物Keyturda，在2022年的销售额达到200亿美元，获批适应症横跨近30个癌种。不少企业布局PD-1多靶点药物，期望能够站在巨人的肩膀上，实现“1+1>2”。下文将对PD-1多靶点药物进行分析。竞争格局根据智慧芽新药情报库数据统计，当前共有126个PD-1多靶点药物，涉及46种靶点组合。共有54%的靶点组合药物进入临床阶段，进展最快的靶点组合是PD-1 × CTLA-4  和 PD-1 × LAG-3，均已有药物获批上市。从研发药物数量来看，PD-1 × PD-L1排名第一，研发药物达到17个。85%的靶点组合研发药物少于5个，竞争程度较低。从药物类型看，以双特异性抗体药物为主，占比为54%。靶点组合1. 共刺激分子共刺激分子在免疫反应中负责向免疫细胞传递第二信号，可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。正性共刺激分子促进免疫细胞的增殖分化，加强免疫反应。负性共刺激分子抑制免疫细胞的增殖分化，减弱免疫反应。PD-1属于负性共刺激分子，因此目前以共刺激分子为第二靶点时，以抑制负性共刺激分子或激活正性共刺激分子为目标，发挥协同免疫作用。2. 细胞因子细胞因子是由免疫原或其他因子刺激免疫细胞和其他细胞所产生并分泌的低分子量可溶性蛋白，具有调节机体免疫和非免疫系统发育与功能的作用。趋化因子可使细胞定向迁移，在肿瘤组织中，一方面有利于肿瘤细胞的转移，另一方面肿瘤组织会区域选择性分泌趋化因子，使得免疫细胞迁移到肿瘤细胞较少的区域，发挥促肿瘤的作用。生长因子可促进细胞的生长分化和血管生成等，有利于肿瘤细胞的增殖和侵袭。白介素主要调节免疫细胞功能，抑制或激活免疫反应。集落刺激因子主要参与造血调控，能够刺激多能造血干细胞和造血祖细胞增殖分化，发挥免疫激活作用。细胞因子作用范围较广，单独使用有系统毒性，通过融合蛋白的形式，利用PD-1抗体的靶向作用，可主要作用于肿瘤组织，同时也能发挥协同免疫作用。部分药物为溶瘤病毒，携带细胞因子基因和PD-1抗体基因，可以在裂解肿瘤细胞后，加强免疫反应。3. 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原是指既存在于肿瘤组织或细胞，也存在于正常组织或细胞的抗原无值，只是在肿瘤细胞的表达量远超过正常细胞。利用肿瘤相关抗原，增加对特定癌种的靶向性，通过抑制PD-1，增加免疫反应，有利于治疗特定癌种。4. 其他其余靶点与免疫激活、肿瘤细胞的增殖和迁移相关，配合PD-1抑制剂，可以加强免疫反应，抑制肿瘤细胞生长。临床药物1. PD-1 × PD-L1信达的Reozalimab进展最快，目前处于临床2期，适应症为鳞状细胞癌和结外NK-T细胞淋巴瘤。Reozalimab是重组全人源化IgG1抗体，PD-1抗体部分为LY3342903，PD-L1抗体部分为LY3300054，FC端沉默。2020年ASCO报道了其临床1a期（NCT03875157）的试验结果[1]，如下所示。Reozalimab安全性良好，展现出了一定的疗效。2. PD-1 × LAG-3BMS的Nivolumab/Relatlimab进展最快，2022年FDA和EMA批准上市，用于治疗黑色素瘤。Nivolumab/Relatlimab为PD-1单抗和LAG-3单抗的复方药物（240 mg nivolumab + 80 mg Relatlimab），其中Nivolumab已上市，Relatlimab目前仍处于临床3期研究中。RELATIVITY-047（NCT03470922）的临床结果是获批的基础，结果如下。其主要终点mPFS为10.1个月(Nivolumab/Relatlimab) vs 4.6 个月(Nivolumab)，HR为0.75。3. PD-1 × CLTA-4康方生物的Cadonilimab进展最快，2022年NMPA附条件批准其上市，用于治疗宫颈癌。NMPA批准是基于AK104-201研究，结果如下，主要终点ORR为31%。4. PD-1 × TIM-3罗氏的RO-7121661进展最快，目前正在进行食管鳞状细胞癌和食管癌的2期临床试验。RO-7121661为靶点PD-1和TIM-3的双特异性抗体，对PD-1亲和力高于TIM-3（KD 250 pM vs 130 nM），Fab使用了Crossmab技术，Fc使用了KiH技术和PG-LALA突变。2020年，AACR公布了RO-7121661的临床前数据，在huPD-1/huTIM-3转基因C57/BL6小鼠中相比PD-1单抗，更好地抑制MC38肿瘤细胞的生长[3]。5. PD-1 × TIGIT默克的MK-7684A进展最快，目前正在进行非小细胞肺癌/小细胞肺癌的3期临床试验。MK-7684A为Pembrolizumab+Vibostolimab复方疗法，Pembrolizumab已上市，Vibostolimab还处于三期临床中。2020年，ESMO报道了1期临床结果，数据如下。MK-7684A针对未使用过抗PD-1/PD-L1疗法的非小细胞肺癌患者效果较好，针对使用抗PD-1/PD-L1疗法后复发性非小细胞肺癌患者欠佳[4-5]。6. PD-1× VEGF康方生物Ivonescimab的进展最快，正在进行非小细胞肺癌/非鳞非小细胞肺癌的3期临床试验。Ivonescimab为四价双特异性抗体，对PD-1和VEGF的亲和力与贝伐珠单抗和纳武利尤单抗相当。2022年，ASCO公布了NCT04900363（临床1/2期）和NCT04736823（临床2期）的试验结果[6]。NCT04900363结果显示AK112在晚期非小细胞肺癌患者中耐受性良好，具有显著的抗肿瘤效果，30mg/kg Q3W组ORR和DCR均达到100%。NCT04736823结果显示AK112联用化疗具有较好的抗肿瘤效果。7. PD-1 × TGF-β君实的JS201进展最快，目前正处于2期临床中，适应症为小细胞肺癌。JS201由完整PD-1抗体（特瑞普利单抗）与TGF-BRII ECD连接而成[7]。8. PD-1× HER2韩美和信达联合开发的Fidasimtamab进展最快，正在进行胃癌/胃食管交界癌的1/2期临床试验。Fidasimtamab是使用韩美的PENTAMBODY的平台开发的双抗[8]。2021年，CSCO报道了Fidasimtamab的1a期临床试验结果（NCT04162327）[9]。试验中未观察到DLT，也未达到MTD。疗效方面，15名受试者（剂量≥1mg/kg）的ORR为20%。9. PD-1 × IL-12R亦诺微的MVR-T3011进展最快，目前正在进行肝癌/非小细胞肺癌的2期临床试验MVR-T3011是一种溶瘤病毒疗法，基于HSV-I型疱疹病毒骨架，增加两个外源基因PD-1抗体Fab和IL-12，在裂解肿瘤细胞的同时，促进肿瘤微环境的免疫反应。目前MVR-T3011以静脉注射（IV）和瘤内注射（IT）进行了临床试验。2021, ASCO报道了MVR-T3011 IT的1/2期临床试验（NCT04370587）结果，在1×10^6 和 1× 10^7 PFU/ml两个剂量下，MVR-T3011耐受性良好，在6个可评估的受试者中，5个最佳反应为SD，展现出了一定的抗肿瘤效果[10]。2023年2月，亦诺微公开了MVR-T3011 IT的II期临床试验结果。针对晚期黑色素瘤，MVR-T3011的mPFS为12.9个月。针对头颈部鳞癌，MVR- T3011的ORR为25.0%[11]。MVR-T3011 IV给药也初现疗效，低剂量（1x10^6 PFU）组有1例受试者达到SD[12]。10. PD-1 × CD47翰思生物的HX-009进展最快，已进入临床2期，适应症为淋巴瘤。HX-009由PD-1单抗与SIRPα通过柔性肽片段链接而成。2022年，SITC报道了HX-009的临床前数据，HX-009对PD-1结合力强于CD47，减少对非肿瘤组织的CD47结合[13]。HX009在多种淋巴瘤模型（包括PDX和CDX等）上的展示出较高抗肿瘤活性，并且远高于其相应的单克隆抗体。11. PD-1 × E6天科雅的TC-E202目前进展最快，已进入临床1/2期，用于治疗宫颈癌。TC-E202属于TCR细胞疗法，在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染，T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体。当TC-E202输入患者体内，经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。经肿瘤抗原激活的T细胞被激活，能够起到杀伤肿瘤的作用，同时经改造的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体，能有效消除肿瘤微环境的抑制，增加T细胞的浸润，增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效。12. PD-1 × IL-15RAskGene的ASKG-915进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验。ASKG-915是应用smartkine技术制造，由PD-1单抗、Sushi结构域、IL-15蛋白、可裂解连接子和MASK蛋白构成的融合蛋白。在蛋白酶过表达的肿瘤中，ASKG-915的连接子断裂，释放出活性药物。2022，SITC报道了临床前结果，数据显示，能够选择性激活PD-1+细胞，相对于PD-1单抗，抗肿瘤活性更高，治疗窗更大[14]。辉瑞的PF-07209960也处于临床1期，是PD-1单抗和IL15的融合蛋白。13. PD-1× CD19普瑞金的Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells进展最快，正在进行B细胞淋巴瘤的1期临床试验。Cytoplasmic Activated PD-1 CAR T Cells是CD19 CAR-T，携带细胞质激活的PD-1。14. PD-1 × CD3小野制药的ONO-4685研究进展最快，目前正在进行治疗复发性T细胞淋巴瘤的1期临床试验。ONO-4685是靶向PD-1和CD3的双特异性抗体。15. PD-1 × CD40祐和医药的YH008进展最快，正在进行1期临床，适应症为血液瘤和实体瘤。YH008是抗PD-1/CD40 Fc沉默的IgG1亚型双特异性抗体，应用了LALA突变。2022年，AACR报道了临床前数据，YH008在B-hPD-1/CD40小鼠B16F10肿瘤模型中显示出剂量依赖的抗肿瘤活性，该抗体以PD-1依赖的方式激活CD40，促进树突细胞增殖和活化，增加肿瘤浸润CD8+ T细胞/Treg细胞比率[15]。16. PD-1 × 4-1BB信达的IBI-319进展最快，正在进行泛癌种的1期临床试验。IBI-319为全人源化IgG1，Fab为PD-1单抗和4-1BB单抗，FC段沉默。使用的PD-1单抗为信迪利单抗，进行了少量突变（重链上的M54S），减少甲硫氨酸的氧化。使用的4-1BB单抗在重链的CDR区进行了M101A和G106A突变，减少甲硫氨酸氧化和对4-1BB的亲和力。2021年，信达在Nature Communications发表了IBI-319的临床前数据，在CT26和MC38同基因小鼠肿瘤模型中，IBI319将T细胞的共刺激限制在富含pd -1的微环境中，如肿瘤和肿瘤引流淋巴结，降低由泛化T细胞激活引起的全身(肝脏)毒性[16]。2022年，ASCO报道了1期临床结果，21名患者中有 15名 (71.4%)出现TRAE。转氨酶(ALT, AST)或胆红素未见药物相关性升高。在14个可评估受试者中，1名（经典霍奇金淋巴瘤）达到PR [17]。整体来看IBI319耐受性较好，没有出现4-1BB抗体的肝毒性，具有一定的疗效。17. PD-1 × IL-2R罗氏的RO-7284755进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验2019年，AACR公布了临床前数据，显示RO-7284755优先结合Teff，相比于单组分，更能有效激活T细胞，抗肿瘤效果更好[18]。18. PD-1 × MSLN上海细胞治疗研究院的anti-PD1 MSLN-CAR-T进展最快，目前正在进行1/2临床试验anti-PD1 MSLN-CAR-T是自分泌PD1纳米抗体间皮素CAR-T细胞。2022年，ASCO报道了1期临床试验结果，6例可评价的间皮瘤患者，1例获得完全缓解(CR)，2例获得部分缓解（PR），ORR为50%；在PDL1+≥5%的间皮瘤患者，3例均获得客观缓解，ORR达到100%[19]。19. PD-1 × CTLA4 × MSLN上海细胞治疗研究院的Anti-CTLA-4 and PD-1 CAR-T cell therapy进展最快，处于实体瘤的1期临床（NCT03182803）中。Anti-CTLA-4 and PD-1 CAR-T cell therapy是表达PD-1和CTLA-4抗体的间皮素CAR-T细胞疗法。20. PD-1 × ICOSXencor的Izuralimab进展最快，正在进行黑色素瘤的1/2期试验Izuralimab使用ICOS Fab、PD-1 scFv与应用Xtend技术的Fc相连接。Xtend FC是对FC段进行2个氨基酸的改造，可以增加对FCRN的结合，最高可延长3倍半衰期[20]。2021年，SITC报道了临床前数据，相比于PD-1单抗，Izuralimab激活T细胞效果更好[21]。2022年，ASCO公布了1期临床试验结果，在15mg/kg下具有良好的耐受性，展示出一定的抗肿瘤效应，有3个受试者（肉瘤/头颈部鳞状细胞癌/肾细胞癌）有PR，2个受试者（结肠直肠癌）SD大于12个月[22]。21. PD-1 × IL21R安进的AMG 256进展最快，正在进行1期实体瘤临床试验。AMG 256是IgG1 PD-1抗体与IL12的融合蛋白。22. PD-1 × LILBR2Celldex的BSI-585进展最快，目前正在进行实体瘤的1期临床试验BSI-585是四价双抗，PD-1 IgG1单抗FC段连接LILBR2单抗的scFv，在FC段进行了一些突变：AQQ突变(L234A, L235Q, K322Q)，减少FcyR的结合和效应；YTE突变(M252Y, S254T, T256E)，增加对FcRn的亲和力。2021年，SITC报道了临床前数据，BSI-585能够激活髓细胞和T细胞，在黑色素瘤小鼠中，相比于PD-1单抗和LILBR2单抗抗肿瘤效果更强[23-24]。23. PD-1 × CCL4 × IL-12 × Flt3L × CTLA4Oncorus的ONCR-177进展最快，正在进行泛癌种的1期临床试验。ONCR-177是一种重组HSV-1溶瘤病毒疗法，携带五个免疫调节转基因（IL-12、FLT3L、CCL4、抗PD-1和抗CTLA-4抗体）2021年STIC报道了1期临床结果，安全性方面良好，没有出现DLT和大于3级的TRAE，疗效较差，8例患者中，1例PR，1例SD，6例PD[25]。2022年11月30日，Oncorus宣布即将停止1期临床试验[26]。24.PD-1 × α4β7艾伯维的ABBV-1882进展最快，目前正在进行治疗HIV感染的1期临床试验ABBV-1882是ABBV-181 (PD1单抗)和 ABBV-382 (α4β7单抗)的组合疗法，ABBV-181和ABBV-382均未上市，分别处于临床2期和临床1期。25. PD-1 × IL2RA信达的IBI363进展最快，正在进行实体瘤/淋巴瘤的1期临床试验。IBI363为PD-1抗体和IL-2的融合蛋白，其中IL-2主要作用于IL-2Rα，临床前数据显示其能显著激活CD8+T细胞[27]。参考资料：[1]https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3062[2]https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-2270[3]https://aacrjournals.org/cancerres/article/80/16_Supplement/2270/641809/Abstract-2270-RG7769-PD1-TIM3-a-novel[4]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-as-monotherapy-and-in-combination-with-pembrolizumab-in-anti-pd-1-pd-l1-refractory-nsclc[5]https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/safety-and-efficacy-of-vibostolimab-an-anti-tigit-antibody-plus-pembrolizumab-in-patients-with-anti-pd-1-pd-l1-naive-nsclc[6]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9040[7]https://junshi-bioscience-v2-umb.azurewebsites.net/media/zisphutm/junshi-biosciences-2020-annual-results-en.pdf[8]https://www.bjhanmi.com.cn/front/en/rdpipelines.jsp[9]https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-releases-preliminary-results-of-the-phase-ia-dose-escalation-study-of-ibi315-anti-her2pd-1-bispecific-antibody-in-patients-with-advanced-solid-tumors-at-csco-annual-meeting-2021-301386697.html[10]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2526[11]https://mp.weixin.qq.com/s/KfBDXvhpWZx2_iRbjhqz9w[12]https://mp.weixin.qq.com/s/-YtxuzJJch-YIQfGLw0I0Q[13]http://hanxbio.com/newsinfo/777758.html[14]https://ask-gene.com/wp-content/uploads/2022/12/915Poster_SITC2022_eposter_Final.pdf[15]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/5615/699816/Abstract-5615-YH008-a-PD-1-CD40-bispecific[16]https://www.nature.com/articles/s41467-021-26645-6[17]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210089[18]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/6812/presentation/2442[19]https://shcell.com//index.php?m=Home&c=View&a=index&catid=30&id=3856[20]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167[21]https://investors.xencor.com/static-files/62cf4444-a659-4b0a-bd13-b615d0d20167[22]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209993[23]https://celldex.com/wp-content/uploads/CDX-585-SITC-2021-final-26Oct21.pdf[24]https://jitc.bmj.com/content/9/Suppl_2/A833[25]https://www.oncorus.com/wp-content/uploads/2021/11/ONCR-177-SITC-2021-Poster_05Nov2021_FINAL-1.pdf[26]https://investors.oncorus.com/news-releases/news-release-details/oncorus-announces-portfolio-reprioritization-focus-iv[27]https://img.innoventbio.com/filenew.pdf