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近日,安帝康生物自主研发的“儿童版”一袋治愈流感新药玛氘诺沙韦在柳州市人民医院实现首例患者用药(FPI),开启了国产创新流感新药治疗儿童流感的新篇章。“儿童版”玛氘诺沙韦是全国首个开展三期临床试验的新一代儿童流感新药,并率先实现了全国首例病例入组。
“儿童版”玛氘诺沙韦的多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照研究的III期临床研究由首都医科大学附属北京儿童医院院长倪鑫教授和副院长赵成松教授共同担任项目的主要研究者(Leading PI),旨在评价玛氘诺沙韦颗粒剂在2~11周岁的流感儿童患者中的安全性、药代动力学及有效性,该研究正在全国35家临床试验中心开展。
此前,玛氘诺沙韦片已经在治疗青少年及成人无并发症的急性流行性感冒的安全性及有效性的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究达到主要终点,所有流感症状中位缓解时间较安慰剂组改善了26.543%, 差异具有统计学极显著性意义(P<0.0001),治疗乙流的疗效优于玛巴洛沙韦(速福达),显示极佳的安全性和有效性。
玛氘诺沙韦是一款cap依赖型核酸内切酶抑制剂,可抑制流感病毒中cap依赖型核酸内切酶,从而阻断病毒自身mRNA的转录,使其失去自我复制能力,从根源对病毒实施精准打击。已有研究数据显示,玛氘诺沙韦对甲型、乙型和高致病性禽流感病毒,均具有显著的抗病毒活性和良好的安全性。而且,该候选药与同类药物相比,还具有口服药效不受食物影响、更高安全剂量等安全性优势。
关于嘉兴安帝康生物科技有限公司
安帝康生物科创团队由多位院士领衔,聚焦于呼吸抗感染和疼痛领域。公司在创新药物设计与合成、DMPK技术研究与应用、适用特殊人群的高端制剂的研究与开发等新药创制不同阶段汇聚了一批学术专、高效务实的高层次人才。安帝康生物依托公司的DMPK平台建立基于代谢差异化的新药研发体系。除抗流感新药玛氘诺沙韦管线外,公司的产品管线中还包括抗呼吸道合胞病毒(RSV)新药ADC789混悬液、新型抗支原体超级抗生素ADC101混悬液等多款抗呼吸道病原体创新药,以及有望填补国内空白的用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤的创新药ADC308片。2022年公司完成1亿元Pre-A轮融资;2023年公司获得了先声药业集团(2096.HK)数千万元战略投资;2024年初公司完成超2亿元A轮融资。面向未来,公司希望获得更多投资机构的支持和赋能,加速推进创新药物的研发进度,早日为广大患者带来新的治疗选择,为中国公共卫生安全带来可“愈”可“及”的中国智慧和方案。
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8月12日,健康元1类新药「TG-1000胶囊」的上市申请获CDE受理。TG-1000是一款创新抗流感新药,是一种新型帽依赖性核酸内切酶抑制剂,被开发用于12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感急性感染无并发症患者。
TG-1000最早由太景医药研发(北京)有限公司以及太景生物科技股份有限公司研发。2023年3月,健康元获得TG-1000在中华人民共和国,含中国香港及中国澳门特别行政区,但不包括中国台湾地区的开发、制造和商业化授权。
TG-1000是一种前体药物,通过酯酶水解作用可转化成活性成份TG-0527,抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸内切酶,从而抑制病毒RNA合成。早期研究数据显示:TG-1000具有起效快、抑制病毒时间长、耐受性好、口服不受食物影响的特点,能同时有效抑制甲型、乙型流感病毒。
2023年9月,TG-1000针对12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感急性感染无并发症患者的3期临床试验启动。初步统计分析结果显示:TG-1000组与安慰剂组的所有流感症状缓解的中位时间分别为60.9小时和87.9小时,达到主要疗效指标并具有统计学差异(P<0.0001)。安全性方面,试验中未发生死亡或与药物相关的严重不良反应,TG-1000组的不良事件(AE)发生率与安慰剂组相近。
此外,TG-1000临床使用比较方便,单次口服即可有效阻断病毒复制及传播,且不受48小时内服药黄金期的限制。期待TG-1000早日获批上市,造福流感患者。
国内多款RNA聚合酶抑制剂报产
流感是由流感病毒引起的传染性呼吸系统疾病,是目前世界上最严重的公共卫生挑战之一。据统计,全球每年流感季节性流行在全球可导致300万-500万例重症病例,29万-65万例呼吸道疾病相关死亡病例。
抗流感病毒药物是治疗和控制流感的重要手段之一,目前获批上市的抗流感病毒药物主要包括神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)、血凝素抑制剂(如阿比多尔)和RNA聚合酶抑制剂(如玛巴洛沙韦、法维拉韦)三类。
据米内网数据,2021至2023年我国这三类RNA聚合酶抑制剂累计销售额超173亿元,连续三年增长率均超120%。具体品种来看,奥司他韦市场占比占比最大,超80%,2023年奥司他韦中国总销售额近88亿元。
不过未来抗流感病毒药物市场格局有望发生变化,以玛巴洛沙韦为代表的RNA聚合酶抑制剂或成为抗流感病毒药物的主力军。玛巴洛沙韦(商品名:速福达/Xofluza)是近20年来全球首款获批的全新机制抗流感药物,通过抑制流感病毒的cap-依赖型核酸内切酶来抑制病毒复制,已被批准用于流感的治疗和预防,适应症人群已扩大至5岁及以上儿童和成人。用于治疗时,应在流感症状出现不超过48小时内服药。而且,玛巴洛沙韦获批剂型除了片剂,还有混悬剂。
玛巴洛沙韦最早于2018年在日本获批,2021年在国内获批,其上市后销售额增速明显,据悉其2022年、2023年在国内的销售额分别为0.6亿元和超5亿元。
法维拉韦也属于RNA聚合酶抑制剂,但与玛巴洛沙韦不同,它是一种核苷类抗病毒药物,口服吸收后可在细胞内被磷酸化,转换为具有生物活性的法维拉韦核苷三磷酸(favipiravir-RTP),通过与病毒RNA聚合酶相互作用来抑制病毒基因组复制和转录,发挥抗病毒作用。该药被批准用于治疗成人新型或再次流行的流感(仅限于其它抗流感病药物治疗无效或效果不佳时使用)。不过,法维拉韦半衰期较短,需每日给药两次。
除了玛巴洛沙韦和法维拉韦,目前仅国内就有多款在研RNA聚合酶抑制剂,如昂拉地韦(ZSP1273,众生药业)、GP681(青峰药业/银杏树药业)、玛赛洛沙韦ZX-7101A,(征祥医药)、玛氘诺沙韦片(ADC189,先声药业/安帝康生物)、WXSH0208(辰欣药业)。由于流感病毒RNA聚合酶是由酸性蛋白(PA)、碱性蛋白1(PB1)和碱性蛋白2(PB2)三个亚基组成的异源三聚体复合物,其中PB1亚基主要参与病毒基因组的复制过程,PB2亚基主要负责与宿主pre-mRNA帽状结构结合,协助完成内切酶的剪切过程。在研RNA聚合酶抑制剂的作用位点存在差异。
其中昂拉地韦是一款聚合酶碱性蛋白2(PB2)抑制剂,临床前研究显示其对多种甲型流感病毒的抑制能力显著优于奥司他韦以及玛巴洛沙韦,且对于奥司他韦耐药的病毒株、玛巴洛沙韦耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很强的抑制作用。
已公布的昂拉地韦片治疗成人单纯性甲型流感的3期临床试验结果显示:主要终点指标中位七项流感症状(咳嗽、咽痛、头痛、鼻塞、发热或寒颤、肌肉或关节痛和疲劳)的缓解时间较安慰剂组显著缩短>24小时(39%),其中H1亚型感染患者较安慰剂组显著缩短>32小时。此外,昂拉地韦组患者的中位发热缓解时间较安慰剂组显著缩短39%。而且,在病毒学指标、安全性评价和耐药性风险方面,昂拉地韦也表现出显著的优势。2023年12月,昂拉地韦治疗成人单纯性甲型流感的上市申请获CDE受理。
GP681是一款聚合酶酸性蛋白(PA)抑制剂,它是一种前药,通过水解转化为活性代谢产物GP1707D07,选择性抑制流感病毒PA的帽依赖性核酸内切酶,从而抑制流感病毒的复制。临床前研究显示:GP681能广谱、高效地抑制病毒复制,对甲型流感病毒、乙型流感病毒、禽流感病毒均有效。GP681使用方便,服用一次的剂量就可在一天内治愈流感,且能持续起效1周以上。2023年12月,GP681在国内申报上市,适应症可能为:青少年及成人无并发症的急性流感。
玛赛洛沙韦是新一代聚合酶酸性蛋白(PA)核酸内切酶抑制剂,具有广谱抗流感病毒的特性,对甲、乙型流感病毒、高致死禽流感病毒等均具有良好的抗病毒活性。其治疗成人无并发症的单纯性流感的3期临床试验已达到主要终点:玛赛洛沙韦给药组“所有流感症状缓解时间”较对照组显著缩短,具有统计学差异。而且,玛赛洛沙韦给药组流感病毒(RNA)转阴时间、发热缓解时间等次要终点指标也较对照组有显著缩短,且具有统计学差异。2024年2月,玛赛洛沙韦在国内申请上市。
玛氘诺沙韦是一款聚合酶酸性蛋白(PA)抑制剂,对甲型和乙型流感病毒均有效,包括对奥司他韦耐药的流感株和禽流感株(H7N9,H5N1)。玛氘诺沙韦由安帝康生物自主研发,2023年10月先声药业获得其在中国的独家商业化权益。
临床试验结果显示:玛氘诺沙韦抗流感药效比肩玛巴洛沙韦,优于奥司他韦,且具有口服药效不受食物影响的优势,具有显著的疗效和较高的安全性。而且,玛氘诺沙韦使用方便,全病程仅需口服一粒,就可在24小时内阻止流感病毒复制。
玛氘诺沙韦治疗成人、青少年甲型、乙型流感的3期临床结果已达到临床主要终点,玛氘诺沙韦组所有流感症状缓解时间、病毒RNA及病毒滴度转阴时间均较安慰剂组有显著缩短(P<0.0001)。
目前,安帝康生物就玛氘诺沙韦片治疗流感的上市申请与中国国家药品监督管理局CDE进行沟通,以推进玛氘诺沙韦片的上市进程。此外,玛氘诺沙韦针对2~11周岁流感儿童患者的3期临床试验也已启动。
WXSH0208是辰欣药业研发的口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亚基抑制剂,拟用于甲型和乙型流感的治疗。在体内药效学中,针对流感病毒小鼠感染模型进行体内药效及动物耐受性的探索和验证,发现WXSH0208在耐受性良好的剂量下,对乙流病毒的药效要优于或相当于上市的相关抑制剂药物,对甲流病毒的药效则相当。目前,该药治疗成人无并发症的单纯性流感的2期临床试验正在进行中。
总结
整体来看,目前全球已批准多款抗流感病毒药物。但由于流感的季节性流行和爆发,畅销抗流感病毒药物奥司他韦还是经常出现断货。新型、高效抗流感病毒药物玛巴洛沙韦的获批上市为流感的预防和治疗带来新的选择,而且以其为代表的RNA聚合酶抑制剂成为抗流感病毒药物研发的新方向。目前,仅国内就有多款RNA聚合酶抑制剂申请上市,期待这些药物早日获批上市,成为抗击流感的中坚力量。
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国家药监局开展优化创新药临床试验审评审批试点机构评审
“一袋治愈”流感1类新药玛氘诺沙韦颗粒组长单位
“首都医科大学附属北京儿童医院儿童呼吸专业”
榜上有名!热烈祝贺!
北京药监2024年8月8日发布公告:确定中国医学科学院北京协和医院等11家药物临床试验机构为第一批优化创新药临床试验审评审批试点药物临床试验机构,首都医科大学附属北京儿童医院儿童呼吸专业榜上有名!
推动临床试验项目发展,加速新药研发上市进度
首都医科大学附属北京儿童医院,作为“安帝康生物”自主研发的全国儿童流感1类新药——“一袋治愈”玛氘诺沙韦颗粒组长单位,其完善的药物临床试验配套管理和支持政策以及在创新药临床研发领域的产业服务,对我司正在进行的玛氘诺沙韦颗粒儿童Ⅲ期临床试验项目起到了积极有效的推进作用。
优化创新药临床试验审评审批试点机制,不仅强化了药物临床试验申请人主体责任,更加提升了药物临床试验相关方对创新药临床试验的风险识别和管理能力,建立建全药物临床试验质量和效率的工作制度和机制。随着持续深化药品审评审批制度改革,进一步提升药品审评审批效能,支持创新药研发等一系列政策的落地与实施,也必将加速玛氘诺沙韦颗粒儿童流感新药的上市进度。
二代抗流感新药玛氘诺沙韦:成人一粒治愈,儿童一袋治愈
玛氘诺沙韦是“安帝康生物”自主设计、自主研发的具有全球自主知识产权的一类创新药物,临床上拟用于2岁以上甲型乙型流感的治疗。玛氘诺沙韦是一款cap依赖型核酸内切酶抑制剂,可抑制流感病毒中cap依赖型核酸内切酶,从而阻断病毒自身mRNA的转录,使其失去自我复制能力,从根源对病毒实施精准打击。已有研究数据显示,玛氘诺沙韦对甲型、乙型和高致病性禽流感病毒,均具有显著的抗病毒活性和良好的安全性。玛氘诺沙韦与玛巴洛沙韦(速福达)具有相同的作用机制,疗效比肩,玛氘诺沙韦还具有口服药效不受食物影响、更优的安全性等优势。
结合玛氘诺沙韦作用机制和Ⅲ期临床研究数据,其具有许多潜在的临床治疗优势:全病程只需要服药一次(一粒治愈);在24小时内终止病毒排毒(一天转阴);以及不仅能够治疗流感,还能预防,以缩小流感病毒流行社会面的传染范围和规模(一箭双雕)。
目前,治疗成人及青少年无并发症的急性流行性感冒患者的Ⅲ期临床试验已经完成;儿童专有“一袋治愈”玛氘诺沙韦颗粒剂也进入了Ⅲ期临床试验阶段,随着试验的稳步推进,“安帝康生物”将有望成为中国第一也是“唯一”一家布局“儿童版”新一代抗流感药物的中国企业。
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