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首个源自iPSC的在研细胞疗法OpCT-001将用于治疗原发性感光细胞疾病的临床试验。 “快速通道”认定旨在促进治疗严重疾病和满足未满足医疗需求的候选药物的开发和审评。 原发性感光细胞疾病是遗传性视网膜疾病的一个亚群，会影响视网膜中感光细胞的结构和功能，导致儿童和成人出现不可逆的视力丧失。 近日，拜耳集团和拜耳集团全资独立运营公司、处于临床阶段的细胞疗法公司BlueRock Therapeutics宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准OpCT-001进入快速通道。OpCT-001是一种诱导多能干细胞（iPSC）衍生的细胞疗法，用于治疗原发性感光细胞疾病。OpCT-001是首个通过临床试验治疗原发性感光细胞疾病的iPSC衍生在研细胞疗法，原发性感光细胞疾病是遗传性视网膜疾病的一个亚群，包括视网膜色素变性和锥体-杆状营养不良。 美国FDA快速通道认定的目的是促进针对治疗严重疾病和满足未满足医疗需求的候选药物的开发和审查。获得“快速通道”称号的候选药物可能有资格与美国FDA进行更频繁的互动，讨论候选药物的开发计划，以及在符合相关标准的情况下获得加速审批和优先审评的资格。 BlueRock公司首席开发与医学官、医学博士、工商管理硕士Amit Rakhit说：“我们很高兴OpCT-001获得了FDA的快速通道认定。原发性光受体疾病患者需要有可能恢复视力的新疗法，我们期待着与美国FDA密切合作，通过临床试验推进这一项目。” 原发性感光细胞疾病会影响视网膜中感光细胞的结构和功能，导致儿童和成人出现不可逆的视力丧失。OpCT-001旨在通过用功能细胞替代视网膜中退化的细胞，恢复原发性感光细胞疾病患者的视力。目前治疗原发性感光细胞疾病的方法有限，估计美国有11万人1患有这种疾病。 拜耳处方药事业部执行副总裁、全球研发负责人、处方药事业部领导团队成员Christian Rommel博士表示：“OpCT-001获得美国FDA快速通道认定表明了原发性感光细胞疾病领域对创新疗法的迫切需求。我们很荣幸能够兑现我们的承诺，为面临原发性感光细胞疾病破坏性后果的患者开发首款iPSC衍生的在研细胞疗法，从而推动突破性细胞疗法的发展。 根据BlueRock Therapeutics、FUJIFILM Cellular Dynamics和Opsis Therapeutics于2021 年达成的战略研发和临床生产合作，BlueRock Therapeutics于2024年1月从FUJIFILM Cellular Dynamics和Opsis Therapeutics获得OpCT-001的独家许可。作为合作的一部分，FUJIFILM Cellular Dynamics支持BlueRock Therapeutics开展研究、开发和关键临床试验申请阶段（IND-enabling），包括OpCT-001的临床生产。 OpCT-001 is an investigational cell therapy that has not been approved by any regulatory authority, and its efficacy and safety have not been established or fully evaluated. OpCT-001是一种在研细胞疗法，尚未获得任何监管机构的批准，其疗效和安全性也尚未得到确认或全面评估。 参考文献 1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519518/;                  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1808442/; https://www.nidcd.nih.gov/health/usher-syndrome#b 关于BlueRock Therapeutics BlueRock Therapeutics LP是一家临床阶段细胞治疗公司，专注于开发细胞药物来治疗严重危害健康的疾病。BlueRock正在利用细胞疗法的力量，为患有神经、眼科、心血管和免疫疾病的人们带来新药。BlueRock的两种创新在研细胞疗法，用于治疗帕金森病的 bemdaneprocel（BRT-DA01）和用于治疗原发性光感受器疾病的OpCT-001均处于临床阶段。Bemdaneprocel拥有RMAT（再生医学先进疗法）和美国 FDA的快速通道认定，已完成I期临床试验，正在进入下一阶段的临床开发。OpCT-001已获得FDA批准开始I期临床试验。BlueRock成立于2016年，是Versant Ventures和拜耳影响力投资部门“飞跃计划”（Leaps）的合资企业，致力于投资能够带来根本改变的突破性创新。2019年底，BlueRock被拜耳完全收购，成为拜耳旗下独立运营的子公司和细胞与基因治疗平台的基石。BlueRock的企业文化是无惧挑战坚持不懈的勇气、医学转化传递希望的迫切、以正直诚信为导向的使命以及开放共享的思想。如需了解更多信息，请访问 www.bluerocktx.com。 关于拜耳 拜耳作为一家跨国企业，在生命科学领域的健康与农业方面具有核心竞争力。公司致力于通过产品和服务，帮助人们克服全球人口不断增长和老龄化带来的重大挑战，造福人类和地球繁荣发展。拜耳致力于推动可持续发展并对业务产生积极影响。同时，集团还通过科技创新和业务增长来提升盈利能力并创造价值。在全球，拜耳品牌代表着可信、可靠及优质。在2023财年，拜耳的员工人数约为100,000名，销售额为476亿欧元。不计特殊项目的研究开发投入为58亿欧元。更多信息请见www.bayer.com。 前瞻性声明 本新闻稿包括拜耳集团管理层基于当前设想和预测所作的前瞻性声明。各种已知和未知的风险、不确定性和其它因素均可能导致公司未来的实际运营结果、财务状况、发展或业绩与上述前瞻性表述中所作出的估计产生重大差异。这些因素包括在拜耳官方网站http://www.bayer.com/上公开的拜耳各项报告。本公司没有责任更新这些前瞻性声明或使其符合未来发生的事件或发展。

近年来，诱导多能干细胞（iPSC）衍生细胞逐渐引起了人们的广泛关注。iPSC是指利用病毒或非病毒载体技术对已分化的成体细胞进行重编程，从而获得具有多向分化潜能的干细胞。这种细胞具有类似于人胚干细胞的多能性，具有巨大的研究和应用潜力。iPSC的发展始于2006年。当时日本京都大学的山中伸弥团队通过病毒载体将基因转入成年老鼠皮肤细胞，成功重编程并得到类似胚胎干细胞的新型细胞。经过筛选，他们将转录因子减少至4个，开启了iPSC研究新篇章。次年，该团队与James Thomson合作，成功将人类成体细胞转化为多能性干细胞。此后，iPSC在眼科疾病领域率先完成临床试验，并在2018年实现全球首例利用iPSC治疗帕金森的移植手术。在这个领域，迅速崛起一批专注于iPSC技术的biotech，Kenai Therapeutics（以下简称“Kenai”）便是其中一家。  瞄准退行性神经疾病赛道，管线即将申请IND今年3月，总部位于圣地亚哥的Kenai宣布获得8200万美元的A轮融资。本轮融资由Alaska Permanent Fund Corporation、Cure Ventures和The Column Group共同领投，Euclidean Capital和Saisei Ventures参投。融资所获资金将用于推动先导项目RNDP-001的IND申请，并推进其1期临床试验，预计该试验在今年启动。据新闻稿介绍，Kenai之前已通过Ryne Bio的名义筹集了种子资金。目前，Kenai开发了三条管线，分别为RNDP-001、RNDP-002、和RNDP-003。Kenai管线 图源：Kenai官网去年2月，Kenai宣布获得来自加州再生医学研究所(CIRM)的400万美元资助，用于推进 RNDP-001的研发工作。RNDP-001是一种基于iPSC的同种异体多巴胺祖细胞疗法，目前正处于临床前阶段，旨在治疗特发性和遗传性帕金森氏病。据Kenai披露，RNDP-001在有关帕金森病的临床前模型中展现出了良好的生存能力、神经支配能力和行为挽救能力。据Kenai官网，其开发路线是通过为患者提供由iPSC诱导产生的多巴胺能神经元祖细胞，以替代因病损失的细胞。iPSC的制备涉及将成熟的体细胞（如皮肤或血液中的细胞）通过重编程因子处理，使其回到干细胞状态，进而能够分化为体内几乎任何类型的细胞。当这些iPSC经过特定分子的处理后，它们会发育成能够产生多巴胺的神经元祖细胞。这种“现成”的疗法并非按需制造，而是可以提前生产并在低温下保存，以备将来使用。一旦通过手术将这些祖细胞直接植入大脑，它们就能够支配或供应神经元分支至不同的大脑区域，从而恢复更多的多巴胺信号通路。这一创新疗法有望帮助特发性和遗传性帕金森氏症患者恢复功能。利用精密制造技术，目前Kenai已能够直接替换已损失的多巴胺能神经元。临床前数据表明，该疗法能够在大鼠的多个大脑区域（包括纹状体——帕金森病患者通常会出现多巴胺能输入损失的区域）形成神经支配。此外，在帕金森病大鼠模型中，增加祖细胞的输送量与更强的神经支配、运动功能的恢复以及更高的存活率呈现出正相关关系。RNDP-001的研发工作也得到了迈克尔·J·福克斯帕金森氏症研究基金会的支持。除RNDP-001外，Kenai还在积极开发一系列现成的多巴胺神经元替代细胞疗法，用于治疗神经系统疾病。知名科学家背书，tau蛋白研究或将颠覆传统帕金森治疗当然，Kenai的成功并非偶然，其背后离不开强大的领导团队。公司的两位科学创始人分别是Howard Federoff博士和Jeffrey H. Kordowe博士。Howard Federoff博士是乔治城大学神经病学和神经科学的兼职教授，研究领域包括基因治疗和神经退行性疾病，如帕金森症、阿尔茨海默症和朊病毒疾病。Howard拥有多项医学专利，并且获得了美国国家科学基金会、美国国立卫生研究院和美国国防部的支持。另一位科学创始人Jeffrey Kordower博士，在亚利桑那州立大学任教30多年，是亚利桑那州立大学班纳神经退行性疾病研究所（ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center）创系主任，并担任 ASU生物设计研究所的The Charlene and J. Orin Edson杰出主任。他在神经移植技术领域造诣颇深，重点研究方向包括基因和干细胞治疗、相关疾病发病机制，涉及神经变性、认知、记忆和衰老过程中的形态和分子变化。2022年2月，Howard Federoff与Jeffrey Kordower团队合作，在Nature Regenerative Medicine上联合发表了一篇论文。在研究中，他们介绍了植入诱导多能干细胞（iPSC）分化为多巴胺能神经元的过程，并评估了iPSC衍生细胞的成熟度和剂量。研究发现，在大鼠模型中，成熟度和剂量最佳的iPSC衍生多巴胺前体细胞成功逆转了6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的偏侧帕金森病。图源：National Library of Medicine官网两年间，两位科学家继续深入合作，共同创立了Kenai。二人的最新研究成果已于今年2月发表在Brain期刊上。图源：National Library of Medicine官网这项新的研究强调了一种名为tau的关键蛋白在帕金森病早期的作用。研究结果表明，tau蛋白聚集物可能会启动该疾病特有的神经元损伤和死亡过程。这一发现对传统帕金森病病理学观点提出了挑战——长期以来，α-突触核蛋白（alpha-synuclein）一直被视为帕金森病的标志性诊断指标。此外，这项研究还揭示了tau病理学在独立于α-突触核蛋白的情况下积极参与大脑中多巴胺神经元的变性过程。这一发现可能会改变未来帕金森病研究、诊断和治疗的重点。  国内外企业竞相布局，iPSC治疗帕金森进展频频作为全球最常见的神经退行性疾病之一，帕金森病主要影响中枢神经系统，导致运动神经系统的慢性退化。目前主要的药物治疗包括通过多巴胺补充剂（如L-DOPA）或激动剂来提高大脑中的多巴胺水平，以及采用深部脑刺激的方法来产生多巴胺，或者抑制多巴胺降解，但治疗效果通常难以持久。因此，帕金森病成为iPSC衍生疗法最主要的适应症之一,其优势在于：① 有望治愈。通过iPSC在体外定向分化大量再生健康的多巴胺能神经元进行细胞替代性移植治，有望替代性解决多巴胺能神经元的死亡问题，从而逆转帕金森病的发生；② 疗效较长。移植后的iPSC衍生多巴胺能神经元能够整合到大脑中，并长时间稳定地产生和释放多巴胺，从而维持患者的运动功能；③ 稳定安全。iPSC提供了一种稳定且安全的细胞来源，可以进行批量制备和质量控制多巴胺能神经元，解决了原代细胞治疗产品难以规模化生产和质控的问题，还可降低成本。目前国内外也有多家企业在这一领域布局，并取得了不错的进展。从国内来看，去年8月，中国国家药监局药品审评中心官网公示，睿健医药递交的人源多巴胺能前体细胞注射液的新药临床试验申请已获得批准，针对的适应症为帕金森病。图源：中国国家药监局药品审评中心官网NouvNeu001是睿健医药基于其“AI+化学诱导”平台开发的一款通用型细胞治疗产品。它通过化合物调节实现高纯度神经元亚型分化，能与体内原有神经元形成连接，并增强细胞分泌功能，进一步加强了移植细胞对原有病灶的改善，以达到综合性的治疗效果。今年1月，北京医院成功完成NouvNeu001的首例患者给药，并平稳渡过观察期。目前，该项目进展顺利，并显示出良好的安全性及积极的疗效。2023年12月，国家药品监督管理局正式批准了睿健医药在研管线NouvNeu003的IND申请，该管线以早发型帕金森病为适应症，专门针对发病年龄不足50岁的帕金森患者。同月，上海市东方医院（同济大学附属东方医院）与士泽生物医药（苏州/上海）有限公司联合开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗帕金森病的临床研究”项目，正式完成国家卫生健康委员会与国家药品监督管理局备案（备案号：MR-31-24-001927）。该项目是我国首个完成国家两委局备案的iPS衍生细胞治疗帕金森病的临床研究项目，也是国家备案项目中唯一一个iPS衍生细胞治疗神经系统疾病的临床研究备案项目。放眼国际，早在2019年，拜耳就以10亿美元的估值收购这一赛道的领头玩家Bluerock。去年10月，拜耳再斥资2.5亿美元在美国加州伯克利开设其首个细胞疗法生产工厂，以推进拜耳的蛋白质、细胞和基因疗法生物管线。目前，针对帕金森病开发的干细胞衍生疗法BRT-DA01是拜耳在细胞疗法领域进展最快管线，旨在替代帕金森患者体内丧失产生多巴胺功能的神经元。在2023年8月举行的国际帕金森病和运动障碍大会上，BlueRock宣布BRT-DA01在治疗帕金森病的临床1期试验中达到了主要终点。结果显示，参与试验的12名帕金森病患者在接受细胞移植后的一年内，均未报告与该疗法相关的严重不良事件，并且部分患者症状缓解，其2期临床研究预计将于今年上半年招募志愿者。尽管iPSC在治疗帕金森病方面展现出巨大优势，但其应用也面临着诸多挑战。其中，异质性、致瘤性和免疫原性是三大主要难题。具体而言，使用iPSC生成的细胞疗法可能包含未分化的细胞，这些细胞进入患者体内后，除了可能引起免疫排斥反应外，还可能无限增殖分化，从而导致肿瘤的生长。此外，生产工艺的复杂性、监管政策的严格性、诱导效率低、操作难度大以及产业化人才的匮乏等问题也亟待解决。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

关注并星标CPHI制药在线诱导性多能干细胞（iPSC）技术是日本学者Yamanaka于2006年发现的新型干细胞技术，它是通过一定的诱导因子将成熟体细胞重编程得到具有多分化潜能干细胞的技术。该技术可应用于疾病模型的建立、药物实验和细胞治疗等方面。       iPSC自发现以来就代表着一个极具商业价值的市场领域。近日，BMS与德国合作伙伴Evotec宣布双方战略合作再延长8年，以利用Evotec的iPSC药物筛选平台开发神经退行性疾病的创新疗法。根据协议条款，BMS将向Evotec支付5000万美元的预付款，交易潜在价值达40亿美元。       那么iPSC都有哪些商业化用途能吸引资本如此追逐？国内外都有哪些药企入局？       iPSC的商业化用途主要包括：1.细胞疗法：iPSC正在各种细胞疗法应用中进行探索，目的是逆转机体损伤或疾病；2.疾病建模：通过从感兴趣的疾病患者中生成iPSC，并将其分化为疾病特异性细胞，iPSC可以有效地"在培养皿中"创建疾病模型；3.药物开发：iPSC通过提供生理相关细胞用于化合物识别、靶标验证、化合物筛选和工具开发。       国外布局企业       Fate Therapeutics       Fate Therapeutics是一家致力于为肿瘤患者开发细胞免疫疗法的企业。公司利用核心iPSC平台来生产iPSC来源的NK细胞或T细胞，并通过基因改造产生通用型的CAR-NK和CAR-T。基于该平台，Fate建立了广泛的现货型细胞疗法产品管线。       Allogene Therapeutics       Allogene Therapeutics是一家研发基于iPSC细胞分化生成的"即用型"CAR-T细胞疗法的公司。其在研CAR-T细胞疗法靶点包括CD19、BCMA、CD70、FLT3、DLL3等，用于治疗血液瘤和实体瘤。       Notch Therapeutics       Notch Therapeutics建立的ETN平台通过构建模拟胸腺微环境的细胞培养环境，让iPSC分化成为成熟且功能正常的免疫细胞。该平台可将iPSC大批量扩增，并分化为具有高度一致性，可接受基因工程改造的免疫治疗细胞。       Shoreline Biosciences       Shoreline创造了基于iPSC的NK细胞和巨噬细胞疗法的专利技术，其NK细胞和巨噬细胞疗法旨在成为靶向、杀死肿瘤组织和恢复组织稳态的有效解决方案。基于Shoreline iPSC细胞修饰和扩增技术的优势，该疗法形成了一种高效、经济且可扩展的生产工艺，可用于以更具成本效益的方式将细胞疗法带给患者。       HebeCell       HebeCell专注于用3D悬浮技术培养并诱导iPSC分化成NK细胞，这比传统2D方法更高效。HebeCell建立了一个高效、稳定、可再生的3D-iPSC生产平台，支持大规模生产用于肿瘤及其他疗法的iPSC-NK细胞。此外，HebeCell还在探索3D-iPSC平台在治疗包括黄斑变性、帕金森病、病毒感染等疾病领域的应用。       国内布局企业       近年来，国家相关政策的不断发布，对于细胞治疗行业起着巨大的推动作用。2020年8月，CDE发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》；在此前，CDE发布《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》。政策的逐步完善，让iPSC药品研究与临床试验的法律法规逐渐明晰化，国内也有部分药企开始布局iPSC。       呈诺医学       呈诺医学是一家以iPSC技术平台为基础，致力于为慢性退行性疾病和多种难治性疾病开发创新疗法及功能治疗细胞药物的生物医药公司。ALF201是呈诺医学研发的一款iPSC技术衍生的功能细胞药物产品，拟开发用于治疗大动脉粥样硬化型急性缺血性卒中, 是国内首 个获批临床的iPSC衍生细胞产品。       中盛溯源       中盛溯源聚焦定位于iPSC来源细胞治疗产品的研发生产和临床转化，已系统性建立了围绕iPSC技术应用的专利组合，覆盖了iPSC的重编程、多种功能细胞的定向诱导分化、生产工艺和关键原料等领域。中盛溯源的NCR100注射液是人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的间充质样细胞（iMSC）制剂，于2022年9月获批临床，适应症为膝骨关节炎。间充质样细胞是一种成体干细胞，具有分化为硬骨、软骨和脂肪组织的潜能，能够用于治疗组织损伤修复、自身免疫性疾病、器官移植后移植物抗宿主病等。目前，全球已开展的iPSC来源MSC的临床应用，以澳大利亚药企Cynata临床试验进展较为靠前，国内中盛溯源有望领跑这一赛道。       睿健医药       睿健医药自主开发了基于人工智能AI筛选小分子化合物作为诱导和培养基的多功能干细胞产品开发平台，以完成iPSC的高效转化。凭借AI技术展开的大量测序，睿健医药可以完成iPSC与转化目标细胞间的差异性分析，判断哪些基因决定了细胞分化成熟的方向，接着通过靶点寻找能够与基因匹配结合、并诱导细胞转化的小分子药物，实现iPSC向目标细胞的高效转化。公司的在研帕金森病药物NouvNeu001，由诱导多能干细胞转化成的多巴胺能神经元纯度高达99%以上，复刻了目标细胞的功能与特质。       目前睿健医药不仅实现了包括人体血液细胞、皮肤细胞、肝脏细胞向iPSC的脱分化重编程，更建立了从多能干细胞向神经细胞，肝脏细胞，以及其他细胞的纯化学分化体系。       除以上药企外，国内布局iPSC的药企还有士泽生物、赛元生物、霍德生物、星奕昂生物等。       iPSC作为近年来细胞领域的热门赛道之一，相关的临床试验已经涵盖多种适应症：眼科疾病、心脑血管疾病、神经性疾病、肿瘤免疫细胞治疗等领域。在巨大的患者需求和资本推动下，iPSC行业正在步入快速发展阶段。相对于间充质干细胞、胚胎干细胞等成体干细胞来说，iPSC无需破坏人类胚胎即可获得，解决了伦理问题，也无需收集成体干细胞，只需使用少量的外周血即可培养出无限数量、质量稳定的iPSC，为再生医学开辟了全新的道路。不过iPSC也存在着基因的不稳定性、表观遗传异常和致瘤性等潜在安全风险。因此，iPSC的临床发展应着重于重编程技术的优化。未来iPSC产业将会面临诸多挑战和机遇。       主要参考资料：       1、 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220626/content-1390325.html.       2、 治疗卒中，呈诺医学iPSC来源EPC细胞产品ALF201临床申请获国家药监局受理. Retrieved Jan 23 , 2022. From http://www.allifetech.com/.       3、 Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6.智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~