Horgos Medical Nuokang Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

1月23日，艾伯维宣布以超16亿美元与Neomorph达成合作，就肿瘤和免疫学的多个靶点开发新型分子胶蛋白降解剂。这笔交易，让分子胶再次站在了全球的聚光灯下。 凭借独特的作用机制和广阔的应用前景，分子胶成为了MNC巨头必争的下一个“金矿”，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴等中国药企也入局了这一赛道。 分子胶赛道为何如此火热？能为中国药企带来哪些新机会？ 为何爆火？ 分子胶赛道的爆火，从MNC巨头的频频大动作便可窥见一斑。 Neomorph作为分子胶领域的明星企业，此次牵手艾伯维，已经不是第一次和MNC巨头达成合作。 早在2024年2月，Neomorph与诺和诺德达成潜在交易总额超14亿美元的合作，开发用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂；同年10月，Neomorph又与Biogen（渤健）达成潜在总额14.5亿美元的合作，共同开发用于治疗阿尔茨海默病、罕见病和免疫相关疾病的分子胶降解剂。 由上述合作可见，分子胶降解剂的临床应用广泛、覆盖众多疾病领域，市场潜力巨大。更重要的是，上述3项交易还只是近几年分子胶领域交易的冰山一角。 据不完全统计，自2023年以来，分子胶领域已产生超过10笔交易，总交易金额超过140亿美元，合作方不乏默沙东、罗氏、百时美施贵宝（BMS）、武田制药等MNC巨头。 值得一提的是，BMS在2019年豪掷740亿美元收购血液巨头Celgene（新基制药），囊括了分子胶降解剂Revlimid（来那度胺）、Pomalyst（泊马度胺）等产品管线。其中，来那度胺是分子胶领域的“药王”，2005-2023年累计销售额高达近900亿美元；泊马度胺的年销售额保持在30亿美元左右。 尽管目前已获FDA批准上市的分子胶降解剂仅有寥寥几款，但上述两款度胺类药物强劲的销售表现，充分验证了分子胶赛道是必争的“金矿”。 图片来源：西南证券研报 当然，从更深层次看，赛道的爆火离不开分子胶独特的机制和治疗优势。 与PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）一样，分子胶也属于蛋白降解剂的技术路线之一。尽管两者作用机制类似，但结构和药学性质存在较大差异。 PROTAC在构造上与ADC药物有一定的相似之处，也可分为三部分，即：POI配体连接靶蛋白，通过linker与E3连接酶配体连接，通过诱导E3连接酶和靶蛋白连接，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。 不过，由于PROTAC分子量较大，难以符合类药五原则，通过提高生物利用度实现口服给药，存在较高的技术挑战。 对比之下，分子胶是通过改变E3连接酶和目标蛋白之间的接触面，从而促进二者结合，进而导致蛋白降解，具有分子量更小、化学机构更简单、空间干扰少、成药性更好等特点，且能够作用于没有小分子结合口袋的不可成药靶点，比如IKZF1/3。 图片来源：国金证券研报 此外，由于分子胶分子量更小，具备更好的生物利用度，相较PROTAC还较容易穿透血脑屏障，有利于治疗存在巨大临床未满足需求的中枢神经系统疾病。 此前，分子胶的布局主要集中在IKZF1/3靶点上，治疗多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤。目前，全球药企正在不断拓展分子胶的应用范围，靶点方面在原有基础上新增了GSPT1、RBM3、PRMT5等，疾病方面，实体瘤、自身免疫等大药领域逐渐进入了研究者的视野中。 基于上述种种因素，难怪MNC巨头纷纷选择重金押注拥有爆火基因的分子胶领域。 2023年以来分子胶领域的交易并购盘点 图源：公开数据整理，贝壳社 尚处于蓝海阶段 其实，分子胶赛道爆火除了上文中提到的天然优势外，其另一层原因还在于其设计难度大、技术壁垒高，行业正处于潜力无限的蓝海阶段。 较高的门槛从源头上限制了竞争者的数量，这对于掌握分子胶核心技术的药企而言，意味着可以在相对较长的时间内保持竞争优势，独享市场红利。 图片来源：公开数据整理 目前来看，全球已进入临床阶段的分子胶管线较少，布局企业多以MNC药企与Biotech企业为主，其中MNC企业中入局最早布局且研发进度最快的是BMS，其次是勃林格殷格翰、安进、卫材、默沙东等一众企业。 而有了来那度胺、泊马度胺的强劲销售表现在前，BMS的首要任务也正是继续捍卫其分子胶“龙头地位”，防止其他MNC入场分食。 图片来源：西南证券研报 据资料显示，BMS已有多款分子胶管线处于临床后期阶段，其中靶向IRAK1/3的Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide已处于III期临床，靶向GSPT1的CC-90009已处于I期临床。 Iberdomide（CC-220胶囊） 是新一代口服Cereblon（CRBN）E3连接酶调节剂，在体外可诱导转录因子Aiolos和Ikaros的降解，从而抑制骨髓瘤细胞的生长，目前正在开展对比来那度胺治疗新诊断的多发性骨髓瘤（MM）患者的III期临床试验。此外，Iberdomide还在开展用于系统性红斑狼疮的临床试验。 Mezigdomide（CC-92480） 也是新型口服Cereblon E3连接酶调节剂，特点在于：可克服骨髓瘤细胞系中的来那度胺和泊马度胺耐药性，并诱导强效免疫刺激活性。根据I/II期研究的初步结果显示，CC-92480联合硼替佐米和地塞米松治疗既往接受过2-4种治疗（包括来那度胺）的复发或难治性MM患者，具有良好的疗效和安全性。 Golcadomide（GOLCA） 是一种针对非霍奇金淋巴瘤（NHL）的潜在首类口服Cereblon E3连接酶调节剂，针对NHL疾病特点做了优化，使其主要分布在淋巴器官。目前，Golcadomide正在开展针对多种类型B细胞淋巴瘤的III期临床研究，此前Ⅰ/Ⅱ期结果显示针对B细胞淋巴瘤的ORR达到91.1%。 可以看到，BMS已获批上市的度胺类药物和在研管线，适应症基本都集中在MM领域。 这主要是由于度胺类分子胶的作用机制与MM生物学特性天然适配，而且临床验证疗效显著，惯性拓展适应症。度胺类分子胶通过降解与MM发病相关的转录因子，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，从而在治疗MM中显示出良好的疗效。 除了MM骨髓瘤，分子胶还有向其他疾病领域扩展的潜力，包括白血病、MDS等血液肿瘤，实体瘤、自身免疫、罕见病和中枢神经系统疾病等，拓展的逻辑包括靶点可迁移性、联合用药增效等。 图片来源：国金证券研报 至于其余布局分子胶产品的创新企业，卫材制药研发了全新的芳基磺酰胺分子胶降解剂E7820，正在开展用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或CMML患者的II期研究。另外，包括标新生物的GT929、诺诚健华的ICP-490、Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、安进的AMG 193、C4 Therapeutics的Cemsidomide也均进入了临床I/II期。 MRT-2359是用于治疗实体瘤的类IMiD的GSPT1降解剂，针对适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、任何原发部位的高级别神经内分泌癌等。目前，MRT-2359已确定推荐Ⅱ期剂量（0.5毫克/天，21天服用7天停药），并开展与前列腺癌、乳腺癌药物的联合治疗评估。 AMG 193是一款MTA协同的PRMT5抑制剂，正在开展针对MTAP缺失型实体瘤患者的I/II期临床试验，初步展现出良好的有效性和安全性。 在2025 JPM大会上，C4 Therapeutics公布了Cemsidomide的Ⅰ期临床数据：联合地塞米松治疗MM、单药治疗NHL，均展现出良好的疗效和安全性，有望成为同类最佳的IKZF1/3降解剂。 中国药企的机会 面对分子胶这个理论上的“金矿”，放任BMS独享红利显然不可能，众多竞争者中中国药企绝不可能错过。 不完全统计，国内涉及分子胶新药的企业覆盖了上市巨头和新锐Biotech，包括诺诚健华、恒瑞医药、正大天晴、万春医药、标新生物、康朴生物、杭州格博生物、杭州卫本药业、嘉越医药、医诺康、优济普世等等。 图片来源：国金证券研报 诺诚健华基于公司的分子胶平台研发的高效选择性IKZF1/3降解剂ICP-490，正在开展单一疗法或与其他疗法联用治疗多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液肿瘤的临床试验。 相比于前几代免疫调节剂，ICP-490表现出优异的抗肿瘤活性，可以克服包括来那度胺的耐药性。此外，ICP-490通过增强ADCC活性，在临床前研究中与CD38单抗Darzalex（Daratumumab，达雷妥尤单抗）展现出了协同作用，为临床联合治疗提供了科学依据。 值得一提的是，Darzalex是强生旗下最畅销的药物，2024年销售额高达116.7亿美元，同比增长19.8%。Darzalex最早于2016年获FDA批准上市，用于联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过一种治疗的MM患者。 图片来源：西南证券研报 恒瑞医药的HRS-3738（靶点CRBN-E3连接酶），正在开展单药/联合（含地塞米松方案）治疗MM和NHL的Ⅰ期临床试验。 据介绍，HRS-3738在来那度胺、泊马度胺等类似结构基础上增加侧链，增大与CRBN的结合表面以增加亲和力，同时较来那度胺、泊马度胺对IKZF1/IKZF3在降解速率和最大降解幅度上也大幅改善，有望克服因CRBN表达下调引起的来那度胺耐药。 正大天晴的TQB3820是一种新型的CRBN调节剂（沙利度胺类似物），也在开展用于MM和NHL的临床试验。 另外，已经进入临床阶段的国产分子胶管线，还包括标新生物的GT929和GT919、康朴生物的KPG-818和KPG-121、格博生物的GLB-001和GLB-002、分迪药业的FD-001、杭州卫本药业的WBC100。 目前，GT919和GT929均已获得中美临床批准，并在复发/难治血液瘤适应症中观察到了疗效，且安全可控；GLB-001是国内首款进入临床开发阶段的CK1α分子胶蛋白降解剂，正在开展治疗髓系恶性肿瘤的I期临床研究，GLB-002针对的适应症为复发或难治性NHL。 FD-001与BMS的CC90009等单独降解GSPT1的分子胶不同，除主要降解GSPT1，后续研究证明其也降解IKZF1/3，双靶点的降解结合了对肿瘤细胞的有效杀灭和对免疫系统的调节作用，有望成为同类最优的药物分子，可产生更好的疗效和更少的潜在毒副作用。FD-001拟开发适应症，包括AML、MM和NHL等。 值得一提的是，万春医药子公司SEED Therapeutics在去年8月与卫材制药达成了一项15亿美元的分子胶降解剂协议，旨在开发针对多种未公开的神经退行性疾病和肿瘤学靶点的新型分子胶降解剂。Seed是一家专注于利用分子胶技术攻克“不可成药”靶点的创新公司，计划于2025年推进“同类最佳”口服RBM39降解剂至Ⅰ期临床测试，针对癌症适应症。 结语 分子胶作为蛋白降解剂领域的一颗新星，其广阔的应用前景和巨大的市场潜力不容小觑。分子胶赛道的兴起，为中国药企提供了与国际巨头同台竞技的舞台。 由于分子胶赛道尚处于蓝海阶段，技术壁垒高、竞争相对较小，并从肿瘤向更广阔疾病版图渗透，为具备快速跟进能力的中国药企提供了弯道超车的战略窗口。 未来随着临床数据的不断读出，一些具有潜力的国产分子胶管线有望脱颖而出，为中国药企在全球市场赢得更多的话语权。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

当地时间2025年1月23日，艾伯维宣布与Neomorph， Inc. （后文简称为Neomorph）达成合作和许可协议，将就肿瘤学和免疫学的多个靶点开发新型分子胶蛋白降解剂。根据协议条款，Neomorph将从艾伯维获得预付款，并有资格获得高达16.4亿美元的期权费用和里程碑总额，以及净销售额的分级特许权使用费。 艾伯维此次公布的合作方——Neomorph于2020年成立，创始管理团队由在靶向蛋白质降解药物发现方面拥有深厚行业知识的制药资深人士组成。成立后不久，Neomorph便获得了1.09 亿美元的A轮融资。 目前，Neomorph专注于分子胶降解剂的开发，建立了专有的靶向蛋白降解平台。除此次于艾伯维的合作外，Neomorph还于2024年2月与诺和诺德达成合作协议，潜在交易总价值高达14.6亿美元。并于2024年10月与渤建达成合作，共同开发用于治疗阿尔茨海默病、罕见神经系统疾病和免疫疾病的多个分子胶降解剂，潜在交易总金额高达14.5 亿美元。 值得注意的是，与Neomorph的合作并不是艾伯维首次布局分子胶蛋白降解剂赛道。2022年，艾伯维还曾与Plexium达成研发协议，联合开发针对神经疾病的创新靶向蛋白降解疗法。 艾伯维与Neomorph的合作，是2025开年在分子胶蛋白降解剂赛道的第一笔合作交易。这延续了该赛道2024年的火热。据不完全统计，2024年，除上面已经提到的诺和诺德和渤建外，另有BMS、武田、卫材、辉瑞、诺华等与分子胶降解剂领域公司达成合作。 其中，总交易金额最高的莫属诺华与Monte Rosa Therapeutics的合作交易。2024年10月，Monte Rosa宣布与诺华达成一项全球独家开发和商业化许可协议，以推进靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的开发，包括在研疗法MRT-6160。根据协议条款，诺华获得MRT-6160及其他靶向VAV1的分子胶蛋白降解剂的全球独家开发、制造和商业化权利，并负责从II期临床试验开始的所有临床开发和商业化工作。Monte Rosa将负责完成正在进行的1期临床研究。根据协议条款，诺华同意向Monte Rosa支付1.5亿美元的预付款。此外，Monte Rosa有资格获得最高达21亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。 另外，2024年前，默沙东、罗氏等也早就先人一步，重金布局分子胶靶向蛋白降解剂。 目前，国内布局该领域的公司也不少，比如嘉越医药、标新生物、医诺康、优济普世、万春医药、诺诚健华、正大天晴等企业，均已布局分子胶药物管线或搭建了分子胶药物发现平台。另外，像康朴生物、标新生物、格博生物、分迪药业等公司，目前已将多款分子胶药物推向临床。 可以预见，随着更多临床数据得出，这一赛道或许将在之后的两三年里迎来爆发期。 参考资料来源： 1.各公司官网 2.其他公开资料 封面图来源：pixabay AI图片 往期推荐 传奇/ 强生卖了近10亿美元！百万元疗法的商业路，何时能走通？ 中国生物技术崛起撼动美国制药业领导地位？ 药明生物想当的，是中国创新药出海的最佳拍档 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩!

今年以来，分子胶领域大额交易不断，累计交易额已超100.8亿美元。其中，在10月，渤健、诺华、辉瑞分别与分子胶领域企业达成重磅合作，合作总金额达52.49亿美元。 此前，BMS、罗氏、默沙东、礼来、赛诺菲、拜耳等跨国药企也已布局分子胶领域。 分子胶领域究竟是一个怎样的赛道，为何能吸引如此多跨国药企？分子胶领域发生了什么，MNC为什么集中涌入？ 01 年销售额破100亿美元， 分子胶药物打破不可成药魔咒 很难想象，如今站在生物技术前沿的分子胶，在20世纪50年代就出现了首个药物——沙利度胺。不过，沙利度胺的出现，极大程度上依赖于运气，有极高的偶然性。 最初，沙利度胺是作为一种镇静和止吐的非巴比妥类药物上市，并在1961年由于与婴儿出生缺陷有关退市。直到1991年，沙利度胺被发现具有免疫调节和抗癌特性，其能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成。而TNF-α是免疫反应和炎症反应中的核心因素。 基于这一发现，药企Celgene加大了对沙利度胺的研究、开发。1996年，研究人员研发出沙利度胺的类似物来那度胺和泊马度胺，两者均提高了对TNF-α的抑制作用，且沙利度胺、来那度胺和泊马度胺分别于1998年、2005年、2013年获FDA批准上市。 虽然沙利度胺、来那度胺、泊马度胺陆续获批上市且不断丰富适应症，但这三款药物的作用机制在2014年才被完全阐明：其作用机制与分子胶相关，相关研究文章发表于《Nature》、《Science》杂志。 分子胶是一类小分子化合物，能够通过改变目标蛋白质的表面特性以促进或诱导其与其他蛋白的蛋白-蛋白相互作用（PPI），从而实现特定的生物学功能，如蛋白降解、通路抑制获激活，并实现治疗效果。 以来那度胺为例，转录因子IKZF1/IKZF3在多发性骨髓瘤的发病过程中至关重要，来那度胺作为分子胶药物，通过与E3泛素连接酶相互作用，促进靶蛋白Ikaros转录因子IKZF1/IKZF3的选择性泛素化和降解，从而在多发性骨髓瘤淋巴瘤中发挥治疗作用。 值得一提的是，分子胶的作用机制为靶向“不可成药”蛋白质提供了新的途径，极大地拓展了小分子药的应用前景。 过去，开发小分子药物的关键是找到蛋白质靶点。但是，人体内约有1.9万种蛋白质，绝大部分蛋白质都属于不可成药靶点。根据《人类蛋白质图谱》，目前已知与疾病相关的蛋白有5068种，运用在获批小分子药物的靶点约700种，潜在可成药靶点约1200种，还有3000多种蛋白质被称为“不可成药”靶点。 分子胶的出现彻底改写了“不可成药”靶点，诸多被认为是不可成药靶点的蛋白质，能够在分子胶的支持下治疗疾病。 在作用机制清晰、前景广阔的背景下，分子胶终于在2014年开始兴起，大量医药圈研发团队入局分子胶，研发相关管线。例如，BioTheryX、Vividion Therapeutics、Orum、Monte Rosa、VantAI、TRIANA Biomedicines、Proxygen、Neomorph等企业相继成立，并研发分子胶药物。 尤其在2015年，科学家们首次利用PROTACs技术，通过分子胶机制实现了特定蛋白质的靶向降解。这一技术突破标志着分子胶在药物开发中进入了实用阶段。 或许是看到了分子胶的前景，百时美施贵宝（BMS）于2019年以740亿美元收购了开发出沙利度胺、来那度胺等分子胶药物的Celgene公司，并在2021年，使其来那度胺销售额达128.21亿美元，泊马度胺销售额达33.32亿美元。 另外，BMS还于2023年11月收购Orum公司的ORM-6151药物，预付款为1亿美元，并有里程碑付款约1.8亿美元。ORM-6151是一种抗CD33抗体降解剂偶联物（载荷是分子胶），在FDA批准下正在开展临床I期试验，针对急性髓性白血病患者和高危骨髓增生异常综合征患者。 2024年2月，BMS又与VantAI达成合作，借助其生成式AI技术，加速分子胶的发现。而VantAI将有资格从BMS获得6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑付款以及分层版税，并可选择进一步扩展到其他治疗项目。 BMS的出手，引来了众多全球TOP100药企入局。例如，默沙东于2023年4月与Proxygen达成合作协议，共同开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂；2023年，罗氏先后与Orionis Biosciences、Monte Rosa达成战略合作协议，开发新型分子胶药物；辉瑞于2024年10月与TRIANA Biomedicines达成战略合作和许可协议，为包括肿瘤学在内的多种疾病领域的多个靶点发现新型分子胶降解剂…… 不仅是海外巨头，国内创新企业也在布局分子胶。例如，嘉越医药、标新生物、康朴生物、星亢原、分迪药业、格博生物、达歌生物、上海超阳、医诺康、优济普世、万春医药、盛睿泽华、奥瑞药业、诺诚健华、正大天晴等国内企业均布局了分子胶药物管线或搭建了分子胶药物发现平台。 以万春医药为例，该公司旗下子公司Seed是一家致力于通过蛋白降解技术攻克“不可成药”靶点的公司，研发团队由泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和万春医药CEO黄岚博士领衔。 基于强大的研发团队及研发实力，Seed也受到多家MNC的关注。2020年，其与礼来达成合作，共同开发泛素化靶向蛋白质降解新药，潜在合作金额达8亿美元。2024年8月，其又与卫材达成战略合作，并获得卫材领投的A-3轮第一部分融资。 目前，Seed正加速推进口服RBM39降解剂项目，并计划于2025年开始将口服RBM39降解剂推进到1期安全性/有效性测试，用于开发癌症适应症。 02 分子胶也有竞对， 药物发现是难题 分子胶的一大亮点就是解决了不可成药靶点，化不可能为可能。 随着分子胶机制被清晰阐释，科学家们持续研发后发现：通过蛋白靶向降解（TPD），即可使不可成药靶点成为可成药靶点，进而实现药物开发。 据了解，靶向蛋白降解（TPD），主要通过泛素蛋白酶体和溶酶体降解目标蛋白，以实现对蛋白质的控制。基于现有发现，市场上出现了更多技术路线“化不可能为可能”，如PROTAC、LYTAC、ATTEC、ATAC、AUTOTAC等新技术。 例如，LYTAC技术是通过溶酶体降解途径，靶向降解目标蛋白质；ATTEC技术是基于巨自噬/自噬途径的靶蛋白降解策略，其通过与靶蛋白和自噬体蛋白LC3相互作用，将靶蛋白与自噬体连接，以进行随后的自噬降解……其中，目前发展最快的就是分子胶和PROTAC技术。 上文已介绍了分子胶技术，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）则是一种具有双重功能的小分子，一方面能够靶向特定蛋白，另一方面能够招募泛素连接酶(E3)。 从工作机制上看，PROTAC通过两个配体，一个与目标蛋白结合，另一个与泛素连接酶(E3)结合。当PROTAC的两个端点同时与目标蛋白和E3结合时，目标蛋白会被标记上泛素，并通过泛素-蛋白酶体系统进行降解。泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。剩余的PROTAC可以继续循环使用。 需要说明的是，与传统小分子药物和目标蛋白之间的“一对一”作用不同，PROTAC与目标蛋白以“一对多”的方式进行作用；PROTAC分子也不需要与靶蛋白长时间结合，就可降解靶蛋白、消除功能，这有望解决小分子抑制剂易出现的耐药性问题。 PROTAC与分子胶相比，两者各有优势与特色。具体来说，PROTAC具有可以彻底清除病理蛋白、更容易进行理性设计等优势；分子胶则具有分子量小、化学结构简单、空间干扰少、细胞通透性高、口服吸收快、成药性更好等优势，这些优势为分子胶药物提供了极大的临床潜力。 对于分子胶来说，缺乏合理的筛选和设计策略，限制了其发现的效率和适用性。据了解，分子胶通过诱导或稳定E3泛素连接酶和靶蛋白之间的蛋白相互作用，实现对靶蛋白的招募和降解，但是，这种三元复合物的复杂结构导致分子胶无法用化学方法直接设计。 同时，分子胶需要特定化学构成完成对靶蛋白的选择性招募。但缺乏定向设计的化合物文库使分子胶药物无法精准筛选。另外，分子胶和靶蛋白的互相作用需要体外和体内生物验证，分子胶的药效药理研究等均处于早期阶段，缺乏数据积累，药物临床推进将面临挑战。 针对这些难题，目前创新企业们通过搭建分子胶药物发现平台、借助AI发现和开发分子胶药物等方式，提高发现分子胶药物的能力。 值得一提的是，PROTAC尚未有药物获批上市，分子胶则已有3款药物上市。 03 MNC抢着合作， 这些分子胶公司凭什么 截至目前，全球已有数十家药企布局分子胶，进展各有不同。其中，部分企业备受MNC认可，屡屡与MNC达成合作，共同开发分子胶药物。 例如，成立于2020年的Proxygen就是一家专注于分子胶类药物的创新企业。截至目前，其已与勃林格殷格翰（BI）、默克、默沙东等大型MNC签订合作协议，共同开发分子胶药物，潜在合作总金额超30亿美元。 2020年12月，Proxygen与BI达成合作和许可协议，以识别针对各种致癌靶标的分子胶降解剂；2022年6月，Proxygen与默克达成合作，共同鉴定和开发分子胶降解剂，直至进入临床候选阶段，合作总额为4.95亿欧元（约5.54亿美元）；2023年4月，Proxygen与默沙东达成合作协议，共同确定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂，除预付款外，Proxygen还有机会获得25.5亿美元的里程碑付款及产品净销售的版税。 之所以能连续获得大药企的认可，是因为Proxygen的分子胶技术平台有其差异化优势。据了解，Proxygen基于基因组学、蛋白质组学等技术，开发出了一种高通用性的分子胶降解剂发现引擎，该引擎专注于大规模识别针对难治性或传统手段难以作用的靶点的分子胶降解剂。这有望改变分子胶药物的发现过程，加速分子胶药物的发现、开发。而默沙东、默克等MNC与其在分子胶领域的合作及项目进展也验证了该技术平台的优势和实力。 与Proxygen一样，VantAI也与三家MNC企业达成合作。不过，VantAI并不是专注于分子胶药物的企业，而是一家提供AI计算药物设计平台的公司，为药企提供从头药物设计、药物靶点预测、蛋白质降解剂的计算设计和优化等服务，帮助提高新药研发的效率和成功率。 VantAI CEO Zachary Carpenter此前表示：“分子胶类药物前景广阔，但发现困难。AI技术可能是克服这一挑战的最佳工具。” 据悉，VantAI 的技术利用几何深度学习从数百万年自然发生、进化的界面中生成见解，以便在设计过程中可以模仿此类界面。这种“蛋白质接触优先” 方法简化了将蛋白质在细胞中聚集在一起的复杂化学设计挑战，产生不明显、更像胶水的解决方案，并具有优化的参数，包括效力、选择性和分子大小。 截至目前，VantAI已与勃林格殷格翰（BI）、强生旗下的杨森制药公司、BMS分别达成合作。以BMS为例，双方的合作内容是：利用VantAI的生成式人工智能平台，设计分子胶药物。为此，VantAI将有资格从BMS获得6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑等款项，并可以选择进一步扩展到其他治疗项目。 总的来看，MNC抢着合作的分子胶领域企业，通常掌握着强大的技术研发实力，并拥有较强的分子胶发现平台。 04 国产分子胶进展顺利 不止是海外创新企业，国内也有企业获得MNC的认可。 例如，嘉越医药此前将Pan-RAS分子胶（用于治疗RAS突变肿瘤等）授权给美国Erasca。Erasca获得JYP0015在中国内地和中国港澳之外的全球独家研究、开发和商业化的许可；嘉越医药将有资格获得首付及潜在近期付款2000万美元，总计3.45亿美元的里程碑付款及全球行使权付款等，以及净销售额的分级特许权使用费。 再如，达歌生物也与武田制药达成合作，利用其GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。该项合作重点关注肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂。本次合作，达歌生物将获得首付款和潜在里程碑共计最高12亿美元，且武田将对达歌生物进行股权投资。 除万春Seed、嘉越医药、达歌生物等企业外，我国分子胶领域其他企业的进展也极为迅速。 例如，康朴生物于2024年9月宣布其自主研发的分子胶1类新药KPG-818胶囊中国桥接临床试验已顺利结束。结果显示，受试者口服KPG-818胶囊耐受良好，不良反应多为一级或二级的皮肤瘙痒或皮疹，未出现任何严重不良反应事件。药代动力学结果显示，KPG-818暴露量呈现良好的剂量依赖关系，食物无明显影响。 据悉，此前KPG-818在系统性红斑狼疮（SLE）患者中开展的Ib/IIa 期临床研究已在美国顺利结束，并展现出良好的安全性、耐受性、药代动力学特征及积极的初步药效。 另外，标新生物也在2024年3月宣布重磅进展：其基于GlueTacs平台开发的分子胶管线GT929在中国成功完成首例复发难治的非霍奇金淋巴瘤患者入组，开启剂量爬坡阶段的研究，该试验旨在评估GT929在患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效。 同月，标新生物还宣布：其分子胶管线GT919经CDE默许，进入多发性骨髓瘤系统性联合治疗阶段，探究安全性以及有效性的初步评估。 2024年2月，格博生物也宣布其自主研发的口服分子胶降解剂GLB-001收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准在髓系恶性肿瘤中开展临床研究。同时，GLB-001也已在美国启动I期临床受试者入组，用于治疗血液肿瘤。 可以说，国内已有多条分子胶药物管线获批进入临床研究阶段。这意味着跨国药企争相布局的分子胶赛道，国内创新企业这次没有缺席，并站在了全球第一梯队。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台