Bosch Ltd.

2025年8月19日，B. Braun Medical Inc.因两款无菌注射液（乳酸林格氏注射液USP 1000mL、0.9%氯化钠注射液USP 1000mL）容器内存在颗粒物启动全美召回，尽管暂未报告不良事件，但该事件再次印证：静脉用无菌注射液的颗粒物污染可能引发肺栓塞、器官损伤甚至死亡。 对于直接进入人体循环系统的药品，颗粒物防控需贯穿生产全生命周期。本文将结合行业案例及相关数据，逐步拆解各环节防控技术的应用。 一、颗粒物污染的风险与来源 无菌注射液中的颗粒物按来源可分为外源污染与内源污染，其危害程度与颗粒粒径直接相关。据2024年FDA数据显示，直径5-10μm的颗粒可堵塞毛细血管，直径＞20μm的颗粒引发血管栓塞的概率高达32%。从近年行业案例看，核心风险点集中于以下场景： 1. 外源污染 案例1：2024年费森尤斯注射液召回事件 费森尤斯因0.9%氯化钠注射液中检出纤维颗粒（粒径8-15μm），在欧洲召回3个批次产品。调查显示，污染源于洁净室人员穿戴的无菌服纤维脱落，因传统无菌服采用聚酯纤维，经10次灭菌后纤维脱落率达0.5粒/m3，而此次涉事车间未及时更换超过使用周期的无菌服。 案例2：2023年华兰生物注射用水污染事件 华兰生物某批次注射用水中检出金属颗粒（粒径12-20μm），溯源发现是纯化水系统中不锈钢管道焊接处腐蚀脱落，因未定期进行管道内窥镜检测导致污染。 2. 内源污染 案例：2022年辉瑞维生素C注射液沉淀事件 辉瑞某批次维生素C注射液在储存期间析出晶体颗粒（粒径25-30μm），原因是原料维生素C纯度仅99.9%（含微量杂质钙盐），且配制时pH值控制偏差（未达到规定的5.0-7.0），导致杂质与维生素C结合生成不溶性沉淀。 FDA 2024年《药品召回年度报告》显示，颗粒物污染是无菌注射液召回的第二大原因，占比达18%，仅次于微生物污染。其中，外源污染占比62%（环境40%、人员15%、设备7%），内源污染占比38%（原料22%、生产工艺16%）。 图片来源 ：视觉中国 二、原料端防控 原料纯度是颗粒物防控的“第一道关卡”。PDA于2023年发布行业报告显示，采用高精度纯化技术与全链条溯源系统，可使原料相关的颗粒物污染率降低90%以上。 1. 原料纯化： 超临界流体萃取（SFE）技术：对于氯化钠、乳酸钠等电解质原料，传统结晶工艺仅能去除粒径＞5μm的杂质，而SFE技术利用CO₂超临界状态（温度31.1℃、压力7.38MPa）的高溶解性，可将杂质粒径控制在＜1μm。例如，科伦药业采用SFE技术生产注射用氯化钠后，原料中粒径＞1μm的杂质占比从0.5%降至0.001%，后续注射液颗粒物检出率下降85%。 多级膜分离系统：注射用水（USP标准）需满足“无可见颗粒、TOC＜50ppb”要求。费森尤斯采用“微滤（0.22μm）+反渗透（RO）+电去离子（EDI）”联用系统，其中微滤膜可截留99.99%的悬浮颗粒，RO膜去除98%以上的离子，EDI进一步将TOC降至20ppb以下。该系统应用后，其注射用水颗粒物污染事件从2021年的4起降至2024年的0起。 2. 原料溯源 区块链溯源：辉瑞在2023年上线原料区块链系统，每批原料附带唯一“数字身份证”，记录生产厂家、纯化工艺参数（如SFE萃取压力、温度）、激光粒度仪检测数据（粒径分布、杂质占比）。该系统使原料追溯时间从48小时缩短至10分钟，2024年成功拦截2批粒径超标的氯化钠原料。 近红外光谱（NIRS）在线检测：中国生物制药在原料入库环节采用NIRS技术，实时扫描原料的粒径分布，若检测到粒径＞5μm的颗粒占比超0.01%，系统自动触发拒收。2024年该技术共拒收不合格原料12批，避免了潜在污染风险。 三、生产环境防控 无菌注射液生产需在ISO 8级（静态）-ISO 5级（动态）洁净环境中进行，环境相关的颗粒物污染率需控制在＜0.1粒/ml（。当前主流科技手段聚焦于“空气净化”与“人员/设备隔离”。 1. 空气净化 二级过滤系统：无菌生产核心区域（如灌装间）采用“HEPA（0.3μm，过滤效率99.97%）+ULPA（0.12μm，过滤效率99.999%）”组合，确保进入区域的空气中，粒径＞0.5μm的颗粒浓度＜1粒/升（ISO 5级标准）。例如，赛多利斯为某药厂设计的洁净室系统，运行1年后检测显示，灌装间空气颗粒浓度稳定在0.3粒/升，远低于标准限值。 层流技术：灌装工位上方采用垂直层流（风速0.45m/s±20%），使空气单向流动，防止悬浮颗粒沉降至药液表面。B. Braun在2025年召回事件后，将所有注射液生产车间的层流风速从0.35m/s提升至0.45m/s，并增加层流监测频率（从每日1次增至每2小时1次），后续3个月未检出环境相关颗粒物。 2. 人员与设备隔离 隔离器技术：无菌操作隔离器（ISO 5级）可实现“人机完全隔离”，人员在隔离器外操作，通过手套箱进行药液配制与灌装。罗氏制药采用赛多利斯Isolator系统后，人员相关的颗粒物污染率从0.8%降至0.05%。该系统还配备在线颗粒计数器，实时监测隔离器内颗粒浓度，超标时自动报警。 无菌服与手部消毒：3M推出的无菌服采用“超细聚丙烯纤维+导电丝”材质，经20次灭菌后纤维脱落率仅0.05粒/平方米，远低于传统聚酯无菌服（0.5粒/平方米）。同时，手部消毒采用“75%乙醇+过氧化氢”双步消毒法，可杀灭99.99%的微生物，同时避免消毒残留颗粒。 四、生产过程防控 生产过程是颗粒物污染的“高发区”，搅拌、灌装、灭菌等环节均可能产生颗粒。通过工艺优化与在线监测技术，可将过程污染率控制在＜0.03%。 1. 药液配制 低剪切搅拌系统：传统搅拌桨转速过高（＞500rpm）易导致药液湍流，产生气泡并带入空气颗粒。GE医疗推出的低剪切搅拌系统（转速200-300rpm），采用螺旋桨式桨叶，使药液平稳混合，气泡产生量减少90%。 实时pH与温度控制：维生素C、抗生素等药液对pH值敏感，偏差可能导致杂质析出。博世包装技术的在线pH监测系统（精度±0.01），可实时调节药液pH值，确保稳定在规定范围（如维生素C注射液5.0-7.0）。 2. 无菌灌装 无针灌装技术：传统针头灌装时，针头反复穿刺胶塞易产生金属碎屑（粒径5-10μm）。诺华采用无针灌装系统，通过压力差将药液注入容器，无机械接触。该技术应用后，灌装环节的金属颗粒污染率从0.15%降至0.005%。 容器密封性检测：采用“氦质谱检漏法”检测输液袋/瓶的密封性，可检出＞0.1μm的泄漏通道。山东威高对每批输液容器进行100%检漏，2024年共检出3批密封性不合格的容器，避免了后续灌装后外界颗粒渗入。 五、包装与终端检测 包装材料与终端检测是颗粒物防控的“最后防线”，需确保包装无析出物、药液无可见与亚可见颗粒。 1. 包装材料选择 无DEHP/PVC输液袋：B. Braun此次召回的注射液采用非PVC输液袋，但调查发现部分批次袋体在灭菌后析出微量聚合物颗粒（粒径3-5μm）。事件后，B. Braun改用“聚乙烯（PE）+聚丙烯（PP）”复合袋，经加速老化试验（40℃、75%湿度，6个月）显示，袋体无颗粒析出。 硅化处理胶塞：输液瓶胶塞若硅化不充分，穿刺时易产生碎屑。BD公司的“等离子硅化胶塞”，硅层均匀度达95%以上，穿刺碎屑产生量＜0.01粒/次，远低于行业标准（0.1粒/次）。 2. 终端检测 自动灯检机：人工灯检对粒径＜5μm的颗粒检出率仅60%，而奥星自动灯检机采用“高分辨率相机+AI图像识别”，可检出粒径＞2μm的颗粒，检出率达99.9%。该设备在石药集团应用后，终端产品颗粒物漏检率从0.3%降至0.01%。 激光颗粒计数器：每批产品需按USP <788> 规定，采用激光颗粒计数器检测：10mL药液中，粒径＞10μm的颗粒数＜25粒，粒径＞25μm的颗粒数＜3粒。恒瑞医药在终端检测环节引入该设备，2024年共拦截5批超标的注射液。 六、追溯与召回 即使发生污染，高效的追溯与召回系统可最大限度减少危害。B. Braun在此次召回中，通过以下措施实现快速响应： 1. 物联网追溯系统：涉事产品采用“二维码+RFID标签”，记录生产批次、灌装时间、质检数据。召回启动后，B. Braun通过系统快速定位涉事产品的分销路径，48小时内通知全美87家经销商与320家医院，隔离涉事产品。 2. FDA MedWatch报告系统：召回公告中明确引导医护人员通过MedWatch系统报告不良事件，截至2025年8月30日，未收到相关报告，说明风险控制及时。 结语 从B. Braun召回事件到行业实践数据可见，无菌注射液颗粒物污染的防控需贯穿“原料-环境-生产-包装-检测-追溯”全流程。未来，随着更多技术应用，如虚拟仿真生产流程预判风险、设备在线灭菌减少拆卸污染，无菌注射液或将真正实现“零颗粒”生产，为患者用药安全提供更坚实的保障。 Ref： 1. B. Braun Medical Inc. (2025). Voluntary Nationwide Recall of Lactated Ringer’s Injection USP 1000 mL and 0.9% Sodium Chloride Injection USP 1000 mL. Retrieved from https://www.drugs.com/fda/b-braun-medical-issues-voluntary-nationwide-recall-lactated-ringer-s-usp-1000-ml-0-9-sodium-14763.html  2. FDA. (2024). Annual Report on Drug Recalls Due to Particulate Matter. Retrieved from https://www.fda.gov/drugs/drug-recalls/annual-report-2024-particulate-matter  3. FDA. (2025). MedWatch Adverse Event Reporting Data (August 2025). Retrieved from https://www.fda.gov/safety/medwatch  4. PDA (Parenteral Drug Association). (2023). Technical Report No. 80: Control of Particulate Matter in Parenteral Drugs.  5. 中国药监局. (2023). 药品召回信息通报（2023年第12期）. Retrieved from https://www.nmpa.gov.cn  6. 科伦药业. (2024). 注射用氯化钠超临界萃取技术应用白皮书.   7. Sartorius. (2024). Cleanroom Solutions for Aseptic Pharmaceutical Production.  8. 3M. (2024). Sterile Apparel Technical Data Sheet.  9. GE Healthcare. (2024). Low-Shear Mixing Systems for Parenteral Formulation.  10. BD. (2024). Plasma-Silicone Coated Rubber Stoppers for Injectable Drugs. 立即扫码加入药事纵横交流群

浙江普利药业托吡酯缓释胶囊通过美国FDA上市批准前检查近日，海南普利制药股份有限公司的全资子公司浙江普利药业有限公司(以下简称“浙江普利”) 收到了美国食品药品监督管理局（以下简称“美国 FDA”）签发的正式检查报告。报告显示，浙江普利的托吡酯缓释胶囊成功通过美国FDA的上市批准前检查（Pre-Approval Inspection, PAI）！浙江普利生产的托吡酯缓释胶囊，应用挤出滚圆工艺结合膜控缓释微丸包衣技术，可精准释放并维持平稳的血药浓度；同时采用植物胶囊，从而减少动物明胶影响，保护微丸耐受体内复杂环境，准确到达释放部位。1托吡酯美国市场情况癫痫已成为我国神经科仅次于头痛的第二大常见病，作为控制癫痫发作的主要手段，抗癫痫药需求不断增多。托吡酯为常见抗癫痫药，主要用于初诊为癫痫的患者的单药治疗，或者曾经联合用药，现转为单药治疗的癫痫患者，适用于难治性癫痫患者的部分性发作和部分性发作，以及继发癫痫的全面性发作。抗癫痫药的市场需求巨大，托吡酯口服制剂2023年全球全年销售额约9.6亿美元，销售数量达65亿片/粒，其中托吡酯口服制剂美国2023年全年销售额约5.2亿美元，占全球销售额的54.3%。2车间及生产线情况浙江普利拥有固体制剂、软膏剂、注射剂、滴眼剂、预充针等五个制剂车间，具有片剂、胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、口服液、软膏/乳膏剂、注射剂(小容量)、滴眼剂、预充针等多条生产线，剂型丰富。此次通过FDA现场审计的品种，在口服固体制剂车间的胶囊剂生产线生产。口服固体制剂车间，设计建设符合FDA、EU和新版GMP标准要求，拥有博世、玛珈、意大利ROMACO等进口一流品牌的制药设备，具有湿法制粒、熔融制粒、胡特林制粒、干法制粒、挤出滚圆、高粘度剪切等多项复杂制剂技术，以及对生产环境有特殊要求的产品(如湿度要求在25%以下)，年产能可实现30亿片/粒。3关于浙江普利药业海南普利制药股份有限公司1992年成立于海口，是中国医药制剂国际化先导企业和国家工信部智能制造示范企业。公司从事药品国际化开拓以来，至今已获得了180多个国际制剂上市许可，产品远销世界各地。浙江普利药业为旗下子公司，拥有国内优秀的制剂开发、工业化转化及生产制造的组织体系和能力，具有科学、完备的质量管理体系，已多次顺利通过中国、欧盟、美国的GMP认证。浙江普利药业已形成完备的国际化制造及质量控制体系，并具有高效研发、国际注册的优秀团队。浙江普利药业愿为有志于走向国际市场的CDMO/CMO伙伴提供全方位的定制服务，欢迎国内、国际的朋友、客户洽谈CDMO/CMO业务，共赢发展。

欢迎CDMO合作！浙江普利生产的戒烟药伐尼克兰片剂获得美国FDA批准！近日，受美国知名药企汉达生技医药（Handa Pharmaceuticals, LLC）委托浙江普利药业有限公司生产的戒烟药伐尼克兰片剂获得美国FDA批准！浙江普利药业有限公司FDA认证再添新批件！1伐尼克兰介绍及市场情况伐尼克兰是烟碱型乙酰胆碱受体 α4β2 亚型的选择性部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。伐尼克兰可以与 α4β2 受体结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，发挥戒烟作用。作为专门为戒烟而开发的戒烟药物，酒石酸伐尼克兰片能有效减少尼古丁吸收后带来的愉悦感，从而减少复吸的可能，同时还能减轻吸烟者的烟瘾和戒断症状。 伐尼克兰自上市以来销量呈直线上升趋势，其片剂2024年全球销售额达1.46亿美元，销量达5.3亿片（0.5mg），其中72%销量产出自美国，美国2024年销售额达1.05亿美元，美国为伐尼克兰第一市场！2浙江普利承接国内、国际CDMO/CMO合作普利制药始建于1992年，是一家专业从事药物研发、注册、生产和销售的高新技术企业；拥有海口、杭州和安庆三个符合欧美cGMP标准的制造基地和产业化技术中心，是中国医药企业制剂国际化先导企业，被国家工信部纳入2016年工业转型升级中国制造2025儿童药基地，是海南省医药行业优秀企业。 浙江普利药业为旗下子公司，拥有国内优秀的制剂开发、工业化转化及生产制造的组织体系和能力，具有科学、完备的质量管理体系，已多次顺利通过中国、欧盟、美国的GMP认证。 浙江普利拥有固体制剂、软膏剂、注射剂、滴眼剂、预充针等五个制剂车间，具有片剂、胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、口服液、软膏/乳膏剂、注射剂(小容量)、滴眼剂、预充针等多条生产线，剂型丰富。已形成完备的国际化制造及质量控制体系，并具有高效研发、国际注册的优秀团队。 口服固体制剂车间，设计建设符合FDA、EU和新版GMP标准要求，拥有博世、玛珈、意大利ROMACO等进口一流品牌的制药设备，具有湿法制粒、熔融制粒、胡特林制粒、干法制粒、挤出滚圆、高粘度剪切等多项复杂制剂技术，以及对生产环境有特殊要求的产品(如湿度要求在25%以下)，年产能可实现30亿片/粒。 浙江普利药业愿为有志于走向国际市场的CDMO/CMO伙伴提供全方位的定制服务，欢迎国内、国际的朋友、客户洽谈CDMO/CMO业务，共赢发展。