Marathon Biopharmaceuticals

随着时间的推移，制药公司需不断创新，以弥补专利到期带来的收入损失。为此，我们预测了2024年可能面临仿制药或生物类似药竞争的药物清单，包括百时美施贵宝、Biogen等公司的畅销药物和诺和诺德、安斯泰来等公司的明星产品。同时，部分药物如UCB的Neupro和默克的HIV药物Isentress也面临专利到期风险，但上市时间尚不确定。葛兰素史克的Flovent吸入器虽受关注，但已作为仿制药上市，故未纳入报告。尽管存在法律不确定性，我们仍纳入Myrbetriq，因Lupin对其上市有信心。明年强生公司Stelara的生物类似药将引发竞争，今年也将见证多家公司的专利损失。1、Sprycel (dasatinib)适应症：慢性髓系白血病公司：百时美施贵宝2023年美国销售额：14.5亿美元预计仿制药上市时间：2024年9月百时美施贵宝的斯普瑞塞尔（Sprycel）独家销售权即将到期，尽管公司多次在法庭上为其辩护。根据和解协议，某些仿制药将在2024年9月或某些情况下提前上市。斯普瑞塞尔（通用名为达沙替尼）为慢性髓系白血病领域带来巨大创新，提高了患者生存率。百时美施贵宝表示将支持仿制药的适时进入，符合患者利益。此外，Xspray Pharma也在研发自己版本的达沙替尼，其“改进版”能减少副作用。Xspray原计划推出竞品达斯诺克，但FDA因剂量和制造问题拒绝其申请。双方专利诉讼已解决，为达斯诺克上市铺平道路。Xspray宣布FDA已重新接受达斯诺克申请，并设定行动日期。Xspray正与Eversana合作，支持达斯诺克在美国的上市和销售。2、Tysabri (natalizumab)疾病：多发性硬化症、克罗恩病公司：Biogen2023年美国销售额：9.98亿美元预期仿制药上市时间：2024年上半年山德士公司正全力推进其多发性硬化症药物Tysabri的生物类似药Tyruko的上市计划，预计将于今年晚些时候推出。尽管Biogen已采取法律手段，但山德士仍成功获得了美国首个Tysabri生物类似药的批准。Biogen警告称，这种生物类似药的上市可能会对Tysabri的销售产生不利影响。然而，Biogen表示已为这种情况做好准备，并相信Tysabri将继续在治疗选择中发挥重要作用。同时，山德士已与波兰公司达成仿制药权利协议，并计划于2024年上半年在美国和欧洲推出Tyruko。山德士预计Tyruko将成为未来几年内唯一的Tysabri生物类似药，并已开始在欧洲推出，于1月底在德国首次亮相。3、Myrbetriq (mirabegron)适应症：膀胱过度活动症公司：安斯泰来2023年美国销售额：6.4亿美元预计仿制药上市时间：2024年5月之后在今年的专有权丧失报告中，安斯泰来的米拉贝隆（Myrbetriq）面临最大法律不确定性。去年6月，美国特拉华州地方法院裁定其关键2030年专利无效，但安斯泰来强调专利保护将持续至2024年5月。随后，安斯泰来赢得新专利，并针对仿制药公司发起诉讼，寻求禁令至专利到期。同时，米拉贝隆的旧专利逐渐失效，监管专有权期将于2024年9月到期，部分专利于2024年5月到期。Lupin和Alkem已获FDA批准的米拉贝隆仿制药，Aurobindo的仿制药也获初步批准。药店服务提供商预测仿制药将于2024年上市，另一机构预测为2026年初。Lupin对今年仿制药上市充满信心，CEO古普塔称4至6月为绝佳时机，视米拉贝隆为重要机遇。尽管上市时间不确定，但《Fierce Pharma》仍将其纳入报告。米拉贝隆用于治疗膀胱过度活动症，2023年在美收入约6.4亿美元。安斯泰来尚未发布近期面临仿制药可能性的指导，最近的电话会议也未提及仿制药前景。米拉贝隆于2012年获FDA批准。4、Victoza (liraglutide)适应症：2型糖尿病公司：诺和诺德2023年美国销售额：5.25亿美元预计仿制药上市时间：2024年6月在奥塞米匹克等畅销GLP-1药物问世前，诺和诺德的维克多药物已稳占市场14年，享有独家经营权至2024年。然而，特瓦制药、维亚特里斯和山德士等仿制药竞争者正逐渐侵蚀其市场份额。维克多曾是诺和诺德进军GLP-1市场的关键，尽管面临激烈竞争，但多年来一直是增长动力。如今，维克多已被奥塞米匹克取代，后者的销售额远超维克多。诺和诺德归因于市场向每周一次和片剂治疗转变，导致维克多销售额下滑。此外，仿制药的即将上市也预示着维克多难以重现昔日辉煌。特瓦制药和维亚特里斯等公司计划于2024年6月推出维克多仿制药，而山德士也已与诺和诺德达成和解，准备推出其仿制药。然而，这些仿制药目前尚未获得FDA批准，各公司正努力争取监管部门的认可。维克多专利已到期，市场期待新的仿制药选项。同时，药物短缺问题预计将在今年第二季度缓解，进一步加剧市场竞争。5、Emflaza (deflazacort)适应症：杜氏肌营养不良症公司：Emflaza2023年美国销售额：2.55亿美元仿制药上市时间：2024年2月Emflaza，PTC Therapeutics公司治疗DMD的关键药物，在定价争议后正面临仿制药竞争。印度Aurobindo已获FDA批准推出其仿制药版本。PTC的Emflaza专利和独占权基本耗尽，仅剩一个覆盖2至5岁DMD患者的独占期至2026年。去年，该药美国销售额达2.55亿美元，得益于新患者增加和用药依从性高。PTC于2017年从Marathon Pharma接手此药，后者因定价过高遭抨击，FDA亦受质疑。Marathon凭试验数据在美国上市此药，但此前美国公司认为其利润不足。据《华尔街日报》，Emflaza定价是美国患者从英国进口价格的50至70倍，英国药店在Marathon获FDA批准后停止发货。Marathon暂停上市，后将药以1.4亿美元转让给PTC，后者降价销售。当时，PTC正研发其DMD药物Translarna，此交易为其上市奠定基础。然而，如今这一基础对Translarna帮助不大。今年早些时候，欧洲监管机构因PTC研究未达到主要终点，收回了其十年上市许可。6、Sandostatin LAR (octreotide acetate)适应症：肢端肥大症、类癌瘤引起的严重腹泻公司：诺华2023年美国销售额：1.99亿美元预计仿制药上市时间：2024年诺华公司的畅销药Sandostatin LAR因生产复杂而多年保持优势，虽失去美国专利保护，但仿制药制造商仍难撼动其市场地位。今年，维亚利斯制药公司计划推出其仿制药，目前申请正在美国FDA审查中。诺华公司表示，该药物在美国仍具独家销售权，尽管面临生产挑战，且销售额逐年下滑。2016年专利到期后，其美国销售额曾高达8.53亿美元，但去年已降至1.99亿美元，较前年下降2%。7、Dulera (mometasone furoate / formoterol fumarate dihydrate)适应症：哮喘公司：Organon2023年美国销售额：1.56亿美元预计仿制药上市时间：2024年下半年Dulera作为潜在重磅药物，2010年获批治疗哮喘，但2012年针对COPD的申请被FDA驳回。尽管销售一度增长并于2015年达到峰值，但随后因竞争压力下降。默克公司原为其所有者，后于2021年分拆给Organon。多年来，两家公司对仿制药竞争的不确定性持续存在，尽管Dulera在2020年失去美国专利保护。欧加农预计今年仍将面临仿制药竞争，因Dulera作为吸入式复方药物，开发难度高。印度仿制药巨头Lupin虽提交申请，但收到CRL，计划2024年回应。另一印度制药商鲁宾也在开发仿制药，但进展讨论意愿不高。欧加农受益于延迟，2023年Dulera销售额增长8%，用户增加得益于FDA扩大使用范围。8、Oxtellar XR (oxcarbazepine)适应症：癫痫公司：Supernus Pharmaceuticals2023年美国销售额：1.13亿美元预计仿制药上市时间：2024年9月Supernus Pharmaceuticals连续两年药物失市场独占权。去年，另一抗癫痫药Trokendi XR也应对仿制药竞争。两者均为口服辅助治疗药，Oxtellar为片剂，Trokendi为胶囊。失去Oxtellar XR专利保护对Supernus影响有限。Trokendi最后一年销售2.61亿美元，Oxtellar 2023年销售不足其一半。去年Trokendi销售降至9400万美元，全年影响加剧，第四季度仅2000万美元。预计Oxtellar XR首年销售降幅不大，CEO Khattar称仿制药竞争预计9月前不会开始。其CEO Khattar预计2024年两款药合计净销售为1.25亿至1.35亿美元。Oxtellar自获批后销售增长缓慢，2019年获单药治疗批准后增长，2021年销售额首超1亿美元。早前Oxtellar受仿制药威胁，Supernus赢得侵权案，获专利至2027年。但在与Apotex的侵权案中失利，去年和解同意其今年9月销售仿制药。Supernus虽在专利案中受挫，但有望恢复增长。其非刺激性多动症药Qelbree去年销售额1.4亿美元，高于2022年。鉴于癫痫药专利将到期，Supernus收购Adamas，引入新药Gocovri，2023年销售额1.2亿美元，同比增长15%。9、Venofer (iron sucrose)适应症：慢性肾脏病患者的缺铁性贫血公司：CSL2023年美国销售额：9000万美元预计仿制药上市时间：2024年Venofer是一款已无任何专利或独占权的药物，但至今成功抵御了美国仿制药的竞争。惠氏制药（Viatris）期待在2024年改变这一局面，其Venofer仿制药正接受监管审查，有望成为“首家上市”产品。CSL通过收购Vifor Pharma获得Venofer，该药物2023年全球销售额达1.8亿美元。Venofer，也被称为蔗糖铁，于2000年获FDA批准，用于治疗慢性肾脏病成人的缺铁性贫血。多年来，威诺菲成功抵御了仿制药挑战，惠氏制药也计划在2024年推出其仿制药。在电话会议上，CSL Vifor总经理吉斯罗表示，Venofer的仿制药竞争一直是热点话题，但他们对此已做好充分准备。惠氏制药总裁也看好蔗糖铁的前景，将其列为2024年重点推广的新产品之一。10、Prolensa (bromfenac)适应症：白内障手术后眼部炎症公司：博士伦2023年美国销售额：4150万美元仿制药上市时间：2024年1月博士伦的Prolensa于2013年获FDA批准，用于治疗白内障术后炎症，但非首个美国市场的溴芬酸钠滴眼液。溴芬酸钠由日本参究制药开发，后由ISTA制药在美国上市，FDA批准其0.09%滴眼液Xibrom用于白内障术后治疗。ISTA后被博士伦收购。Prolensa为每日一次、0.07%剂量的溴芬酸钠滴眼液，经新制剂设计提升眼部渗透。试验显示，使用普洛兰莎的患者炎症清除率高于安慰剂组。Prolensa获批同年，鲁宾制药提交仿制药申请，声称其专利无效，引发博士伦和参究制药的诉讼，导致审批搁置30个月。至2014年，鲁宾制药增加三项专利挑战，引发更多诉讼。其他仿制药公司亦提交审批申请，均面临诉讼。2016年，鲁宾制药仍就诉讼进行反诉，但Prolensa已从博士伦专利侵权诉讼列表中消失。2018年，Perrigo宣布其Prolensa仿制药获FDA初步批准，此前已与博士伦解决诉讼。Prolensa去年占博士伦收入的约1%，销售额约为4150万美元。Prolensa面临专利到期，鲁宾制药的仿制药于11月获FDA批准并于1月上市，享有180天市场独占期。来源：Fierce Pharma识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

近日，Sarepta Therapeutics公司宣布其与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法ELEVIDYS获美国食品和药物管理局（FDA）加速批准上市，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy, DMD)儿童患者。Elevidys是一种基因替代疗法，通过将正常的基因输注到患者体内，帮助患者持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，这不仅是目前首款及唯一一款DMD基因疗法，也是首个通过加速批准上市的体内基因疗法。ELEVIDYS的初步定价约为320万美元一针，是史上第二贵的基因治疗产品。此前第一贵的产品是Hemgenix，定价为350万美元，2022年11月，CSL Behring公司宣布FDA批准了首款一次性基因疗法Hemgenix，用于治疗18岁及以上血友病B患者。图1：FDA加速批准ELEVIDYS上市杜氏肌萎缩症（DMD）是一种罕见的X连锁退行性神经肌肉疾病，通常只影响男性。在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。DMD发病年龄偏小、起病隐蔽、病程长，2-5岁患者全身骨骼肌进行性无力、萎缩和小腿腓肠肌假性肥大，走路呈现鸭步态、易摔跤、上下楼梯难，10岁左右因肌无力症状渐进性发展而不能行走，20岁左右会患心力衰竭或坠积性肺炎等消耗性疾病。由于呼吸与/或心脏衰竭的原因，患者的预期寿命通常不超过40岁。DMD发病机理正常人的X染色体中存在一种称为dystrophy基因的基因。该基因编码一种抗萎缩蛋白（micro-dystrophin），其主要功能是在人体肌肉收缩（运动）时将肌纤维骨架与肌纤维外的保护层连接起来，从而稳定和保护肌肉细胞。然而，DMD患者由于抗肌萎缩蛋白基因的突变，无法合成正常的抗肌萎缩蛋白。因此，肌细胞膜无法维持完整的骨架结构，导致肌肉细胞受损并逐渐破坏。这也是杜氏肌营养不良症患者出现运动功能落后和失去行动能力的主要原因之一。图2：健康人和DMD患者的肌肉组织的区别ELEVIDYS的治疗机制Elevidys是一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，而DMD病理过程中的关键蛋白——抗肌萎缩蛋白的编码基因具有巨大的尺寸，这对基因疗法的递送提出了技术挑战。Elevidys通过基因工程办法将编码微抗肌萎缩蛋白的靶基因递送到骨骼和心肌肌肉组织，以弥补抗肌萎缩蛋白缺失，其表达的微抗肌萎缩蛋白是一种缩短的蛋白质(138 kDa，而正常肌肉细胞的dystrophin是427 kDa)，包含正常肌肉细胞中存在的dystrophin蛋白质的选定结构域，这就克服了因载体载荷有限所造成的限制，并且能够在肌肉中引起转基因的强力表达。图3：ELEVIDYS基因疗法示意图DMD治疗现状Elevidys通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效，无论患者的基因突变出现在抗肌萎缩蛋白基因的何处，都能从根本上替代有缺陷的基因。在此之前，治疗DMD的药物并不能完全治愈该疾病，它们主要是通过减缓疾病进展、减轻症状、改善生活质量和延长患者的预期寿命。其中最常见的疗法是糖皮质激素类，代表药物有泼尼松龙和Emflaza（地夫可特）。该类药物通过减轻炎症反应、抑制免疫系统、抑制肌肉蛋白分解，但长期使用可能会导致骨质疏松、肌肉萎缩、免疫抑制等副作用。与泼尼松龙相比，长期使用地夫可特产生的体重增加和骨钙流失等副作用更少。此外，使用地夫可特能获得更好的改善肌肉力量的效果。因此，在欧美地区，推荐使用地夫可特作为治疗杜氏肌营养不良症的首选药物。地夫可特是美国FDA于2017年批准的首个DMD治疗药物，适用于治疗2岁及以上的DMD患者。该药最初由西班牙公司Faes Farma，S.A.研发，后由Marathon Pharmaceuticals引进美国。2017年，Marathon以1.4亿美元的价格将该药出售给PTC Therapeutics。此外，全球有4款上市的治疗DMD的“外显子跳跃”疗法，包括Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45（均来自Sarepta Therapeutics）以及Viltepso（来自NSPharma）。其中3款都来自Sarepta公司。外显子跳跃技术是一种新兴的基因疗法，在治疗Duchenne 肌萎缩症(DMD) 中的应用非常有前途。它的原理是通过人工干预，使得基因组中某些外显子(exon) 被“跳跃”过滤掉，从而让含病变外显子的基因组变得正常。Exondys 51是第一个获批用于治疗患有跳过外显子51的基因突变的DMD患者的靶向疗法；Vyondys 53和Viltepso用于治疗另一组患有适合跳过外显子53的基因突变的患者；Amondys 45用于治疗患有适合跳过外显子45的基因突变的患者。这些疗法能帮助患者产生部分功能性的抗肌萎缩蛋白，减轻肌肉的无力和退化，但临床疗效都并不理想，且仅能针对约30%具有可跳过外显子51、53或45的特定基因突变的DMD患者，需要定期注射给药，每年费用接近100万美元。Translarna (ataluren) 是一款作用于无义突变的口服小分子药物，同样来自PTC Therapeutics公司，2014年在欧盟获批治疗DMD，最初由PTC Therapeutics的科学家与宾夕法尼亚大学的Lee Sweeney实验室合作发现，已在欧盟、巴西、俄罗斯获批用于治疗2岁及以上无义突变型杜氏肌营养不良症(nmDMD)患者。Translarna（ataluren）是一种蛋白质修复疗法，通过与终止密码子结合，使核糖体对mRNA上过早的无义终止信号进行“通读”（Read-through，即核糖体无视终止密码子），让细胞能够产生全长的功能性蛋白，进而恢复抗肌萎缩蛋白的正常表达，且似乎对终止密码子“UGA”特别有效。表1：目前已上市的可以治疗DMD的药物 数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心除了以上已经上市的药物，目前还有在研的基因编辑疗法和干细胞疗法等治疗策略。基因编辑是指采用基因编辑技术将突变的外显子完整地切掉，从而直接转录后续的外显子，因为突变的外显子已经被删除，后续的外显子能够以正确的读码框进行翻译。干细胞治疗是利用干细胞的自我更新和分化能力，修复和再生患者受损的肌肉组织，需要从正常人体内分离出肌肉干细胞体外培养，然后注射到DMD患者的肌肉组织内。这些药物目前正在研发和临床试验中，有望提供更为靶向和个体化的治疗策略。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001