Stevens & Co.

G 蛋白偶联受体 (GPCR) 位于许多人类信号级联的顶端，在情绪、睡眠、食欲和心跳等发挥着至关重要的作用。该评论文章概述了开发选择性和优化的 GPCR 靶向药物的现状和挑战。 GPCR 与从精神分裂症到高血压等许多人类疾病密切相关，并且是强大的潜在药物靶点。 GPCR 是大约三分之一已批准药物的靶点。然而，此类药物仅对 800 多种已知 GPCR 中的一小部分起作用。21世纪初的第一波生物医学浪潮将这些受体推到了聚光灯下，但许多受体被证明对制药商来说是棘手的，并被半途而废。 “它们之所以成为如此有吸引力的目标，是因为它们位于每个细胞通讯途径的顶端，并且它们参与了几乎所有你能想到的疾病，”诺华生物医学研究所生物医学研究主席 Fiona Marshall 说。 然而，GPCR 的普遍存在和跨膜定位带来了挑战。首先，获得可以设计最佳药物的分子结构；其次，避免因靶向多个 GPCR 造成的脱靶效应。 现在，得益于结构生物学的进步（其中多项结构生物学获得了诺贝尔奖），新一代更具选择性的 GPCR 靶向药物已指日可待。毫不奇怪，这引起了制药行业的新兴趣：制药公司需要补充其管线；创新生物技术使用基于 GPCR 结构的方法来创造差异化的、潜在的first-in-class或best-in-class 的候选药物；和投资者相信支持这些企业可以带来丰厚的经济回报。可以说，GPCR药物将再次成为大新闻。 1.  GPCR 结构革命 这个 GPCR 故事的根源之一可以追溯到 1970 年向一位名叫Richard Henderson 的物理学家，他当时正在剑桥 MRC 分子生物学实验室研究细菌视紫红质。Henderson回忆说，一位同事建议他“远离”这种“无聊的细菌蛋白质”。 他转而研究人类膜蛋白：“但是，甚至花了十年时间才生成用于 X 射线晶体学的晶体，又花了七年时间才获得结构。” 2005 年，GPCR 稳定性和结晶方面取得了突破。基于他们开发的专有技术，Henderson 和他的同事 Chris Tate 于 2007 年共同创立了 Heptares Therapeutics，Malcolm Weir 成为首席执行官。 Marshall 的大部分职业生涯都致力于 GPCR 药物发现，她以联合创始人兼首席战略官 (CSO) 的身份加入该公司。“最初几年，我们不断完善技术，并取得了一些重大进步。” 其他实验室也在探索稳定 GPCR 的方法，包括 Brian Kobilka、Ray Stevens 和 Ehud Landau 的学术研究组。“这些技术结合在一起，导致了晶体结构的爆炸式增长，”Marshall回忆道。 2014 年左右，Henderson 找到了一种方法，可以结合数千张单分子电子冷冻显微镜 (cryo-EM) 图片来揭示复杂的结构，这项工作为他赢得了 2017 年诺贝尔化学奖。事实证明，它对于解决与 GPCR 的结构特别有效，”他说。 2. 扩大 GPCR 市场 除了从 X 射线晶体学到冷冻电镜的飞跃之外，“新兴生物学也显示了 GPCR 在越来越多的疾病中的重要性，”Marshall 说。 涉及GPCR的疾病范围很广，包括哮喘、疼痛、精神分裂症、帕金森病、癌症、抑郁症、高血压和失禁。 当前行业的一个成功案例是针对糖尿病和肥胖症的多肽药物，其靶向一种GPCR:胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)  。仅2024年第三季度，索马鲁肽就为诺和诺德实现了69亿美元的销售额，而替尔泊肽为礼来公司实现了44亿美元的收入。Heptares 于 2017 年发表了第一个 GLP-1 受体的晶体结构，开启了针对该靶点进行基于结构的药物设计的可能性。 另一个最终显示出希望的领域是神经精神疾病中的毒蕈碱受体。几十年来，药物开发商一直在尝试破解这些受体，但这五种亚型之间的相似性是一个挑战。 “M4 亚型对我们来说是一个有风险的选择，因为并不是每个人都相信它，”Marshall回忆道。脱靶效应杀死了大多数毒蕈碱激动剂项目。然而，弥补选择性不足的一种策略是将非选择性激动剂与外周拮抗剂相结合，FDA 于 2024 年批准用于精神分裂症。而几家公司采取的另一种方法（部分得益于结构见解）是开发用于精神分裂症和其他神经系统疾病的选择性 M1 和/或 M4 激动剂。 3. GPCR 靶向药物潜力大 随着近 500 种 GPCR 靶向药物进入临床试验，整个行业重新焕发活力。几十年来专门研究 GPCR 的实验室正在组建新公司并筹集大量资金。 Stevens 于 2017 年创立了 Structure Therapeutics，旨在利用 GPCR 结构和计算生物学的进步，寻找克服糖尿病和心肺疾病传统药物局限性的选择性口服分子。此后，该公司已筹集超过 10 亿美元资金，其中包括 2023 年在纳斯达克 IPO 筹集的 1.85 亿美元和 2024 年 6 月筹集的 4.73 亿美元。 Septerna 由 Robert Lefkowitz 于 2022 年共同创立，Robert Lefkowitz 因 GPCR 研究而与 Kobilka 分享了 2012 年诺贝尔化学奖。Septerna 旨在寻找通过变构位点调节 GPCR 的药物，并测试该方法在内分泌、中枢神经系统、炎症和代谢疾病方面的应用。Septerna 已筹集近 5 亿美元资金，其中包括 2024 年 10 月在纳斯达克 IPO 筹集的 2.88 亿美元。 Heptares 于 2024 年更名为 Nxera Pharma，在过去 17 年中将其稳定受体技术发展成为一个全面且高效的基于结构的 GPCR 药物发现平台，拥有 12 个当前临床候选药物和 25 个以上神经学、胃肠道和免疫学领域的临床前项目，和代谢紊乱， 并继续广泛合作，通过预付款和里程碑付款产生可观的收入。 其他公司正在开发靶向GPCR的生物药。迄今为止，三种 GPCR 抗体已被批准用于治疗偏头痛和淋巴瘤，另外还有第四种基于GPCR的双特异性药物用于治疗多发性骨髓瘤。在索马鲁肽和替尔泊肽治疗 GLP-1 取得巨大成功的背景下，其他的多肽也被关注，其中的装订肽（Stapled Peptide，氨基酸残基侧链共价连接成环）、环肽和糖基化肽都是改善这些天然 GPCR 配体的药代动力学和口服生物利用度的新兴药物。 4.  GPCR 的未知领域 80 多个“孤儿”GPCR 同样具有相当大的机会，它们还没有确定的功能或天然配体。Henderson说：“这些受体在动物模型中被敲除后可能不会表现出任何影响，但它们一定有某种用途，否则几年前它们就已经从基因组中消失了。” Marshall 对此表示同意，“我们遗漏了一些基本的东西：也许它们没有配体，仅受它们在细胞中的表达或周转的控制。” 有一点是明确的：这一领域仍然存在巨大的潜力。“我一生都在研究 GPCR，它们从未失去吸引力，”Marshall 说。“而且不仅仅是我。人们对它们怀有真正的热情。很高兴看到下一代完全迷恋 GPCR 以及它们是多么迷人和重要。” 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

对于生物技术行业来说，2023年是经济不确定的一年，这导致资金短缺，创下了Biotech破产的纪录。根据美国SEC的数据，2022年曾被称为10年来破产率最高的一年，有8家Biotech申请了破产保护，而2023年则以高达41家Biotech宣布破产抢走了这一名头。在《2024年生命科学交易趋势与展望》报告中，Ropes & Gray律师事务所指出，去年之所以出现如此多的破产案例，部分原因是2021年的债务融资激增，以应对当年的利率下降。虽然2022年开始，利率回升，债务融资率回落，可前一年埋下的风险最终还是爆发了。值得注意的是，Biotech破产的信号延续到2024年。1月，Humanigen、Athersys等Biotech纷纷进入关停阶段，国内行业同样不乏坏消息。尽管今年开局并不乐观，但生物制药行业接下来能否变得乐观？如果可以，那些活下去的Biotech又需要做对什么？激增的裁员与破产低利率时期企业通常会选择债务融资，近年来，该工具也在生命科学领域流行起来。随着利率下降，Biotech纷纷向银行寻求资金，但2022年利率上升，使得该行业又重新收紧债务融资的缰绳。这种融资的高比率导致2023年许多企业陷入困境，例如整个行业的裁员浪潮。许多Biotech大刀阔斧进行裁员，甚至连MNC同样不例外：血液制品巨头Grifols裁员2300人，武田裁员1500多人，渤健、基因泰克和赛默飞的裁员规模也达到1000多人。尽管不幸，如此局面也属意料之中。当投资者为生物技术领域提供资金的意愿降低时，该行业的大多数公司，无论是大型制药公司还是初创企业，都借助裁员来应对通货膨胀，保住资本。像已有近20年历史的Infinity Pharmaceuticals，在与MEI Pharma的合并提案被后者否决后，裁减了78%的员工。卖身本是这家英国公司的最后一根救命稻草，MEI将提供1亿美元资金，可以支持它持续运营到2025年，开发其3种癌症候选药物。但由于未能获得股东批准，MEI取消了该计划。裁员之后，Infinity于去年9月申请破产。2023年申请破产的明星Biotech之一，是Sorrento Therapeutics。一些人业内人士认为，这家Biotech的策略颇为冒进。在艾森医药核心产品第三代EGFR-TKI上市迟迟未果的情况下，2021年4月，Sorrento宣布以4.88亿美元的对价将其收购。可后来，豪森药业、艾力斯等产品上市，Sorrento却始终等不到获批。此外，受一系列的法律纠纷影响，Sorrento本不富裕的资金储备变得更加捉襟见肘。遇上资本寒冬，运营更显艰难。有意思的是，2020年1月，行情尚且较好时，Sorrento曾拒绝了一项最高可达9.33亿美元的收购邀约。整体来说，成立时间较长，并不意味着能免受倒闭危机困扰。不过，去年关停的Biotech中，很多都起步于2010年之后，有的甚至仅有2到3年的历史，包括开发眼科基因疗法的Vedere ll、研究微生物组的Federation Bio，以及专注开发靶向细胞凋亡抗肿瘤产品的BAKX Therapeutics等。缘何落入经营困境？想要回答这股浪潮还会持续多久，就需要厘清导致不幸案例的原因。纵观Biotech的关停声明，大部分将此举归咎为经济环境的惨淡，使得既往的融资市场难以维持。这也是Sarah Stevens的看法，她是Azzur Labs和Azzur Cleanroomson Demand的总裁，Azzur集团主要向制药企业提供从discovery到delivery的服务。Stevens表示，宏观上，后COVID时代的全球经济状况不稳定、供应链逆风和通货膨胀，都导致融资环境更具挑战性。而从科学角度说，生产工艺等方面的创新障碍，制约了Biotech跟上CGT等赛道的机遇。例如，细胞疗法公司Athenex在去年5月宣告结束。FDA在其I期神经母细胞瘤临床试验中发现一名患者死亡后，对其候选药物实施了临床搁置。此前，Athenex还遭遇过一些挫折，口服化疗药物被FDA拒绝批准，公司进行裁员。作为创新驱动的公司，项目的进展往往与Biotech一荣俱荣。而临床失败，也是影响Biotech式微的一大原因。类似的案例可谓比比皆是。2023年1月申请破产清算的Tricida，3个月前曾宣布，其核心管线veverimer的III期临床错过主要终点；同样在1月，Xenikos也透露旗下抗体组合疗法的III期临床终止，原因是达到协议规定的60天死亡率停止边界，随后该公司计划关停。押注热门领域，比方说减重，亦需要面临巨大的失败风险，尤其是在诺和诺德、礼来等巨头抢先一步的时候。9 Meters原打算在去年下半年对一种候选肥胖药物NM-136进行人体测试，该药通过靶向GLP发挥作用。不过很快，它就申请破产保护。这一定程度与项目运营策略、效率有关。实际上，2022年，9 Meters在一项针对乳糜泻患者的III期试验失败。该公司虽然做了方向转型，瞄准几种与COVID病毒相关的疾病，包括儿童多系统炎症综合征和长期COVID，进展却都不及预期。细胞疗法领域，Athersys去年在测试其干细胞平台治疗缺血性中风的中期试验折戟，因为其300名患者的样本量不足以达到主要终点。而后，该Biotech申请破产，并将其资产出售给日本同行Healios。新药研发受挫并不罕见。经济和科学上的许多因素，都会影响成功与失败之间的界限。Stevens说，即使行业近来在生物制药方面取得了令人惊叹的进步，要开发出安全有效的新靶点疗法，仍然具有挑战性。Biotech续命“三板斧”01.采用其他融资方法一些Biotech，正尝试将特许权使用费融资作为逃离破产结局的一种方式。与债务和股权融资不同，特许权使用费融资允许寻求资金的Biotech不受外部干预。换句话说，掌控权还在创始团队手中，他们不受立即还款的约束，甚至不受短期期限的约束。因此，Biotech无需稀释所有权，就能继续开展研发项目。生物制药领域，Royalty Pharma、Blackstone和Healthcare Royalty Partners等投资者，在特许权使用费融资领域处于主导地位，它们占了特许权使用费交易额的71%。但最近，根据研究机构ZS的一份报告，其他参与者已推动近一半的特许权使用费融资市场份额。该报告指出，规模较小的Biotech求助于这类融资，主要是为了推进其后期资产或支持早期商业化。50%以上的特许权使用费融资交易，都是在Biotech候选药物申请获得FDA批准后才完成的。尽管越来越多的Biotech采用这种融资方式来替代传统融资，但它并非没有风险。如果公司没有足够的收入来偿还投资者，最终欠下的钱可能会超过公司的价值。此外，赠款也是生物制药领域获得资金的方式，它最大好处是无需偿还，但寻找赠款却十分困难。还需要考虑到，大多数赠款往往是一次性的，在这个意义上，它也不是很可靠的融资形式。02.寻找合作伙伴Stevens指出，在经济动荡时期，伙伴关系可以帮助Biotech避免破产，加强创新。面对融资更具挑战性的环境，需要更大的创造力。Stevens补充说，伙伴关系和协作的发展，有助于后续的合并或收购。将资产整合，是一种促进发展的方式，否则它们可能会因技术平台和能力而处于废置状态。近期的例子，包括再生元和Intellia关于CRISPR疗法的合作，以及阿斯利康对Cellectis的CGT产品的投资。1月，另一家制药巨头诺华，也在Voyager基因治疗方面花费了大量资金。Voyager与诺华的合作可追溯到2022年3月，当时，诺华向这家AAV载体开发公司支付5400万美元预付款，并设定了高达17亿美元的里程碑付款和特许权使用费。一年后，诺华行使选择权，在之前5400万美元预付款的基础上，再额外支付2500万美元预付款，Voyager还有资格获得高达6亿美元的相关潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及相关产品的特许权使用费。2024年伊始，Voyager又从诺华获得1亿美元预付款，后续里程碑付款和特许权使用费总额高达12亿美元。03.设定合适的估值无论是传统的风险融资，还是其他募资方式，切合实际的估值都至关重要。在BioSpace的一份报告中，Cassel Salpeter董事长James Cassel解释道，企业的估值直接影响到融资条件，最近很多Biotech都犯了高估自身价值的错误。Biotech可能必须考虑采取盈利、里程碑付款和其他类型的结构，因为它们真正需要的是投资方的进入、向前推动财务运转，而有些公司管理者对此抱有不切实际的想法。Cassel提醒，没有Biotech会因为股权稀释而破产，在很多时候，保留公司的一小部分股份，比拥有100%的公司要更好。投资银行Cassel Salpete医疗保健部门董事总经理Ira Leiderman也认为，虽然很难适应，但行业确实有必要重新评估Biotech以市场价或略低于市场价出售普通股的传统交易。“如果你不这样做，你就会破产。”Leiderman说，“你的钱会花光的。”04.2024年，能否乐观？1月，美国Biotech Humanigen正式提交了破产申请。某种程度上，这可以看作是一个象征，一个因为错失风口、回旋余地而成为过去式的代表。Humanigen试图把握COVID-19治疗药物的机会，但2022年就在临床上以失败告终。去年7月，Humanigen表示，预计将无法继续持续经营，并正在探索所有重组方案，其中可能包括启动破产或其他破产程序。最终，当所有选项被拿掉后，Humanigen不得不走上关停之路。但Humanigen的经历并不意味着今年该行业注定要失败。事实上，行业人士相信，美股IPO有望在今年反弹，随着该行业重新站稳脚跟，人们对其持谨慎乐观态度。Stevens认为，2024年剩余时间和2025年的乐观迹象越来越多。“投资界十分活跃，服务供应商也在不断发展，以满足生物制剂和药品生产的特殊需求。”她补充说。为确保生物技术治疗革命的全部潜力得以实现，合作伙伴关系与合作的重要性，将与日俱增。但回到中国，这个问题似乎还面临许多不确定性。成立7年的国内Biotech博际生物，1月已正式向杭州市余杭区人民法院提交破产清算申请。一个月后，联拓生物发布公告，称将在2024年基本完成全面关闭业务，在2027年上半年完全解散。前者以抗体发现和筛选技术、平台闻名，从成立到首个管线获批临床试验仅用2年时间。不过，自2021年3月到申请破产，博际生物再未披露新一轮融资。联拓生物有些不同。这家Biotech所要讲述到license in模式故事，已越发不受欢迎，一个显著的例子是，科创板等二级市场逐渐加强对Biotech原始创新能力的审查。从去年开始，联拓生物一转作风，频繁出售资产。随后，CEO、CFO接连离任，多少暗示了公司的管理问题。这些本土案例会是生物制药行业“暴雷”开始，还是泡沫出清的结束，想必答案在接下来的几个月就会变得更加明显。参考文献：1.Biotech bankruptcies: what to expect in 2024 following a record year? ；Labiotech2.Biotech Gets Creative to Avoid Bankruptcy in 2024；BioSpace3.COVID-19 treatment developer Humanigen files for Chapter 11 bankruptcy；Reuters4.拒绝卖身的“倒爷”Biotech，转眼进入关停倒计时；同写意封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn430亿美元收购后，辉瑞重塑抗肿瘤版图BCMA ADC复活！退市后「群狼环伺」，归来前「一团乱麻」全球首款端粒酶抑制剂能否获批？为什么这场ODAC会议值得关注点击这里，欣赏更多精彩内容！