Vee Excel Drugs & Pharmaceuticals Pvt Ltd.

导读：RNA等核酸药物治疗的主要挑战是如何将遗传信息递送到体内目标细胞内。目前这一障碍正在被清除，部分原因是脂质纳米颗粒（LNP）递送系统取得了显著进展。RNA-LNP成功的案例包括：治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的小干扰RNA-LNP药物Onpattro（patisiran）、COVID-19 LNP mRNA疫苗（典型代表为辉瑞和Moderna的2款疫苗）、以及Moderna开发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRNA-1345、Arcturus 开发的1款自复制RNA（saRNA）疫苗。 LNP的主要组成包括可电离阳离子脂质、PEG脂质、磷脂和胆固醇。LNP的细胞内递送效率是其开发的主要目的。同时，LNP作为一种新的辅料或起始物料，其潜在的安全性问题也备受关注。 下文菌菌将聚焦于法规市场获批的5款热门RNA-LNP产品，解析其LNP脂质组分和各脂质比例（详见文末附表）。5款产品分别为Patisiran（siRNA-LNP）、BNT162b2（辉瑞/BioNTech mRNA新冠疫苗）、mRNA-1273（Moderna mRNA新冠疫苗）、mRNA-1345（mRESVIA, Moderna RSV疫苗）和ARCT-154（Arcturus/CSL saRNA新冠疫苗）。 图1：脂质递送系统的60年发展史 01  阳离子脂质 可电离阳离子脂质（Ionizable Cationic Lipid，ICL）是LNP的关键组分之一，通过静电作用与带负电荷的核酸（如mRNA或siRNA）结合，形成稳定的复合物。同时，可电离阳离子脂质在内体酸性环境下能够质子化，携带正电荷，从而促进LNP从内体中逃逸，释放核酸到细胞质中。 阳离子脂质是LNP中占比最大的组分（摩尔比约50%），也是RNA企业关于LNP的主要创新点。5款热门RNA-LNP产品的阳离子脂质成分详细如下： Patisiran（Onpattro, Alnylam）：使用了阳离子脂质DLin-MC3-DMA； BNT162b2（Comirnaty, BioNTech/Pfizer）：使用了阳离子脂质ALC-0315； mRNA-1273（Spikevax, Moderna）：使用了阳离子脂质SM-102； mRNA-1345（mRESVIA, Moderna）与mRNA-1273一致，使用了SM-102； ARCT-154（CSL/Arcturus/Meiji）：使用了阳离子脂质ATX-126。 图2：热门RNA-LNP产品的阳离子脂质：SM102, ALC-0315, MC3, ATX 随着首款以LNP为基础的RNA药物获批上市，阳离子脂质MC3 成功重新点燃了人们对 RNA 递送的热情，多种LNP组分被开发，加速了其他基于LNP的RNA疗法，尤其是mRNA 新冠疫苗的临床开发。在不到一年的时间里，2种基于 LNP 的 mRNA 疫苗（mRNA-1273 和 BNT162b2）以前所未有的速度完成了开发、大规模临床使用。 有趣的是，Moderna疫苗mRNA-1273中的阳离子脂质成分SM-102和 BioNTech/辉瑞疫苗中的ALC-0315存在共同特征，包括叔胺、酯连接体和支链尾部。此外，SM-102和ALC-0315都具有延伸的脂肪族分支，即结构示意图中的多尾结构。 此外，多种基于LNPs递送的RNA疫苗/药物处于临床开发阶段，涉及的新型阳离子脂质如下图所示： 图3：在研的阳离子脂质成分 02  PEG脂质 聚乙二醇化脂质（Polyethylene Glycol-Lipid，PEG-Lipid）的主要作用为：通过聚乙二醇链的修饰，能够增加LNP的亲水性和空间位阻，促进LNP自组装，并防止颗粒在制备和存储过程中聚集，从而增强颗粒的稳定性。此外，PEG促进LNP与血浆蛋白的非特异性结合，延长LNP在体内的循环时间。 LNP中PEG脂质的占比最小，摩尔比在1.5~3%。RNA-LNP中常用的聚乙二醇脂质为PEG2000-二肉豆蔻酰甘油（PEG2000-DMG），如以下4款RNA-LNP产品：Patisiran、mRNA-1273、ARCT-154和mRNA-1345。 BioNTech/辉瑞在BNT162b2的开发中使用了一种新型的PEG脂质：ALC-0159，化学名称为聚乙二醇-双十四烷基乙酰胺（mPEG-DTA）。 图4：热门RNA-LNP产品的PEG脂质：PEG2000-DMG与ALC-0159 03  磷脂 磷脂（Phospholipid）是构成LNP双层膜结构的重要成分之一，与胆固醇一起提供膜的稳定性和流动性。磷脂分子具有亲水头部和疏水尾部，有助于形成稳定的双层膜结构。 LNP中磷脂占比约为10%。DSPC（二硬脂酰磷脂酰胆碱）是多款RNA-LNP产品的磷脂成分之一，包括Patisiran、BNT162b2、mRNA-1273、mRNA-1345和ARCT-154。 图5：热门RNA-LNP产品的磷脂：DSPC 04  胆固醇 胆固醇（Cholesterol）在LNP中起到调节膜流动性、稳定性和包封效率的作用。胆固醇通过填充脂质之间的空隙来增强纳米颗粒的稳定性，细胞吸收时有助于与内体膜融合、有利于细胞摄取，从而提高核酸的递送效率。 5款RNA-LNP代表性产品（Patisiran、BNT162b2、mRNA-1273、mRNA-1345和ARCT-154）均包含胆固醇成分，占比为总脂质的40%左右。 图6：RNA-LNP产品中的胆固醇 05  VEE总结 据GlobalData数据库统计，全球预计超1000多种的RNA药物正在开发中，应用领域包含肿瘤学、中枢神经系统、心血管、肌肉骨骼以及HIV和肝炎等传染病等治疗领域，以改善当前疾病治疗现状。其中将RNA运送至靶向部位的LNP系统，发挥着至关重要的作用。然而LNP脂质成分受到专利技术和监管的双重压力，具安全性的创新LNP的开发必不可少。 为此，本文汇总了5款代表性RNA-LNP产品的脂质成分和占比，并对比了其组分差异，以期为LNP的开发提供参考。 基于LNP的小干扰RNA代表性产品Patisiran（Onpattro, Alnylam），其LNP组分为阳离子脂质DLin-MC3-DMA、磷脂DSPC、胆固醇和PEG2000-DMG； BioNTech/辉瑞疫苗BNT162b2（Comirnaty）的LNP组分包括阳离子脂质ALC-0315、磷脂DSPC、胆固醇和PEG脂质ALC-0159； Moderna疫苗mRNA-1273（Spikevax）的LNP组分包括阳离子脂质SM-102、磷脂DSPC、胆固醇和PEG2000-DMG； Moderna RSV疫苗mRNA-1345（mRESVIA）的LNP组分与mRNA-1273一致； 获PMDA批准上市的首款saRNA疫苗ARCT-154（CSL/Arcturus/Meiji）的LNP组分分别为阳离子脂质ATX-126、磷脂DSPC、胆固醇和PEG脂质ALC-0159。 表1：5款RNA-LNP上市产品的LNP脂质组分与比例 RNA产品类型 RNA热门产品 可电离阳离子脂质 中性磷脂 胆固醇 聚乙二醇脂质 脂质摩尔比 Modern 新冠疫苗 mRNA-1273, Spikevax (Moderna) SM-102 DSPC Cholesterol PEG2000-DMG 50:10:38.5:1.5 辉瑞/BioNTech新冠疫苗 BNT162b2, Comirnaty (BioNTech/Pfizer) ALC-0315 DSPC Cholesterol ALC-0159 46.3:9.4:42.7:1.6 Arcturus自复制新冠疫苗 ARCT-154 (CSL/Arcturus/Meiji) ATX-126 DSPC Cholesterol PEG2000-DMG 50:7:40:3 Modern  RSV疫苗 mRNA-1345, mRESVIA (Moderna) SM-102 DSPC Cholesterol PEG2000-DMG NA 小干扰RNA (siRNA) Patisiran, Onpattro (Alnylam) DLin-MC3-DMA DSPC Cholesterol PEG2000-DMG 50:10:38.5:1.5 参考文献  [1] Zhang X, Li Y, Zhou Z. Lipid Nanoparticle-Based Delivery System-A Competing Place for mRNA Vaccines. ACS Omega. 2024 Jan 30;9(6):6219-6234. doi: 10.1021/acsomega.3c08353IF: 3.7 Q2 . PMID: 38371811. [2] Han X, Zhang H, Butowska K, Swingle KL, Alameh MG, Weissman D, Mitchell MJ. An ionizable lipid toolbox for RNA delivery. Nat Commun. 2021 Dec 13;12(1):7233. doi: 10.1038/s41467-021-27493-0。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。