新疆科伦生物技术有限公司

关注并星标CPHI制药在线制药领域是一个花无百日红的场所，不仅是因为“江山代有才人出”，也因为“风流总被雨打风吹去”。一款曾经“一览众山小”的重磅药物，在专利到期之后面对的通常会是“故国不堪回首月明中”的落寞。药品专利，这个起初旨在维护制药公司利益的保护伞，在逐渐走向专利悬崖的后期，却成为这些公司如芒在背的威胁。       专利悬崖对大型制药公司，尤其是对那些依赖几款超级重磅炸弹药物的制药公司构成非常严重的威胁。当这些药物的专利到期后，仿制药制造商迅速进入市场，推出价格远低于原研药的替代品。这将直接导致原研药销售额的骤降，并削弱了这些开发商的盈利能力。由于超级重磅炸弹药物通常占公司总收入的相当大部分，一旦失去专利保护，公司可能难以在短期内通过新药研发或收购来弥补收入缺口。因此专利悬崖不仅威胁到公司的财务稳定，还可能影响其研发投入和市场竞争力。放眼大时代，2026-2030 年，生物制药行业将进入动荡时期，众多超重磅药物将在这一时期失去美国市场独占权。几乎所有大型制药公司都将或多或少受到头顶的这把专利到期达摩克利斯之剑的影响，但受威胁程度疾徐不一。诺和诺德、赛诺菲、吉利德、礼来和拜耳可能是2030年前“受灾”程度最小的五家制药巨头（表1，图1-2）。根据 Evaluate Pharma 的数据和Scrip的分析，预计从2026年至2030年，这五家制药商因专利到期遭受的损失将不超过各自2025年美国市场预测收入的15% 。在诺和等五家制药公司“事大如天醉亦休”地置身其外的同时，感受“日长似岁”般煎熬的制药巨头将面临渡劫。这些公司可能会因 2026 年至 2030 年美国专利到期药物而损失50% 以上的收入，其中葛兰素史克、百时美施贵宝和默沙东将面临最大危局。葛兰素史克的 Tivicay（多替拉韦）和 Dovato（拉米夫定）、百时美施贵宝的 Eliquis（阿哌沙班）和 Opdivo（纳武利尤单抗）以及默沙东的药王 Keytruda（帕博利珠单抗）等超级重磅药物可能将在这个时间段面临仿制药或生物类似药的竞争。表1. 全球大型制药公司2026-2030年受专利悬崖影响数据（数据来源：Evaluate Pharma）图1. 2025年预计美国市场收入中遭受2026-2030年间市场独占权丧失威胁的比例。（数据来源：Evaluate Pharma)图2. 大型制药公司2025年预计收入中面临2026-2030年间市场独占权丧失威胁的绝 对数额。（数据来源：Evaluate Pharma）A.安全榜1.诺和诺德（2% 风险）诺和诺德的支柱性产品无疑是其Semaglutide产品组合，尤其是Ozempic和Wegovy。虽然诺和诺德将在GLP-1市场遭遇礼来和众多后来者的严峻挑战，以及Medicare价格谈判的潜在影响，但从专利悬崖的角度来看，诺和面临的压力要比默沙东小得多。Semaglutide在美国市场的核心专利保护预计将延续到2031年，这将赋予诺和诺德宝贵的开发新产品的黄金时间，在享受semaglutide巨大红利的同时，将利润投入到新一代产品的开发中，例如GLP-1/胰淀素类似物联合疗法CagriSema。2.赛诺菲（9% 风险）赛诺菲CEO Paul Hudson在今年1月召开的摩根大通医疗保健大会的演讲中就曾信誓旦旦地表态，“就独占权丧失而言，赛诺菲是业内最低的”。赛诺菲的当家花魁Dupixent (dupilumab) 仍处在生命周期的黄金时代，被批准用于从牛皮癣到哮喘等多种炎症疾病，最近还获得了慢性阻塞性肺病 (COPD)的批准，进一步夯实了这款超重磅药物的盈利能力。Dupixent 的专利保护期将持续到 2030 年代初。其活性成分专利将于 2031 年到期，其他专利有效时间则更长。Evaluate Pharma 的数据显示，赛诺菲预计的2025 年美国收入中只有 9% 会因 2026 年至 2030 年期间的市场独占丧失而损失，但这些损失多数来自“帐中副将”，例如乙型血友病药物Alprolix（重组凝血因子IX-Fc融合蛋白）和慢性移植物抗宿主病药物Rezurock（belumosudil），预计它们将分别在 2028 年和 2029 年失去独占权。3.吉利德（9%风险）吉利德追求的目标之一是在其核心 HIV 业务之外成功实现更多多元化，这个志向是建立在其HIV 业务一直在实现增长的基础之上的。吉利德最畅销的联合疗法的专利目前还一眼望不到底，2033 年底之前可保无虞。Biktarvy 在 2024 年的销售额为 134 亿美元，占吉利德总收入的将近48%。吉利德表示，在Biktarvy收入曲线进入下行阶段之前，他们将有能力推出新一代长效HIV药物。吉利德2025 年美国收入中只有9%将遭受到2026-2030年市场独占权丧失的影响，包括2027 年到期的CD19 靶向CAR-T疗法，而考虑到 CAR-T 疗法制造的复杂性，Tecartus未必在市场独占期到来之后立即面临生物类似药的竞争。4.拜耳（风险 13%）处在多事之秋的拜耳，其重磅产品血液稀释剂 Xarelto（rivaroxaban）市场独占期在2024年4月已经到来，令拜耳更加感受到压力重重。但遭受亏损的拜耳有望在2027年实现业务增长。拜耳CEO Bill Anderson 认为，用于治疗与 2 型糖尿病相关的慢性肾病的盐皮质激素受体拮抗剂 Kerendia（finerenone）和前列腺癌药物 Nubeqa（darolutamide）等新药将有助于推动拜耳回春。此外，BridgeBio 的 acoramidis 在欧洲将由拜耳负责商业化（欧洲商品名Beyonttra），针对转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病 (ATTR-CM)。拜耳的elinzanetant针对更年期相关的中度至重度血管舒缩症状的申请正在等待FDA的监管审批。5.礼来（风险 15%）礼来的旗舰产品Mounjaro和Zepbound相对于其直接竞争对手，诺和诺德的Ozempic和Wegovy更加年轻。其活性成分tirzepatide的专利至少要到2036年才到期，这位礼来长期盈利提供了关键保障。礼来公司在 2026-2030 年期间也将面临一些畅销药物的专利损失，包括预计在 2027 年失去市场独占的糖尿病重磅药物 Trulicity（dulaglutide），其2024 年为礼来创造了 52.5 亿美元的收入；以及在 2030 年失去专利保护的牛皮癣药物 Taltz（ixekizumab），其2024 年销售额达到36 亿美元。B.风险榜1.默沙东（78%）Keytruda，默沙东的这款支柱产品免疫检查点抑制剂肿瘤学产品2024年销售额高达295亿美元，而默沙东全年销售额为642亿美元。也就是说，Keytruda以一己之力贡献了默沙东全部销售额的46%，这是一个非常卓越的成就，但同样也包藏祸机，因为Keytruda在美国的关键专利将在2028年到期，Keytruda专利悬崖危机成为默沙东目前的头号挑战。随着 Keytruda、Sitagliptin/Metformin和 Letermovir 的专利即将到期，默沙东未来五年将面临严峻挑战。另一个主要收入来源 HPV 疫苗 Gardasil 9 因中国市场饱和而表现不佳，导致默沙东于 2024 年 2 月暂停发货以清理库存，在 2025 年可能会恢复增长。为了保持增长，默沙东抗体药物偶联物 (ADC) 方面投入了大量资金，包括与科伦生物科技和第一三共的合作。2.GSK（62%）葛兰素史克的dolutegravir一直是其HIV 药物组合的主要产品，是葛兰素史克四个最畅销的 HIV 品牌 Tivicay（13.5亿英镑）、Triumeq（13.3亿英镑）、Juluca（6.85亿英镑） 和 Dovato （22.4亿英镑）中的成分。但其关键专利可能将于2027年到期。3.BMS (55%)百时美施贵宝的Eliquis (Apixaban) 和 Opdivo 正面临专利悬崖危机，2024 年这两款药物的营收为 234 亿美元，占公司总营收的近一半。Eliquis面临即将到来的仿制药竞争，Eliquis是BMS与辉瑞共同商业化的产品，是一种用于预防成人血栓的小分子药物，2012年获得FDA批准，2023年实现全球122亿美元的销售额。其专利已于2022年到期，但得益于补充保护证书（Supplementary Protection Certificate）的荫护，其保护期已延长到2026年。实际上，Eliquis仿制药已经获得了FDA的临时批准，但BMS与仿制药商已经达成和解，仿制药不会在2027年之前上市。作为回应，BMS 实施了积极的成本削减措施，包括 2024 年 4 月的 15 亿美元成本削减计划和 2025 年 2 月的额外 20 亿美元削减计划，包含削减产品线和裁员。BMS 还将重点转向神经科学，以 140 亿美元收购了 Karuna Therapeutics，并投资了精神分裂症药物 Cobenfy。C.2025-2031年间失去市场独占权的重要药物2025年• Entresto (sacubitril/valsartan，诺华，2015年获批，2024年全球销售额：78.2亿美元，下同)• Farxiga (Dapagliflozin，诺华，2014年获批，2型糖尿病，38.4亿美元)• Prolia (denosumab，安进，2010年获批，骨质疏松症，43.7亿美元)• Xgeva (denosumab，安进，2010年获批，肿瘤，22.3亿美元)      2026年• Eliquis (apixaban，BMS/辉瑞，2012年获批，血栓，122亿美元)• Revlimid (lenalidomide，BMS，2005年获批，骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，57.7亿美元)       2027年• Trulicity (dulaglutide，礼来，2014年获批，2型糖尿病，52.5亿美元)• Ocrevus (ocrelizumab ，罗氏，2017年获批，多发性硬化症，67亿美元)• Ibrance (Palbociclib，辉瑞，2015年获批，乳腺癌，43.7亿美元)• Xtandi (enzalutamide，安斯泰来/辉瑞，2012年获批，前列腺癌，63亿美元)• Imbruvica (ibrutinib，艾伯维/强生，2013年获批，慢性淋巴细胞白血病等，49亿美元)• Dolutegravir药物组合 (GSK，2013年获批，HIV，56亿英镑)       2028年• Keytruda (pembrolizumab，默沙东，2014年获批，肿瘤，295亿美元)• Opdivo (nivolumab，BMS，2014年获批，肿瘤，93亿美元)• Gardasil 9 (human papillomavirus 9-valent vaccine ，2014年获批，默沙东，86亿美元)       2029年• Darzalex (daratumumab，强生/Genmab，2015年获批，多发性骨髓瘤，117亿美元)• Cosentyx (secukinumab，诺华，2015年获批，斑块性银屑病等，61.4亿美元)• Enbrel (etanercept，安进，1998年获批，类风湿性关节炎等，33.2亿美元)       2031年• Dupixent (dupilumab，赛诺菲/再生元，2017年获批，特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等，131亿欧元)Ref.      1、Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2024 Financial Results. Merck Press Release. 04. 02. 2025.       2、Merrill, J. et al. Five Companies Heading Toward 2030 With Wind At Their Back. Scrip. 26. 02. 2025.       3、2024 Financial report of various pharmaceuticals.       4、Pharma patent cliff. LinkedIn: Joanna-sadowska-phdEND【企业推荐】智药研习社直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

摘要：      抗体-药物偶联物（ADC）包括抗体、接头和药物，它们通过抗体和表面抗原之间的特异性结合将其高效小分子药物引导至靶向肿瘤细胞。应正确设计或选择抗体、接头和药物，以达到所需的疗效，同时最大限度地减少脱靶毒性。由于结构独特而复杂，与产品相关的变化和制造过程会引入固有的异质性。本文主要介绍了ADC历史、临床开发状态、分子设计、制造工艺和质量控制方面的最新关键进展。制造过程，尤其是偶联过程，在其整个生命周期中应仔细开发、表征、验证和控制。质量控制是确保产品质量和患者安全的另一个关键要素。以患者为中心的策略已得到制药行业治疗性蛋白质的广泛认可和采用，并且也已成功应用于ADC，以确保ADC产品在保质期结束前保持其质量。对产品的深入了解和过程知识定义了属性测试策略（ATS）。质量源于设计（QbD）是用于流程和产品开发以及定义整体控制策略的强大方法。最后，我们总结了当前ADC开发面临的挑战，并提供了一些可能有助于给出相关方向并引发更多跨职能研究以克服这些挑战的观点。1.ADC药物概要      第一个ADC药物于2000年获得批准。然而，14种ADC药物中有9种在近 4 年内获得批准。ADC药物开发简史和关键事件       流通的ADC药物通过mAb部分与特定的肿瘤细胞表面抗原结合。结合的ADC药物被内化到内体的肿瘤细胞中。ADC药物从肿瘤细胞中回收或通过接头切割或mAb消化释放药物。释放的药物诱导细胞凋亡或杀死靶向微管或DNA的肿瘤细胞。释放的药物也可能通过渗透邻近细胞来诱导旁观者效应。ADC作用机制图截至2023年1月全球上市的ADC药物2.抗体-药物偶联物的关键要素2.1抗体-药物偶联物的抗原靶标       一个好的ADC抗原靶标具有相似的抗原特性，通常考虑以下方面： （1）抗原靶标的表达和丰度：抗原靶标在肿瘤组织中特异性高表达，在正常健康组织中低表达或无表达。理想的靶抗原应该是非分泌性的，不易从肿瘤细胞表面脱落，并且可溶性形式很少或没有可溶性。确定ADC靶标的抗基因选择性的关键不是肿瘤组织和健康组织中的绝对表达水平，而是表达比。ADC处理后，不应下调靶抗原的表达，以避免靶抗原表达下调介导的ADC耐药。（2）内化特性：抗原靶点内化的速度和水平是重要的参数，直接影响肿瘤细胞对ADC的吸收和释放。同时，非内部化ADC还可以通过有毒小分子的“旁观者效应”发挥治疗作用。（3）抗原共表达和协同效应：ADC可能面临诸如抗原靶点表达低的患者肿瘤，因此对治疗反应小，以及靶向非肿瘤毒性安全问题等问题。双特异性 ADC 结合了双特异性抗体和ADC的优点，为这个问题提供了新的方向。两种抗原靶标的共表达在肿瘤组织中相对常见，但在正常组织中非常罕见。双特异性抗体ADC可以更特异性地靶向肿瘤细胞，理论上可以减少靶向非肿瘤毒性并改善用药窗口 。其次，通过交联促进两种抗原的协同作用，增强内窥镜，通过减少细胞膜上受体蛋白的表达，可以进一步抑制肿瘤细胞生长信号，更有效地杀死肿瘤细胞，同时提高毒素进入肿瘤细胞的效率。2.2抗体-药物偶联物中的抗体       抗体是ADC的重要组成部分，通常考虑以下几个方面： （1）抗体的特异性和亲和力：理想的抗体需要高特异性，但也需要适当的亲和力以增加肿瘤部位的ADC通透性。优化抗原和抗体之间的合理亲和力是平衡ADC在靶细胞中的快速吸收和抗癌效用的关键点。（2）抗体的内化效率：大多数ADC在与靶抗原结合时被抗体介导的内吞有效内化。因此，在抗体选择中，首选具有高效和快速内吞活性的抗体。一些研究正在探索非内化ADC靶向肿瘤细胞微环境结构成分的可能性。这种方法可通过靶向肿瘤基质内高表达的抗原来克服实体瘤穿透障碍 。（3）分子类型和Fc功能：已上市和临床开发的ADC药物中使用最广泛的亚型是IgG1。ADC的Fc有效功能的丧失在某种程度上是有利的。ADC药物与效应细胞的结合可能会减少它们在肿瘤部位的积累，阻碍它们进入细胞，或导致对正常细胞的毒性增加。除了经典的全长单克隆抗体外，ADC的抗体部分还使用双特异性抗体和不同形式的小分子抗体。双特异性ADC提供更高的肿瘤靶向性，两种抗原的协同内吞作用提高了ADC的疗效，同时提高了安全性。为了获得更多的肿瘤渗透性ADC，新型ADC分子的设计策略已经转向不同的小分子抗体形式，包括Fab药物偶联物、scFv药物偶联物和单链抗体（VHH）偶联药物 。这些新型小分子抗体ADC比传统ADC具有更小的分子量和更好的肿瘤渗透性。然而，这些较小的形式可能与较短的半衰期和较快的清除率有关。（4）药物形成和药代动力学特性：抗体与毒性小分子偶联后，由于小分子毒物的强疏水性，ADC分子的特性可能会发生变化，因此抗体分子需要具有较好的药物凝固性。新一代ADC越来越多地使用免疫原性显著降低的全人源化抗体。ADC表现出与抗体相似的药理学特征。因此，理想的抗体选择还应考虑低免疫原性并保持最佳PK特性。2.3抗体-药物偶联物中的接头       ADC中的接头在将抗体连接到有效的小分子中发挥作用，是影响药物的关键元素稳定性、安全性和有效性 。接头需要在循环中保持稳定，并在进入肿瘤细胞后迅速释放负荷 。它主要分为可裂解型和非裂解型。此外，可切割类型进一步分为化学切割型和酶裂型。      不可切割的连接子具有良好的循环稳定性，降低了脱靶毒性，但它们需要进入肿瘤细胞的溶酶体，在那里被蛋白酶降解以释放负载复合物，释放率低。负载复合物通常由氨基酸 - 接头 - 有效载荷组成。它的渗透性很差，因此引发旁观者效应的能力有限。化学裂解接头主要包括酸裂解型和还原型裂解型。化学裂解接头从裂解中迅速释放，但它们在循环中的稳定性差，容易导致脱靶毒性 。酶裂解接头是使用最广泛和研究最广的接头。它们主要包括组织蛋白酶B、β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶裂解型。在这些类型中，组织蛋白酶B裂解型是最常用的。组织蛋白酶B是一种在各种癌细胞中过表达的溶酶体蛋白酶。此外，它可以优先识别PL、VC、VA和GGFG等特定氨基酸序列，并在这些序列的C端裂解肽键。这种接头既具有良好的循环稳定性，又具有在肿瘤细胞中快速裂解和释放毒素的能力。2.4抗体-药物偶联物中的细胞毒载量       细胞毒载量对ADC的作用至关重要。已知的毒性负荷通常包含微管蛋白抑制剂和DNA抑制剂。通常活性强，水溶性好，稳定性好。在有效杀伤肿瘤细胞的同时，还应降低对正常细胞的杀伤作用。除了传统的有毒负载外，还有许多创新负载正在开发和应用。微管破坏毒素       微管破坏毒素主要通过与微管蛋白结合来达到破坏细胞有丝分裂的目的，导致微管持续伸长或阻止微管聚合。它们主要包括奥司他汀、美登素类药物和艾日布林。特别是MMAE因其强大的活性和膜通透性而被广泛使用。DNA损伤毒素      DNA损伤毒素主要包括DNA片段化型、DNA烷基化型和拓扑异构酶 I/II抑制因子。DNA 损伤毒素不受细胞周期影响，半衰期短。它们不易积累，具有广泛的抗癌谱和指示。常用的毒素包括PBD、多利卡霉素、阿奇霉素、SN38和DXd，其中拓扑结构酶I抑制剂DXd是临床实践中最有效的毒素。从这种毒素开发的HER2 ADC已成为改变乳腺癌诊断和治疗的划时代产品。创新毒素      除了常规的毒性负荷外，还有各种创新的负荷产生应用，包括TLR7/8 激动剂、STING激动剂、Bcl-xL抑制剂和裂粒体抑制剂。2.5偶联     偶联技术对于ADC的均一性、稳定性和药代动力学至关重要。这些技术分为两大类：非定点偶联和定点偶联 。非定点耦合：赖氨酸偶联和半胱氨酸随机偶联      最早的非定点耦合技术是赖氨酸偶联技术，其偶联选择相对较差，均一性不足，对ADC的PK/PD有影响。该方法用于市售Kadcyla、Mylotarg 和 Besponsa的偶联。半胱氨酸随机偶联将偶联位点减少到8个，从而显着提高了偶联稳定性和均一性。这是目前使用最广泛的共轭结合方法。市售的Polivy、Padcev和Adcetris使用这种方法进行偶联 。一般来说，非定点偶联产物是稳定性差、易聚集、治疗窗相对较窄的混合物。定点偶联：半胱氨酸定点偶联、天然抗体定点偶联和抗体定点工程修饰      定点偶联可实现同质、更稳定的ADC并扩大治疗窗口。定点结合技术可分为以下几类：半胱氨酸的定点结合：（1）饱和结合：第一三共的 Enhertu在饱和结合方法中占据所有结合位点，以实现定点结合。（2） 硫瘤单抗：基因泰克将赫赛汀轻链第110位的缬氨酸突变为半胱氨酸，并特异性地与马来酰亚胺接头反应。Sevie、ImmunoGen、Abbagen、Pfizer和其他公司也有类似的技术。（3）桥接：Abzena/Poly therics开发了一种双苯磺酸接头，可以与两个游离硫醇连接，以获得药物抗体比（DAR）值为4的均质样品，并提高了ADC的稳定性。荣昌的triallytriazine连接剂也具有类似的作用。天然抗体的定点偶联：（1）赖氨酸的定点偶联：在特定的pH条件下，由于位置和微环境的差异，抗体上的赖氨酸与接头的反应速率不同。科伦生物的A166是基于该方法开发的HER2定点偶联ADC。（2）糖基修饰的定点偶联：天然抗体的N297位点有不同类型的糖基修饰。Synaffix的GlycoConnect技术使用甘油苷酶和糖基转移酶修饰，将叠氮化物基团连接到 N-乙酰氨基葡萄糖上。这可以触发与环辛炔的点击化学反应，形成DAR值为2的位点导向偶联ADC。此外，中国科学院上海药物研究所发现，内切糖苷酶Endo-S2可在水解抗体的N297位点的同时，将N-乙酰乳糖胺转移到去糖基化位点。这实现了一步法糖定点偶联 。抗体的定点工程修饰：（1）非天然氨基酸偶联：Ambrx的EuCODE技术允许将对乙酰苯丙氨酸 （pAcF）精确插入抗体中定义的位置，通过肟键进行定点偶联。Sutro Biopharma的Xpress CF技术将对叠氮甲基苯基羊毛氨酸（pAMF）引入抗体中，并通过点击化学反应进行定点偶联。（2）肽酶偶联：为了达到定点偶联的目的，酶识别抗体的特定位置。以下技术具有代表性：NBE Therapeutics的Sortase技术、Redwood Bioscience的SMARTag技术、LegoChem的ConjuAll技术和辉瑞的BTG 技术。3.抗体偶联物的生产         为了建立可靠且可重复的ADC制造工艺，我们根据上市前风险评估的概念，使用实验设计（DoE）进行实验设计。确定对药物质量属性有影响的工艺参数，控制工艺开发和生产过程中的关键工艺参数，确定合理的设计空间，不仅可以确保生产按预期进行，还可以获得质量可控的ADC产品。整个ADC生产过程一般包括单克隆抗体制备（细胞扩增和蛋白表达阶段、蛋白质纯化阶段）、接头和小分子药物制备、偶联和最终产物制备（图3）。基于抗体药物生物大分子的特殊属性，除了抗体的质量属性、工艺特性和过程控制外，还需要关注ADC生产过程中的工厂、设备、设施和污染控制。【ADC工艺开发/生产/风险等内容请参考原文】图3：ADC生产过程的流程图mAb部分是通过典型的单克隆抗体生物制造工艺生产的，包括细胞培养和纯化步骤。抗体中间体（AI）与通过化学合成或生物制造工艺生产的药物偶联。偶联过程是mAb与接头药物（例如半胱氨酸碱基）之间的化学反应或mAb和接头之间的后续反应，然后是与药物的反应（例如赖氨酸定向）。所得 ADC 原料药经过纯化，并在适用的情况下通过无菌灌装和冻干工艺进一步生产成药品。4.抗体-药物偶联物的质量控制      控制策略包括一组基于当前产品和过程理解的计划控制措施，以确保过程性能和产品质量。该规范是整体控制策略的一部分，其定义为测试列表、分析程序的参考和适当的验收标准。选择基本特性是为了确认原料药和药品的全部质量，而不是建立完整的表征。因此，应采用系统性方法来设定适当的规范。为生物治疗产品和杂质设定商业规范的方法已经建立并得到业界的广泛认可。这种方法强调基于产品知识的基于风险的方法，以确保患者的安全性和有效性。已经发布了一种系统方法来识别和评估关键质量属性（CQA）这些CQA包括产品变体、与工艺相关的杂质、强制性CQA、原材料和可浸出化合物。使用代表性材料在抗体、小分子或DS水平表征产品，以获得对产品物理化学和生物特性的深入了解至关重要。色谱和电泳技术、光谱技术和质谱法广泛用于物理化学表征，而结合测定、ELISA和基于细胞的生物分析则广泛用于生物表征。ADC产品的典型CQA如图4所示。CQA的可接受考虑范围基于临床经验，以及来自特定产品临床研究、先验知识、文献和法规的信息，其中考虑了工艺能力和方法可变性。属性测试策略基于过程能力和产品稳定性。这些是确定是否应在过程控制（IPC）、发布或稳定性期间测试CQA以及哪些CQA最适合测试的有益步骤。图4：抗体、小分子、原料药和药品的典型CQA。小分子包括接头、药物或接头-药物复合物（如适用）ADC的CQA4.1药物抗体比（DAR）     DAR对产品安全性、有效性和PK有直接影响。它在DS工艺 中使用适当的分析方法进行控制和测试。应进一步评估DS稳定性、药品（DP）过程和稳定性影响，以确定是否应在这些阶段测试DAR。验收标准在很大程度上依赖于特定于产品的临床经验。目前，包括紫外-可见分光光度法、疏水相互作用色谱法（HIC）、反相色谱法（RPLC）和尺寸排阻色谱-质谱法（SEC-MS）在内的方法通常用于表征制造过程和质量控制中的DAR。紫外-可见分光光度法可以利用Drug-Linker和mAb的不同最大吸收波长来确定DAR，但无法获得DAR分布信息，并且容易受到游离药物的干扰。HIC 可以根据疏水差异分离不同的DAR分子，然后获得分析DAR和DAR 分布。作为一种天然分析方法，HIC常用于Cys偶联的ADC。然而，该方法受到高DAR样品的挑战，并且对DAR6、DAR7和DAR8的分离度很差。RPLC可以在变性下分离不同的DAR分子或相关亚基条件，并且其分辨率通常优于HIC。然而，在RPLC 条件下，Cys偶联的ADC会解离成LC和 HC，因此只能获得LC和HC上的平均DAR和药物分布。当使用非变性分离条件、软电离和高分辨率质谱（HRMS）时，SEC-MS对不同的DAR表现出优异的分辨率，并与大多数ADC兼容。因此，SEC-MS越来越多地用于早期开发和ADC表征。4.2偶联位点分布和非偶联mAb部分      ADC产品具有异质性，并且包含具有不同偶联药物数量和不同偶联位点的分子，这可能会影响安全性和有效性。异质性的程度在很大程度上取决于ADC平台。根据目前的知识，赖氨酸导向、链间导向的半胱氨酸和位点特异性偶联平台按降序排列。偶联位点分布和非偶联的mAb部分连接可与DAR相关，用于产物特征化和通过DAR测试进行受控表征。4.3游离药物      游离药物，也是一种非偶联药物，具有潜在的全身毒性。尽管游离药物可以有多种形式，例如药物或连接药物，但它们通常被集体处理。游离药物的验收标准是根据其毒性设定的，同时考虑到工艺的清除能力。在DS释放期间需要控制游离药物。此外，根据ADC产品在DS存储、DP工艺和 DP存储期间的稳定性，也需要在这些阶段进行测试。4.4残留溶剂      有机溶剂通常用于DS生产中，以溶解疏水性细胞毒素。应根据溶剂的毒性和生产过程的去除能力确定残留溶剂的可接受标准。残留溶剂通常在DS放行时进行测试，其他阶段的测试要求应根据残留溶剂对DS稳定性、DP工艺和 DP稳定性的影响来确定。4.5大小变体     大小变体通常包括片段和聚集体。聚集体通常以可解离和不可解离的形式存在。DP在保质期结束时的验收标准应确保疗效和患者安全，这主要基于产品特定的临床经验。根据工艺和稳定性影响进行逆向计算，为抗体即刻（AI）、DS和DP阶段设置适当的验收标准。低分子量型（LMW） 可以通过肽键或链间切割形成。可以使用相同的策略为聚集体设置适当的 LMW标准，但要特别注意ADC片段可能携带偶联药物并引起脱靶毒性。因此，LWM形式应在安全水平以下进行表征和控制。4.6电荷异构体     电荷异构体常见于抗体和ADC中。修饰，包括脱酰胺、天蕨酸异构化、糖基化和 C端赖氨酸，可导致电荷转移和电荷形式变体。应根据产品特定的临床经验，单独评估和设置适当的验收标准。对于某些ADC，在共轭后测试电荷变化可能具有挑战性，因为共轭可能会导致电荷偏移。在这种情况下，产品知识和过程理解有助于使用适当的分析方法制定适当的控制策略。如果产品在代表性的DS和DP工艺和储存条件下保持稳定，则在AI级别进行测试可能足以控制电荷变体。4.7其他形式的变体       根据产品特性和ADC平台，需要考虑一些变体。这些包括但不限于由氧化引起的变体、序列变体、游离二硫键和硫醚。这些属性可能会影响产品的安全性或有效性，或者可能会影响ADC产品质量。例如，三硫键可能不是mAb的CQA，但由于它对DAR的影响，它对链间半胱氨酸ADC平台至关重要。应根据具体情况评估这些不同的蚂蚁。4.8数量或强度     蛋白质含量通常包含在 DS 和 DP 放行中，以确保产品量正确。4.9效价     效价方法应通过反射动作来定义。对于ADC产品，它们主要用于杀死癌症患者的肿瘤细胞。基于细胞的生物测定法有望用于效价测试。这些 生物检定表示也应该具有稳定性，如方法验证所证明的那样。我们必须考虑方法的可变性，以便设置适当的验收标准。4.10糖基化修饰     众所周知，糖基化模式可能会影响效率、安全性或PK。对于ADC产品，mAb的主要作用是将药物递送至靶细胞，因此糖基化可能不会影响疗效。如果存在可能受糖基化模式影响的继发性作用机制（MOA），例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）或补体依赖性细胞毒性（CDC），则应充分表征ADC产物。在这种情况下，糖基化可以作为CQA进行评估，并包含在 AI IPC或放行测试中，具体取决于工艺能力。4.11接头、药物或接头-药物     小分子药物中间体（包括接头、药物和接头药物）的质量控制与小分子药物活性药物成分（API）的质量控制相似，特别考虑了其对ADC产品的影响。4.12纯度     纯度是典型的CQA。更广泛的验收标准取决于其对ADC产品质量和 DS工艺的影响。如果接头或接头药物被过度添加而对DAR没有影响，并且可以在整个过程中有效地去除，则可以证明验收标准是合理的。4.13可偶联杂质     可偶联杂质具有反应性官能团，因此它们可以与AI反应生成副产物。这种副产品很难去除，因为这些蛋白质材料很难与ADC产品分离。因此，在小分子生产阶段对可偶联杂质进行控制和测试。4.14不可偶联杂质      不可偶联杂质没有官能团，不能与mAb连接。这些杂质被控制在低水平，以最大限度地降低对患者的潜在风险。此类杂质可以在小分子阶段进行控制和测试。4.15其他与工艺相关的杂质      其他工艺杂质可以从各种来源进入最终产品，例如DS工艺中残留的重金属。应单独评估每种杂质以识别CQA。应根据临床经验、先验知识或法规要求将这些杂质控制在安全水平以下。过程能力 是设置测试策略的关键考虑因素。如果该工艺已被证明可以有效去除杂质，则质量控制测试将增加最低价值。4.16表面活性剂含量     通常将表面活性剂添加到配方中以保护产品并提高稳定性。表面活性剂含量的验收标准是根据配方开发数据设定的。测试策略取决于制造工艺和储存条件下表面活性剂的稳定性。4.17其他质量属性     还有其他质量属性，如药典要求，包括颜色、透明度、内毒素水平、纯度、可见颗粒、亚可见颗粒、pH、渗透压、可提取体积、固体剂量的填充重量、再溶解时间和冻干的水分。可接受性可以根据药典要求设置，也可以根据配方开发进行设置。现代过程控制可能比最终产品测试更强大。一个示例是在线填充重量，它将提供比最终产品填充重量或可萃取体积测试更强大的过程控制。可浸出物可能来自不同的来源，例如制造过程 或容器密封系统，它们包括有机杂质和元素杂质。这些杂质通常在过程代表性条件或储存条件下进行表征，以证明杂质处于安全水平。ICH指南，如ICH Q3系列，提供了有关安全水平的详细信息。浸出物通常或不一定包含在AI、DS或DP测试中，因为水平通常得到很好的控制。5.结论      ADC生产包括抗体生产、接头和药物化学或生物合成、偶联和药品的最终制剂。与传统的单克隆抗体药物相比，偶联过程存在特殊挑战。偶联过程取决于所选的连接子和药物，以及要偶联的氨基酸。本文说明了已上市ADC药物的常用工艺，但并非全部包括制造工艺。来自开发活动、工艺验证、临床生产、文献和先验知识的理解知识有助于确定关键工艺参数和控制措施。ADC药物的质量控制策略是根据对工艺的理解和产品知识制定的。以患者为中心的方法被广泛用于根据临床经验和法规要求定义产品规格。考虑到工艺能力和产品稳定性，我们可以定义质量控制策略，包括要测试的质量属性、在哪个阶段以及适当的验收标准。因此，定义了一个总体控制策略，以确保制造过程始终如一地提供具有适当安全性和有效性的 ADC产品。      在过去的20年里，ADC的发展是由对替代和有效肿瘤治疗的高度未满足的临床需求推动的。第三代ADC的成功为ADC研究领域提供了更令人鼓舞的前景。全球ADC药物市场具有巨大的增长潜力。目前，全球共有15种ADC获批上市（13项FDA批准、1项中国批准和1项日本批准），还有更多ADC正在临床开发中。ADC的治疗潜力正在通过临床适应症扩大，从血液肿瘤到实体瘤，从单一疗法扩展到联合疗法（如常规化疗、免疫检查点抑制剂、靶向不同抗原的单克隆抗体以及小分子抑制剂）。近年来，寻找新型靶点、选择新型抗体形式、选择合适的有效载荷以及设计具有良好释放机制的连接子，成功开启了ADC药物在肿瘤以外的疾病中的应用，如自身免疫性疾病和感染性疾病 。在其他领域，这些应用也将进一步扩大 ADC 的临床应用。     识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

报告摘要 自研合作双驱发展，业绩大幅增长迎来收获期  和铂医药成立于2016年，是一家专注于免疫及肿瘤领域创新药研发及商业化的全球化生物制药企业。2018年到2023年，公司主营收入呈现显著增长趋势，从0.1亿元大幅增长至6.34亿元。依托独特的商业模式，2023年公司净利润已转正，为港股18A企业中少有的盈利企业。公司资金充沛，截至2024年H1在手现金13亿元人民币。  依托稀缺的仅重链全人源抗体开发平台，铸就全球领先创新引擎  和铂医药自有的抗体技术平台HarbourMice®具有广泛的应用价值及潜力。该平台能够产生经典的双重链双轻链（H2L2）形式及仅重链（HCAb）形式的全人源单克隆抗体。HCAb平台为一种人源抗体平台，能够制造不同形态种类“仅重链”抗体，如mRNA、纳米抗体、双特异性/多特异性抗体、细胞疗法及ADC。转基因小鼠平台的研发重要性凸显，多项重磅并购密集落地。2021 年赛诺菲以11亿美元预付款+3.5亿美元里程碑收购Kymab，2021年安进25亿美元收购抗体公司Teneobio。目前全球三个获认可的全人源仅重链抗体平台，和铂医药的HCAb平台为其中唯一对外可及的抗体开发平台，彰显稀缺性及重要性。 聚焦自免肿瘤，管线推进高效  和铂医药有超过10种专注于免疫及肿瘤领域的候选药物，处于临床前阶段至临床后期阶段。1）自免管线中推进最快的包括巴托利单抗（FcRn，HBM9161）及胸腺基质淋巴细胞生成素抗体（TSLP，HBM9378）。2024年7月，巴托利单抗（HBM9161）治疗gMG的BLA获NMPA受理，有望成为针对多种自身免疫性疾病的重磅疗法。HBM9378是TSLP靶点潜在BIC，由和铂医药与科伦博泰联合开发。和铂医药已在中国完成了HBM9378/SKB378针对中重度哮喘治疗的I期临床试验，针对该适应症的II期临床试验也即将开启。2025年和铂医药将HBM9378授权给了新成立的海外公司Windward Bio，总交易额达到9.7亿美元，海外临床也有望快速推进。2）普鲁苏拜单抗（HBM4003）为一种新一代全人源抗CTLA-4抗体，联用替雷利珠单抗在末线MSS CRC中显示出优良疗效。  BD 交易屡获全球顶级药企背书，多个创新品种蓄势待发  在BD方面，和铂医药依托独有的HarbourMice®平台，持续产出高潜力分子，与全球主要制药企业和创新型药物公司建立了广泛且频繁的合作关系，BD 数量及金额均处在行业前列。截至2025年2月，公司已与十余家国内外知名药企在ADC、抗体、mRNA、细胞治疗、人工智能等领域进行授权开发，多模态多领域合作延展至各类海内外顶尖合作伙伴。 目录 正文 1. 抗体平台全球新，自研合作双驱发展  1.1. 十载沐风栉雨，打造全球抗体创新引擎  和铂医药成立于2016年，是一家专注于自免及肿瘤领域创新药研发及商业化的全球化生物制药企业。公司通过自主研发、联合开发及多元化的合作模式快速拓展创新药研发管线。和铂自有的抗体技术平台HarbourMice® 可生成双重、双轻链（H2L2）和仅重链（HCAb）形式的全人源单克隆抗体。基于HCAb抗体平台开发的免疫细胞衔接器（HBICE®）能够实现传统药物联合疗法无法达到的抗肿瘤疗效。HarbourMice®，HBICE®与单B细胞克隆筛选平台共同组成了和铂的下一代创新治疗性抗体研发引擎。 公司收入快速增长，归母净利润2023年已转正，为港股18A企业中少有的盈利企业。通过与全球制药公司及领先的生物技术公司持续深层合作，独特业务模式助力业绩加速增长。2018 年到2023年，公司主营收入呈现显著增长趋势，从0.1亿元（人民币，下同）大幅增长至6.34亿元。2018到2020年，公司分别录得净亏损2.37、4.71、19.34亿元，主要由于大规模的研发支出和优先股公允价值变动损益影响。从2021年开始公司在成本控制和运营效率上持续优化，2023年和铂医药实现了归母净利润的转正，达到1.61亿元。根据公司业绩预告，2024年净利润将介于人民币730万元至2200万元。 从收入构成看，公司收入主要包括分子许可费、研究服务费及技术许可费。收入的增长主要来自与Seagen、 Cullinan 及科伦生物等企业的授权合作协议。截至2023年，公司已获成功签订总值6.4百万美元的研究服务协议，研究服务费为3.2百万美元，相较于2022年的0.8百万美元增长300.0%。2024年H1，公司成功签订总值4.2百万美元的研究服务协议，研究服务费为2.3百万美元同比增长167.4%。 1.2. 核心管理层科学家出身，产业背景深厚  高管多为科学家出身，深耕产业多年。王劲松博士是和铂医药的主要创始人，担任董事长兼首席执行官。在创立和铂医药之前，王劲松博士曾在赛诺菲任职，担任中国研发中心总裁和亚太区转化医学负责人，曾担任哈佛医学院的主治医师和临床研究员。戎一平博士是和铂医药的首席科学官，拥有约20年的生物医学研究和药物发现经验。在2016年加入和铂医药之前，他曾任职于赛诺菲、强生和罗氏，并在癌症生物学和药理学领域积累了坚实的专业基础。 和铂医药股权结构稳定，主要股东包括AdvantechCapital、君联资本和首席执行官王劲松等。2025年1月公司公告拟不时于公开市场上购回价值不超过4000万港元公司股份，显示出对公司未来发展的信心。 2. 和铂医药打造全球领先的全人源抗体创新引擎  2.1. Harbour Mice 抗体平台全面赋能抗体+研发  和铂医药自有的抗体技术平台HarbourMice®具有广泛的应用价值及潜力。该平台能够产生经典的双重链双轻链（H2L2）形式及仅重链（HCAb）形式的全人源单克隆抗体。H2L2平台可快速且大规模地制造具有经改良全人源可变区的典型两重两轻免疫球蛋白链抗体（H2L2），实现内源性亲和力成熟及免疫效应功能。HCAb平台为一种人源抗体平台，能够制造不同形态种类“仅重链”抗体（如mRNA、纳米抗体、双特异性/多特异性抗体、细胞疗法及ADC）并具有良好开发可行性。凭借从HCAb平台所累积的专有技术知识，公司已自主开发HBICE®平台，专注于生成差异化的基于HCAb的免疫细胞衔接器的双特异性抗体（有望可达致联合疗法所未能达到的肿瘤消除作用）。结合公司的单克隆B细胞筛选平台，高效抗体发现引擎有效地推动了公司的创新和可持续增长。 和铂医药的抗体药物研发项目利用HarbourMice®转基因小鼠平台以产生全人源治疗性抗体。Harbour Mice®平台可以产生全人源的、亲和力成熟的、具有优良成药性的单克隆抗体以及新型抗体和铂医药的转基因小鼠平台。该平台包括H2L2转基因小鼠能够产生常规的包含两轻链两重链的全人源抗体（H2L2）和HCAb转基因小鼠可以产生出全新的全人源重链抗体（HCAb）。重链抗体的大小只有常规IgG抗体的一半，但是具有和IgG抗体类似的药代动力学特性和Fc介导的效应功能，而且不需要人源化或其他额外的抗体工程改造。由于不含轻链的这一特点，重链抗体最大限度的解决了轻链错配和异源二聚化的问题，使得这一技术平台能够开发出常规抗体平台难以实现的产品。此外，该平台还可以开发多种分子结构形式的单域抗体、双特异性和多特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T或其他VH单域衍生产品。 公司建立了具有自主知识产权的HBICE®（基于HCAb的免疫细胞衔接器平台）能快速地开发免疫细胞重定向到肿瘤微环境的多特异性抗体分子。HBICE®分子可以同时特异性地识别肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原和免疫细胞（例如T细胞或NK细胞）上的CD3分子或者其他共刺激分子。HBICE®分子将免疫细胞和肿瘤细胞拉近在一起，从而高效地有选择性地激活肿瘤微环境中的免疫细胞，并防止了外周免疫细胞的非特异性活化。另外，HBICE®平台拥有非常良好的灵活性，可以设计出具有不同结构和结合方式的分子，以实现那些依靠组合疗法无法实现的分子作用机制。 2.2. 全人源仅重链平台价值稀缺  全人源单克隆抗体平台免疫原性低，安全性高。抗体生产主要依赖实验小鼠及其他相关实验动物进行的动物免疫法。鼠源抗体属人类免疫系统的外源蛋白，可引起免疫原性反应，继而影响治疗性抗体的安全性及药代动力学特性。其后多种人源化技术开发，以源自人类的抗体替代鼠源抗体序列的主要部分。嵌合抗体（以人源抗体恒定区替代鼠源恒定区）及人源化抗体（将鼠源CDR区移植至同源性人类β片层框架）是最知名的人源化鼠源抗体。然而，这两种抗体概不能完全消除免疫原性，并可能会在若干情况下严重降低抗原结合亲和力。源自转基因小鼠的全人源单克隆抗体为目前减低抗体药物免疫原性风险的最先进技术。 转基因小鼠技术是重要的产生全人源抗体的平台技术。转基因小鼠平台可分为两代，第一代转基因小鼠使用人源Fc段，故此与鼠源B细胞受体相比，其缺乏天然B细胞信号传导，因而经常出现对若干抗原或免疫接种反应偏低的情况。Medarex的UltiMAb人源抗体开发系统为一个经验证的第一代转基因小鼠技术平台，其生产高亲和力的全人源抗体，以供应用于多个冶疗范畴（例如免疫学和肿瘤科），Medarex于2009年以24亿美元被百时美施贵宝收购。该经验证的技术平台已生产各种已开发成为非常成功的药物的抗体分子，包括Opdivo（纳武单抗）、 Yervoy（伊匹木单抗）及喜达诺（优特克单抗）。第二代转基因小鼠可对外来抗原产生更强的免疫反应，继而产生更为成熟且具有更高亲和力的抗体，而且与第一代相比，其应用范围更广泛且潜在市场更大。2021年，赛诺菲以11亿美元预付款+3.5 亿美元里程碑收购Kymab。和铂医药H2L2平台及HCAb平台是第二代转基因小鼠。 目前全球三个获认可的全人源仅重链抗体平台。Teneobio的UniRat平台拥有两种独立的转基因大鼠品系，2021年被安进25亿美元收购。CrescendoBiologics的HumaBody由Crescendo Mouse 的专有转基因小鼠产生，Crescendo获授权使用和铂医药技术，仅限于其内部研发用途。 3. 聚焦自免肿瘤，管线推进高效步入收获期  3.1. 自免：HBM9161已递交BLA，HBM9378进入II期临床 和铂医药有超过10种专注于肿瘤与免疫性疾病的候选药物处于临床前阶段至临床后期阶段。自免管线中推进最快的包括巴托利单抗（HBM9161）及胸腺基质淋巴细胞生成素抗体（TSLP，HBM9378）。 3.1.1. HBM9161：治疗重症肌无力实力不俗，已递交BLA 巴托利单抗（HBM9161）是一种全人源单克隆抗体，其选择性地结合及抑制新生儿晶体片段受体（FcRn）。 巴托利单抗是和铂医药从HanAll Biopharma引进的全球创新药，拥有在大中华地区（包括中国香港、中国澳门和中国台湾）进行开发、制造和商业化的权利。2022 年10月，公司与石药集团恩必普药业达成授权协议，授予恩必普药业独家可再授权许可的技术授权，在大中华区（含中国香港、中国澳门和中国台湾）开发、生产和商业化巴托利单抗。公司于2023年12月自愿计划计入其他长期安全性数据，并于2024年6月重新提交巴托利单抗的BLA。2024年7月，巴托利单抗（HBM9161）治疗gMG的BLA获NMPA受理。  FcRn 在防止IgG抗体降解中扮演关键角色。高水平的致病性IgG抗体会诱发多类自身免疫性疾病。作为一款新型全人源抗FcRn单克隆抗体，巴托利单抗有望成为针对多种自身免疫性疾病的重磅疗法。 巴托利单抗是首个、且唯一一个在中国完成I、 II、 III期完整临床开发的针对FcRn靶点的创新药，在治疗重症肌无力具备有效性和安全性优势。巴托利单抗III期临床阳性研究结果发表于顶级医学期刊JAMA Neurology。这项由中国27家研究中心共同参与开展的随机、双盲、安慰剂对照平行研究，共纳入132例全身型重症肌无力成人患者，其中131例AChR/MuSK抗体阳性患者。在治疗开始的第二周，巴托利单抗治疗组患者MG-ADL评分改善率曲线就与对照组产生了明显的分离，这提示巴托利单抗治疗能够快速起效，发挥症状改善效果。在第43天结束了第一个治疗周期后，巴托利单抗治疗组的ADL评分持续改善达58.2%（39/67），显著高于对照组（31.1%，20/64），提示巴托利单抗治疗能够显著改善患者症状，且具有可持续的治疗效果。在第一个治疗周期中，巴托利单抗治疗组患者达到最轻微症状表现（MSE，定义为ADL评分为0或1）的比例为25.4%（17/67），远高于对照组4.7%（3/64）。在MG定量评分（QMGs）、MG复合评分（MGC）、15项重症肌无力生活质量评分（MG-QOL15r）分析中，巴托利单抗治疗组与对照组也呈现了相似的趋势，这些额外证据进一步提示了巴托利单抗治疗效果的可靠性。 巴托利单抗临床进度靠前。目前全球已有两款FcRn单抗获得FDA批准上市：Argenx/再鼎的艾加莫德（efgartigimod）和优时比的Rozanolixizumab，均已获批 gMG 适应症。Efgartigimod 于 2021 年 12 月获批上市，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身性重症肌无力（gMG)，为全球首款FcRn靶向药，其分子设计为Fc突变体。Efgartigimod 已经在 gMG、ITP（静脉注射）获得成功，同时也在拓展多个自免适应症。艾加莫德商业化前景良好，2022年上市第一年销售额便突破了4亿美元，2023年更是达到11.9 亿美元。优时比公司开发的Rozanolixizumab是一种高亲和力的FcRn人源化单克隆抗体，已经在全球进展至3期临床研究阶段，并在2023年5月获得FDA批准上市。强生Nipocalimab 治疗全身性重症肌无力（gMG）患者的III期VIVACITY-MG3研究取得积极结果。国内在研方面，2024年7月再鼎药业从Argenx引进的FcRn抑制剂Efgartigimod（商品名：卫伟迦）获CDE批准上市，艾加莫德成为国内首个获批治疗gMG的皮下注射制。2024 年7月和铂医药已向国家药监局重新递交了FcRn抗体巴托利单抗，治疗全身型重症肌无力的上市申请。 3.1.2. HBM 9378：TSLP 靶点潜在BIC，NewCo落地临床快速推进  HBM9378/SKB378 是由和铂医药与科伦博泰联合开发的一款抗体药物，双方共同享有其在大中华区及部分东南亚、西亚国家的权益。这款全人源单克隆抗体由和铂医药双重链双轻链（H2L2）Harbour Mice®平台生成，靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），通过阻断TSLP 与其受体之间的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路。HBM9378/SKB378较长的半衰期优化设计和优秀的理化性质为其带来了显著的给药优势。 胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是2型免疫反应（抗寄生虫免疫和哮喘等过敏性反应）的关键介质，并且促进T辅助细胞2（TH2）介导的疾病，如哮喘和特应性皮炎等。TSLP通过一个异源受体（TSLPR和IL-7Rα）传导信号。这种异源二聚体表达于DC、肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞以及上皮细胞和神经元。TSLP通过JAK1（通过IL-7R α）和JAK2（通过TSLPR）激活。JAK1和JAK2主要激活STAT5A和STAT5B，最终促使IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13 的产生以及促炎症作用。 TSLP 是一种多效性细胞因子，作用于多种细胞谱系，包括树突状细胞、T 细胞、B 细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天淋巴细胞，影响它们的成熟、存活和募集。它是2型免疫反应的关键介质和T辅助细胞2（TH2）细胞介导疾病的启动子，包括哮喘和特应性皮炎（AD）。此外它在癌症和慢性炎症性疾病等中也发挥重要作用。 TSLP 与其他上皮细胞衍生的细胞因子IL-25和IL-33一起在过敏性疾病（包括哮喘、AD和食物过敏）的发展中发挥关键作用。上皮细胞暴露于过敏原、微生物和化学物质会刺激TSLP 的释放。TSLP促进和放大T辅助细胞2（TH2）型免疫，后者通过适应性和先天性免疫机制增强对抗原或过敏原的免疫反应，导致过敏性疾病的发展和/或进展。病毒感染也会触发上皮细胞产生TSLP。TSLP通过激活树突状细胞（DC）直接或间接支持细胞毒性T细胞的存活。 TSLP在研管线方面，根据医药魔方Info公众号，全球处于临床活跃状态的TSLP靶向药物共20余款。目前，全球范围仅有一款TSLP单抗获批上市，即安进和阿斯利康联合开发的特泽利尤单抗（tezepelumab），用于治疗哮喘。13款TSLP抗体来自中国药企，除率先进入III期的正大天晴TQC2731，还有紧随其后处于II期的CM326（康诺亚/石药集团）、SHR-1905（恒瑞医药）、Tavo101（拓创生物）和QX008N（荃信生物）。目前，和铂医药已在中国完成了HBM9378/SKB378针对中重度哮喘治疗的I期临床试验，针对该适应症的II期临床试验也即将开启。 目前全球唯一获批上市的TSLP药物快速放量，市场潜力广阔。TEZSPIRE于2021年12月首次获得FDA批准用于重度哮喘，由安进及阿斯利康合作开发。上市三年TEZSPIRE营收持续显著增长，2022年全球营收仅为1.74亿美元，2023年增长至6.53亿美元，增速275%。2024 年TEZSPIRE 创 12亿美元营收，增速87%。 基于广阔市场前景，TSLP靶点交易火热。从第一款TSLP单抗Tezepelumab（Tezspire）获批上市至今，该领域已经陆续产生了7笔产品授权许可交易，其中有4笔集中发生在2024 年。TSLP赛道的大额交易中国药企多有参与。2025年1月，和铂医药将HBM9378授权给了新成立的海外公司Windward Bio，总交易额达到9.7亿美元，并获得受让方股权。相比于同靶点产品，HBM9378在免疫原性和生物利用度上均实现了显著提升，并且具有较长的半衰期——在猴与人体内的半衰期是Tezepelumab的2-3倍。 3.2. 肿瘤：与MNC达成多项授权合作，普鲁苏拜单抗助力下一代抗CTLA-4治疗  和铂医药肿瘤管线包含免疫单抗治疗、双特异性免疫细胞衔接器、偶联药物等多条丰富管线。推进自有分子临床之外，公司近年陆续同阿斯利康、辉瑞/Seagen等国内外大药企开展对外授权合作，多模态/多领域合作延展至各类海内外顶尖合作伙伴。 普鲁苏拜单抗（HBM4003）为一种新一代全人源抗CTLA-4抗体，可用于抑制T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）。HBM4003是首个通过公司HCAb平台自主开发的分子，在三年内已从候选药物筛选阶段推进至临床阶段。HBM4003是历史上全球首个进入临床开发阶段的抗CTLA-4的全人源仅重链抗体，相较传统的抗CTLA-4抗体具有良好特性。相较于传统的抗CTLA-4抗体，HBM4003具有显著增加的T调节性细胞清除机理和优化的药代动力学等独特及良好的特性，有助提高安全性，同时通过增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）策略提升选择性瘤内Treg细胞清除潜力。 HBM4003 开展了针对多种实体肿瘤的合适治疗方案设计的全球开发计划。针对晚期实体瘤的单药治疗以及联合PD-1抑制剂治疗黑色素瘤、神经内分泌癌及肝细胞癌试验均取得了有关疗效及安全性的积极数据。2024年1月公司启动联合PD-1抑制剂试验治疗晚期结直肠癌的患者入组，HBM4003联用替雷利珠单抗在末线MSS CRC中显示出优良疗效。 3.3. 诺纳生物：赋能全球的抗体开发生态  凭据公司技术平台的独特领先优势和技术优势，2022年成立了诺纳生物，以便更好地赋能行业创新，为合作方提供 I to ITM（Idea到IND申报）全过程的助力。诺纳生物是一家国际化生物技术公司，拥有一支经验丰富的抗体疗法开发团队，致力于为全球来自科研院校、生物技术初创企业及大型生物制药公司的合作伙伴提供整体的解决方案。利用Harbour Mice®平台的优势，综合抗体发现服务范围从抗原制备、动物免疫、单B细胞筛选，到先导抗体的生成、工程化改造、可开发性评估和相关药理学评估。 诺纳生物已经建立起强大的抗体发现平台、蛋白质工程平台、偶联技术平台、HCAb-CAR筛选平台和可利用mRNA编码靶基因作为抗原以应对高难度靶点的递送技术平台。基于这些技术平台，公司有望向更多的全球范围内的新颖及高难度药物靶点迈进。截至2024年H1，已与众多行业先锋及学术机构建立合作伙伴关系，进一步扩大中国及全球各地的合作网络。 4. BD交易屡获全球顶级药企背书，多个创新品种蓄势待发 在BD方面，和铂医药依托独有的HarbourMice®平台，持续产出高潜力分子，与全球主要制药企业和创新型药物公司建立了广泛且频繁的合作关系，BD数量及金额均处在行业前列。截至2025年2月，公司已与十余家国内外知名药企在ADC、抗体、mRNA、细胞治疗、人工智能等领域进行授权开发，多模态多领域合作延展至各类海内外顶尖合作伙伴，彰显平台价值。 公司至今已与阿斯利康、辉瑞和艾伯维等多家跨国公司进行多次深度合作。HBM9033（MSLN ADC）作为一种针对实体瘤的下一代间皮素ADC药物，于2023年12月以超过10 亿美元的价格独家授权给辉瑞。和铂医药与阿斯利康两次BD合作，布局前瞻。2022年4月，和铂医药以3.5亿美元的价格将其针对CLDN18.2/CD3的TCE 双特异性抗体HBM7022（AZD5863）授权给阿斯利康。HBM7022采用二价高亲和力抗CLDN18.2和单价低亲和力抗CD3的结构，在保证高杀伤活性的同时，降低了产生细胞因子风暴的风险。阿斯利康全球执行副总裁兼肿瘤研发负责人Susan Galbraith博士也表明对和铂医药平台的认可。2024年5月，和铂医药的全资子公司诺纳生物将其临床前单抗项目以超过6亿美元的价格授权给阿斯利康，达成第二次合作。 文中报告节选自天风证券研究所已公开发布研究报告，具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告。 证券研究报告：《和铂医药-B（02142）：稀缺抗体生态浩海扬帆，开启自研合作BD三重奏》 对外发布时间：2025年03月01日 报告发布机构：天风证券股份有限公司 本报告分析师： 杨松    SAC执业证书编号：S1110521020001 李慧瑶 SAC执业证书编号：S1110522080004