Pu'er Amazon Biotechnology Co., Ltd.

在当今全球医疗医药行业日益强调“以患者为中心”的背景下，确保临床试验质量和患者的安全与利益成为了不可忽视的核心议题。在中国2023年开展4300项药物临床试验数量的大背景下，试验质量管控与受试者安全是创新疗法推进的关键。近日，赛默飞世尔科技与研发客联合举办“临床试验创新研讨会”，汇聚行业专家深入研讨临床试验的质量管理、风险控制及实践细节。 赛默飞制药服务大中华区商务运营高级总监許興國先生发表开幕致辞，分享了他从台湾到上海跨地域、多部门的职业生涯，他谈到了临床试验创新对加速药物研发、提升患者体验的重要性，并介绍了赛默飞作为全球领先CXO服务商，在药物开发全链条服务中的成就与愿景。 許興國先生 “面对越来越卷的新药市场，赛默飞致力于与合作伙伴共同优化成本、时间和质量，为患者带来更安全高效的治疗方案。”許興國说。 关于生物医药创新的讨论，敬请关注第八届研发客临床年会。（左右滑动看讨论主题） Philipp Abegg： 数字化试验优化创新流程 赛默飞制药服务创新服务总监Philipp Abegg分享了利用数据优化试验供应链的两个案例。 Philipp Abegg 首先，他介绍了实时追踪平台，该平台借鉴了如亚马逊等行业的成功经验，整合了所有运输数据，年处理量达50万笔。通过该平台，赛默飞能分析运输情况，优选承运商，确保运输质量和效率，并提供实时温度监测。其次，Philipp Abegg讨论了药物依从性问题，指出在临床试验中，如果是一年以上试验，大约有40%的患者不能按时服药，这可能影响疗效和安全性的评估。 为此，赛默飞开发了智能包装系统，通过记录患者开闭药瓶的行为并实时传输数据，提醒患者按时服药，从而显著提升了依从性（见上图）。 此外，他还强调了赛默飞在数字化转型方面的投入，以更好地支持患者和客户。Philipp Abegg指出，患者中心理念对于提高试验成功率至关重要，有助于减轻患者负担、加速招募，并增强患者的坚持度。为此，赛默飞采取了多项措施，如召开患者咨询委员会和提供患者直达服务等。在流程优化方面，赛默飞凭借超过30年的临床试验服务经验，不断创新应对新挑战。例如，开发了“防篡改纸箱”等包装技术，解决了低温、超低温及冷冻条件下标签脱落的问题，通过创新方式保护客户临床药品并提升临床运营效率。 最后，Philipp Abegg总结道，赛默飞致力于通过数字能力和患者参与度来支持客户，并持续创新以优化客户临床供应链。 扫描二维码，了解赛默飞如何利用创新加速临床试验的进程，并确保其质量管理。 孙宇： DCT如何确保临床试验质量和患者权益 拜耳医药保健临床供应商管理总监孙宇探讨了“DCT如何确保临床试验质量和患者权益”。 孙宇 孙宇通过图表展示了DCT中患者的治疗方式及数据流（见下图），告诉大家，DCT旨在提升受试者参与便利性，体现出以患者为中心的理念。 他认为，DCT数据流应形成闭环，及时反馈给受试者，且其系统化流程如同商超的模式，可灵活选择DCT元素形成混合型临床试验。孙宇说，数据质量和患者权益是DCT的核心，需要系统化的管理以确保透明度和降低风险。 DCT发展符合以患者为中心的临床试验趋势，但面临数据质量控制、利益相关方管理和与监管部门沟通的挑战。他还介绍了拜耳DCT的举措，包括提升内部认知、实践探索、团队重建和推广经验，强调数字化和AI对于加速创新和临床试验有重要作用。同时，拜耳团队十分注重跨部门合作，保障患者权益和数据完整性，过去3年，已制定DCT元素风险管理工具并与研究者共享。 杨彬： 全球多中心临床试验质量管理 和黄医药临床运营副总裁杨彬博士在“全球多中心临床试验质量管理”分享中指出，临床质量管理远非运营管理的简单环节，而是涵盖试验设计、全球执行及质量管控的多维度过程。 杨彬博士 杨彬认为，试验设计是临床试验的基石，中国的设计和开发策略既要融入全球又要有所区别，以满足全球不同国家和区域的医疗实践需求（见下图）。 她提到，尽管中国企业在创新化合物和分子上有所突破，但在全球市场推广时常遇阻，部分原因在于临床设计不足。设计方向偏差可能导致后续努力付诸东流，凸显临床设计的重要性。同时，临床试验的全球执行也至关重要。中国企业常先在国内试验，再考虑全球扩展，但这种方法可能因忽视目标区域的法规和诊疗习惯而导致注册困难。因此，应尽早明确全球试验策略，针对目标区域制定计划。在质量管理上，杨彬认为数字化工具不可或缺。它们能实现数据的实时监控和分析，提升试验效率，确保数据质量和完整性。她还分享了引入数字化体系管理风险的成功案例，并强调与专家紧密合作对优化试验设计和执行策略的重要性。 圆桌讨论： 临床开发中的最大挑战 在圆桌讨论中，赛默飞PPD副总裁、中国商务团队负责人耿丹邀请各位大咖分享在临床开发中的最大挑战。 从左到右为耿丹、Philipp Abegg、孙宇、李靖、杨彬 Philipp Abegg说，在降低成本方面，最大挑战在于患者招募和如何保留他们。据统计，临床试验中患者的平均脱落率高达30%左右。同时，目前国际市场上每位患者的平均临床成本约为40,000美元。因此，这两个因素共同导致了试验周期的延长和成本的增加。“这是行业亟需改进的方面，以提升效率和实现更多可能性。”Philipp Abegg说。 孙宇注意到2023年有一篇国外文章指出，在过去10年中，临床方案的设计变得越来越复杂。该文章提供的数据显示，主要疗效终点和次要疗效终点增加了27%。这意味着我们需要不断优化流程，针对方案设计的复杂点寻找更合适的人群，同时也要求研究者不断提升自身能力。尽管如此，孙宇认为，对他来说，目前临床试验最大的挑战仍然是临床方案设计的复杂性。 复宏汉霖全球产品开发部总经理李靖认为，除了临床试验的成本构成巨大挑战之外，如何在紧迫的时间框架内高效推进MRCT并完成受试者招募，是亟待解决的任务。同时，确保研究质量不打折扣，维持数据的高准确性和完整性，也是核心问题。这要求在全球范围内优化资源配置，加强跨地域协作，以应对日益复杂的临床研发环境。 杨彬认为，在临床试验中，受试者入组是一个重大挑战，入组速度直接关系到研究进度和竞争力。此外，质量问题也需要从两个方面考虑：一是在全球多中心临床试验中，如何确保不同国家的研究质量；二是数据质量，特别是当受试者在研究期间中途退出并不再提供数据时，会对研究造成影响。例如，今年索凡替尼在一项胃癌研究中遭遇重大失败，部分原因是后续受试者转而寻求市场上已有的药物，如便宜的PD-1抗体。由于PD-1同样用于治疗胃癌，患者服用后导致无法观察到主要终点指标，这对于肿瘤研究来说非常关键。 此外，与会者还围绕AI新技术在临床试验上的应用发表了看法。他们认为，AI在临床试验中正扮演着越来越重要的角色。当前，AI最成熟的应用场景之一是项目层面的风险监测，通过AI识别系统性风险，能大大降低项目失败的风险。同时，AI也在向早期开发阶段拓展，助力优选化合物和分子，结合靶点数据、动物模型数据等，预测不同新适应症，为药物研发带来更多可能性。与会专家共同寄语说，携手共进， 拥抱AI新技术和DCT等创新手段的应用，将推动临床试验更快、更高效地走向成功，最终使药物更快地到达患者手中。 会上，赛默飞展示了智能包装、实时追踪平台及去中心化临床试验等创新技术，旨在简化流程、提高效率与质量（见下图）。 向右滑动查看全部 肖申： 从中美监管角度审视临床试验质量 在“临床试验创新研讨会”下半场，与会者聚焦于试验质量管理与供应链优化。前FDA专家、海森生物首席医学官肖申博士，从监管机构角度阐述了临床试验质量的重要性及评估准则。 肖申博士 他说，遵循GCP是确保试验合规、数据可靠的关键，对实现研究目标、保护受试者权益至关重要。监管在保障试验质量和受试者安全上扮演着核心角色。肖申认为，高质量的临床试验应基于良好和合理设计（见下图），包括严格的入选/排除标准、清晰的数据流、规范的药物管理、随机化与盲法程序，以及周密的研究访视、程序和评估安排。 同时，必须遵循相关法规，如药物管理、电子记录、知情同意、财务披露、不良事件报告及IRB审批等。他进一步说，无论试验何地进行，均需确保数据高质量且无损受试者权益。肖申还介绍了FDA对临床试验质量的核查流程，包括有因检查和常规检查的类型、基础、范围及后续可能结果，此外，对病人主观感受的评估在临床试验中也变得越来越重要。总结时，他强调监管政策的制定可能和科学技术的早期探索不一定同步，但仍是保障公众安全的关键。肖申鼓励业界与监管机构加强沟通，共同推动临床试验的进步。 Bob Scarth： 临床试验标签中的质量管理与创新 赛默飞制药服务全球临床标签服务总经理Bob Scarth。他阐述了赛默飞通过全球布局与不断创新，为客户提供的临床标签解决方案如何兼具高效与高质量。 Bob Scarth Scarth先生指出，中国在药物研发领域举足轻重，政策驱动下的生物制剂与生物技术药物投资增长显著，行业充满机遇。赛默飞在翻译管理、自动化检查及数字标签生产方面取得新进展，通过创新技术加速试验进程，降低成本。赛默飞以其全球标签服务网络，包括新落成的苏州标签中心，缩短了中国及亚太地区的标签供应周期并同时提供高质量服务。赛默飞采用咨询式项目管理，内部团队由科学专家组成，确保高质量标签的快速交付。他说，药品标签对保证临床医生开药、患者用药正确、满足监管需求至关重要，需要有专业团队管理（见下图）。 赛默飞的临床标签服务以质量为核心，集成软件与系统保障标签打印的精准性。Atlas® 标签管理系统实现了全球一致、准时的翻译服务，而全面的设计质量检查则贯穿整个流程。赛默飞提供JIT业务模式，从翻译到标签制作、存储、打印及发货，高效响应客户需求。 此外，Scarth先生展示了赛默飞今年在巴塞尔与苏州工厂的先进技术投资，包括完整的大规模制造与最新数字印刷机，确保标签无误。他最后提到，赛默飞的二维码标签创新技术及平台，通过标签实现数字内容传达给受试者，是推动行业向数字化转变的重要一步。 扫描二维码，了解赛默飞如何帮助客户守护临床标签管理，加速达到临床试验里程碑时间。 圆桌讨论： 如何降低临床试验中的风险，保证质量 在圆桌讨论中，肖申强调了临床试验风险管理的关键性。他指出，试验设计的合理性及安全性是核心，既关乎病人安全，也涉及试验监控。临床运营工作对试验成功至关重要，而设计仅是其中一环，实际操作中的每个细节都不可忽视。此外，病人对医生的信任度是临床创新面临的挑战。信任缺失会导致医生无法准确了解病人用药情况，增加失败风险。选择合作伙伴时，与临床监管的合作及病人与医生的沟通至关重要，尤其在国内更为突出。肖申还提到，医生应确保药物真正有效，而非仅追求积极数据。早期数据的准确性对后期数据具有支持作用，存在问题将增加风险。最后，从病人角度看，确保其安全和福利至关重要。若药物副作用明显且病人教育或知情同意书执行不到位，将影响临床试验成功。 从左到右：研发客主编毛冬蕾、肖申、管利民、Kushimoto Yu、臧冬宁和Bob Scarth。 武田全球临床供应链运营副总监管利民长期从事临床供应链工作，他强调了临床供应链中药物标签质量管理的重要性。他认为，标签质量管理的重要性首先体现在合规方面，全球各个国家和地区都有类似的临床试验用药物标签的法规。以中国为例，国家药监局在2022年发布的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品（试行）附录中明确了对临床试验用药品标签的要求。其次标签质量对受试者用药安全至关重要，临床试验的设计有复杂的趋势，体现在药物层面，有些试验中会使用几种不同药物，多种剂量的联合给药，潜在的增加了药物发放的错误和混淆的可能性。那么如何通过临床标签流程和管理以及相关的系统来把正确药每次都准确无误发给正确的受试者，标签的质量体系和管理尤为重要。 赛默飞临床供应亚太区总经理Kushimoto Yu分析了日本在临床研究中对试验样品管理的特色。随着中国企业如海和药业、百济神州、复宏汉霖等在日本提交新药申请并获批或进入临床试验，更多中国公司正关注日本市场。日本法规管理极为细致，其GMP与美国或欧盟存在显著差异。在日本，针对研究用药物（IMP）有专门的GMP规定，纳入GCP范畴，形成特殊管理区域。相比之下，美国和欧盟的cGMP覆盖范围更广，包括已上市药物和IMP。 日本在临床试验期间有一系列特定要求，如随机化和任务分配，需遵循独特操作方法和规范。因此，必须明确CRO和CDMO角色和责任，确保沟通顺畅，避免混乱。包装环境需高度有序，建立明确沟通机制和道德责任，确保透明合规。尽管IMP和已上市药物GMP和GCP有本质区别，但都在GCP指导下运作，保障临床试验质量和患者安全。在日本，为有效招募患者，需全力支持临床服务提供者和运营团队。然而，并非所有试验点都积极参与，研究赞助者和运营团队需采取措施减轻负担。例如，需精确协调IMP交付时间，确保在特定、经过验证的时间进行。各试验中心可能有独特要求，如提前通知交付到达、使用特定停车位或入口等。因此，与培训司机IMP交付程序的物流提供商合作至关重要，司机需严格遵守指南和规范，任何偏差都可能导致严重后果。确保拥有训练有素、专业素养高的交付团队是首要任务。 赛默飞PPD副总裁、中国临床开发团队负责人臧冬宁分享了公司在临床试验项目管理中的卓越实践。她提到，CQI（持续质量改进）的概念虽源自于汽车业，但临床研究行业的理念也是一样的。持续质量管理是临床试验质量管理的核心，项目初期的风险管理尤为关键，制定高效的风险管理策略，挑战在于将计划真正执行并用于日常项目运营中。臧冬宁认为，风险管理的持续监控和及时调整至关重要，一旦发现新的风险，需要迅速修订计划并沟通到相关方。同时，数据的产生依赖于研究者和CRC（临床试验协调员）的数据录入，她提到中国的临床试验中过度依赖CRC的问题，虽然CRC提供了重要的支持，但如果过多把工作交给CRC，也会带来潜在合规和质量风险，研究中心已经意识到这方面的问题，也在积极应对和改进。试验数据产生后的临床监查同样关键，臧冬宁介绍了赛默飞PPD的360度全方位监查模式，通过电子系统实现数据及时可及性，从而实现多职能角色同时进行全方位监查，提升试验效率和数据准确性。她还认为，临床运营流程等方面的创新可能带来的相应的流程和工作职责变化，这也是需要时刻关注的质量风险，避免不同模式转换过程中职责不清或培训不到位产生质量问题。 从以患者为中心的角度，臧冬宁认为，目前临床试验大多都面临招募困难的挑战，但是仍然要确保给予患者充足时间考虑并确保其理解试验内容和风险；另外，应更多从患者/参与者角度改进流程，减少患者担忧，她以一个偏头痛药物试验作为案例，有一些潜在患者不参加试验是因为工作等原因无法到研究中心参加多次随访，DCT某些模式就是从患者需求出发，减少患者参与试验带来的负担，从而提高试验入组速度。最后，她总结道，新药临床试验需不断创新和改进，提升临床试验质量和效率，确保患者权益和安全，未来仍有许多工作有待完成。 最后，本圆桌论坛的嘉宾寄语未来临床试验发展需要打通各个环节，携手共建生态环境，积极学习AI，拥抱AI。 全体参会人员合影 论坛闭幕后，大会安排了赛默飞苏州工厂的参观活动，使参会者能体验其尖端的生产设施与严谨的质量管理体系，并近距离感受其在临床试验供应链管理的专业实力与创新技术。与会者参观覆盖了样品制备、质量控制及自动化仓储物流等关键部门，通过详尽解说，展现了赛默飞如何遵循国际及日本GMP标准，确保每一步操作的精准合规，并介绍了提升试验效率与药品安全的前沿技术。 会后参观赛默飞苏州工厂 向右滑动查看全部 总第2234期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

电除颤是一种在短时间内通过强脉冲电流对心脏进行电击，使全部心肌瞬间除极，以终止异位心律，并恢复窦性心律的紧急治疗手段。当前，电除颤被广泛认为是治疗心室颤动的最有效手段，且实施越早，成功率越高。 尽管我们在新闻中常能看到非专业人员在公共场所使用自动体外除颤器（AED）成功救助他人的情况，在实际操作中，许多患者并非一次除颤就能成功，特别是在医院内，部分患者甚至需要反复除颤治疗以终止室颤。 然而，除颤成功并不等同于抢救成功。除颤后的治疗效果不仅体现在即时的心律恢复，还影响复律后24小时、72小时乃至一周内心输出量的恢复情况，以及是否会出现因除颤能量过大导致的心肌损伤等并发症。这些影响长期生存率和治疗后预后效果的问题，与除颤技术的选择息息相关。 放眼当前全球主流除颤技术路径， 起源于1965年的单相波除颤仪，因经心电流大、对心肌损伤大、无法根据阻抗自动调整而被双相波除颤仪取代。在除颤过程中，双相波除颤仪会先后向心脏释放方向相反的电脉冲，相比于单相波更符合心脏的电生理特性。同时，它还能检测出不同的人体经胸阻抗，并对其进行补偿，确保高阻抗患者的除颤成功率。 而双相波则以双相截断指数波（BTE）和双相方波（RBW）为主。其中，双相截断指数波（BTE）技术源自植入式心律转复除颤器（ICD），虽在一定程度上改善了除颤电流的衰减问题，但在对高阻抗患者除颤时，需延长放电时间，过长的的放电时间可能诱发患者的二次室颤，治疗效果受巨大影响，并且仍存在较高的峰值电流，该技术应用在体外时，会对心肌造成一定的损伤。 而双相方波（RBW）可自动测量人体经胸阻抗，并在放电过程中快速调节除颤仪内部的数控阻抗，保持总阻抗（机内阻抗+经胸阻抗）不变，从而维持除颤电流和放电时间的“恒定”，极大减少了诱发二次室颤的风险，在高阻抗病人的治疗中有明显的成功率的改善。并且，其消除了峰值电流，确保在低阻抗病人除颤过程中更好地保护心肌 基于双相方波的优势，瑞新康达研发出了“低能量双相方波（RBW）”技术。与传统的双相截断指数波（BTE）相比，低能量双相方波（RBW）技术首次除颤能量仅为120J，实现了更低的峰值电流、更高的平均电流和恒定的放电时间。不仅提高了除颤成功率，还降低了心肌损伤，改善了患者预后，减少了再次诱发心律失常的风险。  低能量双相方波波形 目前，公司自主研发的自动体外除颤器RCD-600（适用于成人）和RCD-600E（适用于成人和儿童）均已获得NMPA批准。 瑞新康达的RCD-600系列产品 “低能量”≠“低效率”，“低能量”≠“降低除颤成功率” 在深入探讨瑞新康达的低能量双相方波（RBW）技术前，我们首先要澄清两个关键概念： ■ “低能量”并不等同于“低效率” “低能量”一词在公众认知中往往容易引发误解，被误认为是“低效率”的代名词，尤其在国内低能量除颤尚未广泛普及的背景下，这种误解更为普遍。然而，事实并非如此。 “低能量”对应的是“高平均电流”和“高效”。保障除颤成功率的并不只是能量，而主要取决于平均电流。120J 的低能量双相方波（RBW）技术更低的能量就能够达到相同的除颤成功率，这便是“高效”的体现。 美国心脏协会复苏指南中明确指出：“尽管在操作除颤器时，医务人员选择的是除颤能量（焦耳J），但是真正使心肌去极化的是电流（安培A）。虽然能量一词在目前的行业说法中根深蒂固，但实际上能量与除颤过程的生理变化并不直接相关。”[1] 也就是说，在除颤过程中，真正决定是否成功的是除颤过程的“平均电流”强度，而由于人体存在阻抗，电能在人体传递的过程中必然会产生热量的转化，而这部分能量会对心肌造成一定程度的损伤，应尽量减小。 ■ “低能量”并不意味着“降低除颤成功率” “波形才是真正决定低能量的关键。” 瑞新康达创始人张耀松指出，除颤器通过产生电流来中止室颤，使心脏恢复窦性心律。而除颤的效果主要取决于平均电流，用户选择能量只是一种表现形式，是电流实际在对心肌细胞去极化。不同的波形进行除颤所产生的电流也不同，而电流大小和峰值会直接影响除颤的效果和安全性。 “拥有高首次除颤成功率、且能有效的降低心肌损伤的低能量，才是真正的低能量。”张耀松总结道。 首次除颤能量仅120J，除颤率高、心肌损伤小，改善患者预后，实现高稳定、低能量柔性除颤 张耀松告诉动脉网，双相波除颤技术其实40多年前就有了，但如何在放电过程中降低峰值电流以及进行阻抗补偿，至关重要。而要同时实现峰值电流降低、平均电流提高以及阻抗补偿，核心难点在于在一瞬间的放电时间里对流经心脏的电流进行精准控制。 瑞新康达潜心十年，研发出国际领先的120J低能量双相方波（RBW）除颤技术，其首次除颤能量仅需120J，实现更低的峰值电流、更高的平均电流和恒定的放电时间，大幅提升除颤成功率。同时也有效减轻了心肌损伤和周围组织的热损伤，能够改善患者除颤预后效果[2]，这对于一些患有心脏疾病或其他健康问题的患者来说尤为重要。 当遇到如运动员、体型健壮、气胸等高阻抗病人时，该技术依靠先进的阻抗补偿技术，依然有较高的平均电流且放电时间恒定，更有效提高了除颤成功率。 自动体外除颤器RCD-600系列是瑞新康达的拳头产品。RCD-600采用双相方波（RBW）技术，首次除颤能量120J，在保证高除颤成功率的同时，可以降低因过高的峰值电流对心肌细胞造成的损伤，还能避免过长的尾波电流诱发二次室颤的风险。 今年4月，在杭州钱塘女子马拉松-男子护跑半马赛道上，瑞新康达AED成功拯救了一位男性跑者的生命，仅一次除颤患者便成功复律，并在当天顺利出院 打造“除颤+生命支持”完整急救产品线，与沃尔沃汽车、亚马逊全国数据中心达成合作 瑞新康达立志成为中国心脏复苏领域的执牛耳者。在整体产品布局上，以除颤类产品为主，结合生命支持类产品，形成了完整的急救产品管线。 除上述介绍的面向B端的RCD-600系列，公司也致力于拓宽产品管线，布局了自动体外除颤器RCD-500，并同步研发可穿戴除颤器WCD；在生命支持类产品线上，公司研发的自动心肺复苏机、急救呼吸机等产品已相继进入审批。 瑞新康达不仅关注患者治疗，也同样重视除颤后患者的长期预后，希望打造国内心脏骤停救治生态链。除硬件产品外，公司也在长期跟踪患者预后数据，并打造致命性心电数据库，以期能在心脏骤停发生前用AI实现判断和预警，将现有的致命性心脏病的事后干预治疗变成事前干预。 瑞新康达携手沃尔沃品牌启动道路使者联盟活动 凭借柔性除颤、安全性高、治疗效果可靠、操作简便的优势，瑞新康达与沃尔沃达成合作，成为其车载急救设备的合作伙伴。此外，公司还与亚马逊全国数据中心、中国联通、中国石化等业内巨头达成合作，为其提供从安装到远程智能管理到救助后数据分析的全流程支持。 亮眼的商业表现也让瑞新康达在今年9月完成由弘润创投独家投资的数千万元Pre-A轮融资。 最后，张耀松表示，国产AED已经解决了从无到有的问题，接下来瑞新康达将一如既往跟踪国际前沿科学，立足解决致命性心脏病临床痛点，真正让国产心肺复苏设备的技术水平跟国际接轨，确保更多全球领先的心肺复苏技术落地中国。 * 参考资料： [1] AHA Guidelines 2005. Circulation. 2005; 112[suppl IV]. [2] Li, Y et al. A Comparison of Defibrillation Efficacy Between Different lmpedance Compensation Techniques in High Impedance Porcine Model. Resuscitation. Nov 2009. [3] Huang, J et al, Ascending-Ramp Biphasic Waveform Has a Lower Defibrillation Threshold and Releases Less Troponin l Than a Truncated Exponential Biphasic Waveform. Circulation. Sep 2012. 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

生物学AI大模型正成为推动生命科学领域进步的关键力量。这些模型通过提供对生物数据的深入分析和预测，极大加速了药物发现、基因组学研究和疾病诊断的过程。它们能够处理和解读庞大的生物信息数据集，揭示生物学现象背后的模式和机制，从而为疾病治疗和生物技术创新提供了新的视角和策略。 目前，在药物开发方面，人工智能模型能够预测药物分子的活性，优化药物设计，从而缩短药物从实验室到市场的时间。在合成生物学领域，人工智能大模型能够设计和优化新型蛋白质，这些蛋白质在自然界中可能不存在，从而为合成生物学提供了新的生物元件。它们通过机器学习算法增强了现有蛋白质的性能，这对于开发高效的生物催化剂和精确的生物传感器至关重要。 2024年6月，人工智能公司Evolutionary Scale发布公司第一款人工智能大模型ESM3模型，被领域内认为极具变革意义。作为Evolutionary Scale的旗舰产品，ESM3模型通过模拟超过5亿年的自然进化过程，能够生成具有全新序列的功能性蛋白质。这一突破不仅展示了ESM3在生成新蛋白质方面的巨大潜力，也为合成生物学的研究和应用开辟了新的可能性。 使用超过1024 FLOPS和98 Billion参数进行模型训练 Evolutionary Scale成立于2023年7月，致力于开发人工智能技术，以推动生命科学领域的研究和应用，特别是以生物学为基础，开发ESM3模型来理解和生成蛋白质的序列、结构和功能。 Evolutionary Scale 由 Alexander Rives 领导，他曾在Meta负责Meta AI 的蛋白质折叠研究项目，在这家科技巨头关闭该项目后，他带领团队成员离职创业，成立了Evolutionary Scale，其中八名创始员工都来自同一部门。刚成立没多久，Evolutionary Scale便获得了4000万美元的种子轮融资。2024年6月，公司再次获得了1.42亿美元融资，其中不乏著名风投公司与科技巨头，由Nat Friedman和Daniel Gross以及Lux Capital领投，亚马逊、NVentures（英伟达的风险投资部门）和天使投资人参投。 Evolutionary Scale希望成为一家专注于生物科学领域的前沿AI研究实验室，致力于推出生物学前沿的语言大模型。他们创建了一个基于Transformer模型、类似于OpenAI的GPT-4的人工智能模型，但使用有关蛋白质分子的数据进行训练，以预测其他未知蛋白质的结构。同时，他们用该模型创建了一个数据库，如今包含7亿种可能的蛋白质3D结构，这为开发可以治愈疾病的药物、可以清除污染的微生物或制造工业化学品的替代方法提供了一块关键拼图。 在成立1年之后，公司的训练模型便已成型，那就是推理蛋白质序列、结构和功能的生物学生成模型——ESM3。 ESM3 经过地球自然多样性的训练，其训练数据包含了从亚马逊雨林到海洋深处，再到热液喷口等极端环境，以及少量土壤中的微生物在内的数十亿种蛋白质。 建立在全球吞吐量最高的GPU集群之上，ESM3在参数、计算能力和数据方面都处于领先地位。该模型使用超过1x1024 FLOPS 和98B个参数进行训练，其计算能力远远超出了现有超级计算机的性能，同时模型具有极高的容量，能够捕捉和学习数据中的极其细微的模式。因此，ESM3甚至可以称得上是有史以来用于训练生物模型的计算量最大的模型。 据介绍，ESM3是Evolutionary Scale 创建的第一个AI模型，比之前的ESM2 模型大一个数量级，并且本身具有多模式和生成性。 创建ESM3的目标是推理蛋白质的序列、结构和功能。为实现这一目标，Evolutionary Scale将三维结构和功能转换为离散字母表，并构建一种将每个三维结构写成字母序列的方法。这使得 ESM3 可以进行大规模训练，从而释放新兴的生成能力。ESM3 的词汇表在同一语言模型中连接了序列、结构和功能。 ESM3的训练目标相对简单。对于每种蛋白质，Evolutionary Scale会提取、标记和部分屏蔽其序列、结构和功能，ESM3的任务则是使用受自然语言处理模型启发的屏蔽语言建模目标来预测屏蔽位置。为了完成这项任务，ESM3 必须学习深入了解数据中序列、结构和功能之间的联系。当扩展到数十亿种蛋白质和数十亿个参数时，ESM3就要学会模拟蛋白质的进化和预测。 生成全新序列蛋白质，模拟超过5亿年的自然进化过程 在这一规模和复杂性罕见的参数训练下，ESM3的第一个成果便是按照思路推理生成新的绿色荧光蛋白（GFP）候选物，而这一候选物如果通过自然进化，需要花费5亿年时间。 绿色荧光蛋白（GFP）是一种在生物科学研究中具有重大意义的蛋白质，最初从一种名为Aequorea victoria的水母中发现。GFP因其独特的自发光特性而闻名，能够在紫外光或蓝光照射下发出绿光。这种发光是由其内部的荧光素辅基引起的，该辅基在吸收光能后释放出绿光。 GFP的应用非常广泛，特别是在分子和细胞生物学领域。科学家通过将GFP基因与其他目标基因融合，可以产生GFP标记的蛋白质，从而在活细胞中实时观察和追踪蛋白质的表达和定位。这一技术极大地促进了对细胞过程和生物分子相互作用的理解。 为了适应不同的研究需求，科学家们已经通过基因工程技术改造GFP，创造出一系列不同颜色的荧光蛋白变体，这些变体覆盖了从蓝色到红色的颜色范围，使得科学家能够在单一实验中同时追踪多个不同的生物标记。 GFP的发现和应用对生物科学领域产生了深远的影响，其贡献者下村修、马丁·查尔菲和钱永健因此获得了2008年的诺贝尔化学奖。GFP作为一种生物标记，在减少实验动物使用方面发挥了积极作用，因为它允许在体外或更简单的模型生物中进行研究，现在已经成为现代生物技术研究中不可或缺的工具。 GFP是由11个β-折叠组成的桶状结构，中间有一个螺旋。折叠后，GFP会发生自发反应，形成荧光发色团。目前没有其他已知的蛋白质能产生这种独一无二的机制。 即使对于大自然来说，产生荧光也是困难的。产生新荧光蛋白的进化过程需要很长时间，天然荧光蛋白已经从远古历史中的祖先序列分化了数亿年，成为了今天的蛋白质。 受到天然GFP核心中一些残基结构的启发，Evolutionary Scale让ESM3按照思路推理生成了新的GFP候选物。实际上，从20229 x 4096229个序列和结构中纯靠偶然生成一个候选物几乎是不可能的。Evolutionary Scale在第一次实验中共测试了96 种蛋白质候选物，发现了一款亮度比天然GFP低50倍、发色团在一周内成熟的蛋白质，顺着这一思路，团队生成了另一组96种蛋白质，在进行了测试后，发现了几种与天然GFP亮度相似的蛋白质，其中最亮的蛋白质被称之为 esmGFP。esmGFP与自然界中发现的最相近的荧光蛋白有96个突变差异，在229个氨基酸中，有58% 的序列存在相似性。 通过进一步的分析，Evolutionary Scale团队发现， ESM3模拟进化所得的esmGFP，实际上在自然界中可能需要超过 5 亿年进化才能实现。 开放ESM3模型，助力行业探索蛋白质设计和合成生物学技术前沿 ESM3这款多模态生成语言模型能够理解和生成蛋白质的序列、结构和功能，为科学家提供了强大的设计和工程化生物学组件的平台，不仅加速了蛋白质设计和发现的过程，也为研究进化生物学原理提供了新的视角。 这类AI大模型的出现，将有潜力改变生物技术产业，尤其是在药物开发、生物催化剂和生物材料设计等领域。 面对这一成果，英国著名合成生物学家Tom Ellis对ESM3评价道，这个新型的模型意味着DBTL范式中，Design已不再是限速步骤和瓶颈，接下来还需要聚焦Building和Testing的瓶颈阶段。 目前，ESM模型在研究和工业领域得到了富有影响力的应用。例如，科学家可以使用 ESM-1v 和 ESM-1b 来进化抗体，从而改善了治疗相关特性。BioNTech 和 InstaDeep对 COVID 刺突蛋白上的 ESM 语言模型进行了微调，以检测对公共健康构成更高风险的变体，并在世卫组织指定之前成功标记了所有 16 种令人关注的变体。还有人使用 ESM-1b 来预测突变的临床效果，设计新型抗 CRISPR 蛋白变体，这些变体保持了在靶编辑功能，同时减少了脱靶副作用。 此外，在指导多种蛋白质进化、预测酶的功能、设计高结合亲和力的抗体等方面，ESM模型都加速了行业的科学研究发展。 而为了助力行业的发展，继续探索蛋白质设计与合成生物学前沿，Evolutionary Scale已开放部分ESM3模型，他们还在开发 ESM3 的专门版本，以解锁药物设计前沿的应用。希望设计蛋白质时，同样能帮助科学家创造新药。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台