中国农业科学院长春兽医研究所

泛素化修饰是一类复杂的蛋白动态调控系统，泛素化调节是一个可逆过程，被泛素连接酶和去泛素化酶拮抗调控。SARS-COV-2 的辅助蛋白ORF6作为干扰素的负调控因子，对新冠病毒的复制和免疫逃逸起着至关重要的作用。张文艳团队以泛素化，去泛素化修饰为切入点，围绕ORF6的功能调节，系统深入的阐述了宿主与SARS-COV-2之间的拮抗关系，于2024年1月24日在mBio上发表" CRL4B E3 ligase recruited by PRPF19 inhibits SARS-CoV-2 infection by targeting ORF6 for ubiquitin-dependent degradation"。鉴定了宿主降解SARS-COV-2辅助蛋白ORF6的E3泛素连接酶复合体为CUL4B-DDB1-PRPF19，揭示了E3泛素连接酶复合体CRL4BPRPF19通过降解ORF6，抑制SARS-CoV-2病毒复制的作用机制；并在小鼠感染模型中确定广泛用于癌症治疗的依托泊苷(Etoposide)可以做为CRL4B Neddylation激活剂抑制新冠病毒复制，为Etoposide成为抗新冠治疗的新药提供理论基础。吉林大学第一医院博士研究生张淋然，中国医学科学院病毒性人畜共患病防控关键技术研究室-中国农业科学院长春兽医研究所博士研究生郝鹏飞为并列第一作者，吉林大学第一医院张文艳教授，李兆龙教授，中国医学科学院病毒性人畜共患病防控关键技术研究室-中国农业科学院长春兽医研究所李昌研究员为共同通讯作者同时，系统全面的鉴定揭示了可以逆转SARS-COV-2辅助蛋白ORF6泛素化过程的去泛素化酶USP1的作用机制，于2023年12月12日，在Journal of Virolog上发表“Deubiquitinase USP1 regulates sarbecovirus ORF6 protein function”研究性论文。研究发现包括SARS-COV-2在内的冠状病毒β属Sarbecovirus亚属的辅助蛋白ORF6均可以被泛素化蛋白酶体途径降解，而病毒借助宿主的去泛素化酶USP1广谱的抑制Sarbecovirus亚属ORF6的降解使其稳定，进而促进病毒感染和免疫逃逸。这项研究揭示了去泛素化酶USP1参与冠状病毒感染的分子机制，为对抗病毒治疗提供了新靶点和新策略。吉林大学第一医院助理研究员高文英为第一作者，张文艳教授为通讯作者识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

由中国科学院分子病毒与免疫重点实验室、中国农业科学院长春兽医研究所、分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室、国家应急防控药物工程技术研究中心、长春中医药大学、华东理工大学、临港实验室等多单位团队，在SCIENCE CHINA Life Sciences发表了题为 猴痘病毒mRNA疫苗最新合作研究论文。该研究针对猴痘病毒繁殖过程中存在的包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）两类病毒颗粒，分别选择EV和MV特异性的表面抗原，设计制备EV抗原（2价）、MV抗原（2和4价）、和EV加MV混合抗原（6价）等不同组合的多价mRNA疫苗。通过动物免疫实验和病毒感染实验，发现猴痘病毒EV和MV两类病毒颗粒表面抗原的不同免疫原性和免疫中和能力，揭示了多价mRNA疫苗对猴痘病毒的增强抵御机制。为进一步开发高效和安全的mRNA疫苗，增强对猴痘病毒流行性爆发的抵御能力打下了基础。猴痘病毒（MPV）于20世纪50年代首次在非洲非人类灵长类动物中发现。20世纪70年代在刚果共和国首次确诊人类感染猴痘病毒，并引发类似天花的病变。其后猴痘病毒在非洲大陆蔓延，主要是中非和西非。近年来，人与人之间的传染事件增加，导致猴痘病毒感染的流行规模在全世界不断扩大。截至2023年3月，110个国家报告了超过86000例确诊病例和110多例死亡病例。面对猴痘疫情的威胁，开发猴痘病毒的特异性疫苗，防止猴痘病毒的传染和传播成为当务之急。猴痘病毒（MPV）属于双链DNA病毒的一个大家族，即正痘病毒科，其中还包括水痘病毒、天花病毒、痘苗病毒（VACV）等其他病毒。病毒在其复制周期中产生两种不同形式的病毒颗粒：包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）。基于对其他正痘病毒的人群免疫研究和对猴痘病毒表面蛋白的模拟计算，研究人员选择了EV和MV特异性的表面抗原，设计制备EV-抗原、MV-抗原、和EV加MV混合抗原等不同组合的多价mRNA疫苗，以研究各种多价mRNA疫苗的有效性和安全性。 研究发现，通过不同组合的抗原制备的多价mRNA疫苗，接种小鼠后各种表面抗原可以强烈诱导特异性IgG免疫反应，但各种抗原具有不同的动力学和反应强度。同时，不同抗原组合免疫的小鼠血清的病毒中和活性，对应其总IgG抗体水平有良好的相关性。研究还发现，猴痘病毒mRNA疫苗接种小鼠产生的免疫反应，是通过诱导抗原特异性CD4+T淋巴细胞反应，而这种免疫反应是依赖于Th1细胞。 免疫小鼠的VACV攻毒实验发现，用致死剂量的VACV病毒感染免疫过的小鼠后， 4个不同mRNA多价疫苗都可以保护小鼠免受病毒感染致死；其保护能力与小鼠总的IgG反应成正相关。而用两类病毒颗粒（EV+MV）抗原组合的六价mRNA疫苗，提供了最佳的保护能力。与之对比，对照组(安慰剂疫苗注射)的小鼠则不受保护（因体重严重下降按照伦理规范第6天被牺牲）。以上研究表明，利用计算分析选择的EV/MV病毒颗粒表面抗原组合的mRNA疫苗实验，发现猴痘病毒两类颗粒表面抗原的不同免疫原性和免疫中和能力，揭示了多价mRNA疫苗对猴痘病毒的增强抵御机制。研究提供了对不同猴痘病毒表面抗原及其诱导体内免疫反应的机制和动力学分析。用致命剂量的VACV攻击小鼠的模型，验证了多价mRNA疫苗对免疫小鼠保护的有效性。此研究中的多价mRNA疫苗，在免疫小鼠体内没有观察到毒性反应，具有良好的安全性。为进一步开发高效和安全的mRNA疫苗，增强对猴痘病毒流行性爆发的抵御能力打下了基础。分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室张牛冰、程香，中国农科院长春兽医研究所朱羿龙，中科院分子病毒与免疫重点实验室莫欧阳为论文共同第一作者。中科院分子病毒与免疫重点实验室郝沛研究员、中国农科院长春兽医研究所李霄研究员、分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室李轩研究员、国家应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员为论文共同通讯作者。这项工作得到了国家重大专项和重点研发计划（2021YFC2300704，2021YFA1301402, 2018YFA0903700）、中科院战略先导项目（XDA24010400)、上海重点科技项目（ZD2021CY001）和国家自然科学基金（32270695,31972881）的支持。

2023年6月1日，中国科学院分子病毒与免疫重点实验室、中国农业科学院长春兽医研究所、分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室、国家应急防控药物工程技术研究中心、长春中医药大学、华东理工大学、临港实 2023年6月1日，中国科学院分子病毒与免疫重点实验室、中国农业科学院长春兽医研究所、分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室、国家应急防控药物工程技术研究中心、长春中医药大学、华东理工大学、临港实验室等多单位团队，在SCIENCE CHINA Life Sciences发表了题为 “Multi-valent mRNA vaccines against monkeypox enveloped or mature viron surface antigens demonstrate robust immune response and neutralizing activity”的合作研究论文。 该研究针对猴痘病毒繁殖过程中存在的包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）两类病毒颗粒，分别选择EV和MV特异性的表面抗原，设计制备EV抗原（2价）、MV抗原（2和4价）、和EV加MV混合抗原（6价）等不同组合的多价mRNA疫苗。通过动物免疫实验和病毒感染实验，发现猴痘病毒EV和MV两类病毒颗粒表面抗原的不同免疫原性和免疫中和能力，揭示了多价mRNA疫苗对猴痘病毒的增强抵御机制。为进一步开发高效和安全的mRNA疫苗，增强对猴痘病毒流行性爆发的抵御能力打下了基础。 猴痘病毒（MPV）于20世纪50年代首次在非洲非人类灵长类动物中发现。20世纪70年代在刚果共和国首次确诊人类感染猴痘病毒，并引发类似天花的病变。其后猴痘病毒在非洲大陆蔓延，主要是中非和西非。近年来，人与人之间的传染事件增加，导致猴痘病毒感染的流行规模在全世界不断扩大。2022年7月世界卫生组织宣布猴痘爆发疫情为国际关注的全球卫生紧急事件。截至2023年3月，110个国家报告了超过86000例确诊病例和110多例死亡病例。面对猴痘疫情的威胁，开发猴痘病毒的特异性疫苗，防止猴痘病毒的传染和传播成为当务之急。 猴痘病毒（MPV）属于双链DNA病毒的一个大家族，即正痘病毒科，其中还包括水痘病毒、天花病毒、痘苗病毒（VACV）等其他病毒。病毒在其复制周期中产生两种不同形式的病毒颗粒：包膜病毒（EV）和成熟病毒（MV）。基于对其他正痘病毒的人群免疫研究和对猴痘病毒表面蛋白的模拟计算，研究人员选择了EV和MV特异性的表面抗原，设计制备EV-抗原、MV-抗原、和EV加MV混合抗原等不同组合的多价mRNA疫苗，以研究各种多价mRNA疫苗的有效性和安全性。 研究发现，通过不同组合的抗原制备的多价mRNA疫苗，接种小鼠后各种表面抗原可以强烈诱导特异性IgG免疫反应，但各种抗原具有不同的动力学和反应强度。同时，不同抗原组合免疫的小鼠血清的病毒中和活性，对应其总IgG抗体水平有良好的相关性。研究还发现，猴痘病毒mRNA疫苗接种小鼠产生的免疫反应，是通过诱导抗原特异性CD4+T淋巴细胞反应，而这种免疫反应是依赖于Th1细胞。 免疫小鼠的VACV攻毒实验发现，用致死剂量的VACV病毒感染免疫过的小鼠后， 4个不同mRNA多价疫苗都可以保护小鼠免受病毒感染致死；其保护能力与小鼠总的IgG反应成正相关。而用两类病毒颗粒（EV+MV）抗原组合的六价mRNA疫苗，提供了最佳的保护能力。与之对比，对照组(安慰剂疫苗注射)的小鼠则不受保护（因体重严重下降按照伦理规范第6天被牺牲）。 以上研究表明，利用计算分析选择的EV/MV病毒颗粒表面抗原组合的mRNA疫苗实验，发现猴痘病毒两类颗粒表面抗原的不同免疫原性和免疫中和能力，揭示了多价mRNA疫苗对猴痘病毒的增强抵御机制。研究提供了对不同猴痘病毒表面抗原及其诱导体内免疫反应的机制和动力学分析。用致命剂量的VACV攻击小鼠的模型，验证了多价mRNA疫苗对免疫小鼠保护的有效性。此研究中的多价mRNA疫苗，在免疫小鼠体内没有观察到毒性反应，具有良好的安全性。为进一步开发高效和安全的mRNA疫苗，增强对猴痘病毒流行性爆发的抵御能力打下了基础。 分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室张牛冰、程香，中国农科院长春兽医研究所朱羿龙，中科院分子病毒与免疫重点实验室莫欧阳为论文共同第一作者。中科院分子病毒与免疫重点实验室郝沛研究员、中国农科院长春兽医研究所李霄研究员、分子植物卓越中心中科院合成生物学重点实验室李轩研究员、国家sh应急防控药物工程技术研究中心钟武研究员为论文共同通讯作者。这项工作得到了国家重大专项和重点研发计划（2021YFC2300704，2021YFA1301402, 2018YFA0903700）、中科院战略先导项目（XDA24010400)、上海重点科技项目（ZD2021CY001）和国家自然科学基金（32270695,31972881）的支持。 原文链接：  https://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-023-2378-x