Moderna Enzymatic, Inc.

导读：新冠疫苗巨头之一——Moderna（莫德纳）的发展离不开Flagship Pioneering（旗舰先锋）这家独特眼光的投资公司的大力支持。Moderna的突然崛起也让Flagship再次走进大家的视野。 Flagship Pioneering是一家生物技术投资公司，以鼓励创新项目的落地和转化。自2000年成立以来，Flagship通过旗下的Flagship Labs部门发起并孵化了超过100家科技企业，包含20多家上市企业。 Flagship具有特色的投资和运营模式，分为四个阶段： nExplorations（探索阶段）：Flagship团队人员就各种前沿技术提出科学假设，并不断的优化迭代，直至产生突破性的想法和技术； nProtoCos（原型公司）：有前景的设想会在Flagship Labs立项，并赋予一个FL/LS编号，也是他们后期成立初创公司的“雏形”； nNewCo（初创型企业）：当设想被验证成功，Flagship会为其投资，该项目将会作为初创公司成立； nGrowthCo（成长型企业）：随着项目的开展，公司逐渐成长，吸引到外部投资者或合作伙伴。 目前，Flagship孵化的企业包括mRNA技术、核酸递送技术和AI药物开发技术。本期文章，菌菌将关注于mRNA领域，盘点顶级风投Flagship孵化的mRNA企业。 01 Moderna：mRNA疫苗/药物 2010年，麻省理工学院（MIT）化学工程学院教授Bob Langer向Flagship的创始人兼首席执行官（CEO）Noubar Afeyan介绍了“mRNA成药”的设想，由此成立了一家概念验证阶段的合资公司，代号为LS18，意为Afeyan创立的生命科学（Life Science）领域的第18家公司。 随后，LS18被重新命名为Moderna（名称来源于modified RNA），他们的核心技术为使用修饰mRNA在体内表达蛋白，潜在应用领域包括传染病和肿瘤免疫疗法等。 自2014年以来，Moderna成立了多家合资公司，分别聚焦于不同的疾病领域，如专注于mRNA肿瘤疗法的Onkaido Therapeutics、专注于传染病mRNA疫苗的Valera、专注于罕见病mRNA疗法的Elpidera、个性化肿瘤治疗的Caperna。Moderna还通过收购日本OriCiro Genomics获得了无细胞合成DNA的技术。 截止目前，Moderna已将2个mRNA热门管线推至上市，包括新冠疫苗Spikevax（mRNA-1273）和RSV疫苗mRESVIA（mRNA-1345），将有效减轻呼吸道疾病带来的社会负担。此外，Moderna多个管线处于后期临床阶段（2期至3期），包括流感疫苗（mRNA-1010、mRNA-1020、mRNA-1030、mRNA-1011、mRNA-1018）、巨细胞病毒CMV疫苗（mRNA-1647）、单纯疱疹病毒HSV疫苗（mRNA-1608）、带状疱疹VZV疫苗（mRNA-1468）、诺如病毒疫苗（mRNA-1403、mRNA-1405）、莱姆病疫苗（mRNA-1975、mRNA-1982）、寨卡病毒疫苗（mRNA-1893）、癌症疫苗（mRNA-4157、mRNA-4359）、蛋白替代疗法（mRNA-3927、mRNA-3705）等。 表1 Moderna临床2-3期管线汇总 02 Sail：环状mRNA疫苗/药物 Sail Biomedicines成立于2023年，由Falgship孵化的两家公司（环状mRNA公司Laronde与纳米颗粒递送 & AI平台型公司Senda）合并而成。 Sail的环状RNA平台依托于原Laronde公司，这一环状RNA平台被命名为Endless RNA（eRNA），最初由Avak Kahvejian博士团队开发。他们的研究起始于天然环状长链非编码RNA（lncRNA）的发现，随后专注于工程化改造的环状RNA和可编码环状mRNA。2021年，Laronde吸引到4.4亿美元的融资，包括Flagship Pioneering以及其他公共和私人投资者。 原Senda公司的最初研究方向为利用微生物组与人的互作实现疾病治疗，公司同时积累了丰富的AI经验。在一轮关键的融资后，Senda的研究转向了天然纳米颗粒的开发，用于RNA等药物的定向递送。 Sail的成立旨在整合平台资源，借助可编程的endless RNA（eRNA）技术、纳米颗粒和新兴独家AI技术，以释放环状mRNA药物的广泛潜力。 2024年1月份，Sail公开了他们近期的管线开发计划： 其一是疟疾预防和治疗，他们将基于创新型Endless RNA（eRNA）平台开发疟疾疫苗、以及编码单克隆抗体的eRNA药物。该项目获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助。 其二是囊性纤维化（CF）治疗，他们设计了一种编码功能性全长囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的eRNA。早期研究数据显示，eRNA介导产生的CFTR蛋白表达水平和持续时间比线性mRNA更高、更长。该项研究由囊性纤维化基金会（CF Foundation）资助。 环状RNA专利方面，Flagship/Sail在circRNA结构设计、递送方案和circRNA应用等多个方面均有布局。 表2 Flagship/Sail在circRNA领域的专利组合布局 03 Omega：mRNA表观遗传疗法 Omega Therapeutics成立于2017年，是由Flagship孵化的一家临床阶段药物研发公司。Omega公司开创性地将mRNA用于靶基因的表观遗传调控，有望用于治疗或治愈多种疾病。 基于mRNA的OEC表观基因组控制子（OMEGA Epigenomic Controllers）是Omega公司的核心技术。OEC是一种模块化、可编程的mRNA疗法，其中mRNA编码一种由DNA结合域和表观遗传效应子蛋白组成的融合蛋白。该效应子能够通过多种表观遗传机制来控制基因表达的各种调节因子，例如 DNA 甲基化/去甲基化和控制染色质状态的机制（例如组蛋白修饰、乙酰化等）。 OTX-2002是Omega公司的代表性管线之一，利用mRNA表达靶向MYC基因的两个表观遗传控制子，目标适应症是肝细胞癌（HCC）。Omega此前公布了OTX-2002的临床前数据，揭示了OTX-2002在多种体外和体内模型中的作用机制和抗肿瘤活性。OTX-2002被FDA授予孤儿药称号，目前在开展1/2期临床研究。 图1 Omega公司OEC表观基因组控制子的结构特征 04 Tessera：mRNA基因编辑疗法 Tessera Therapeutics是由Flagship投资的另一家生物技术公司，此前已完成超5亿美元的融资。Tessera的技术特色在于一种新型基因治疗平台——“Gene Writing”（基因编写），利用该平台能够实现任何基因的删除或插入，具备治愈遗传病的潜力。结合脂质纳米颗粒（LNP）这一新型递送系统，Tessera正在探究该平台用于体内基因编写、体内基因重编写和体外基因编写的应用潜力。 2024年，Tessera在多个学术会议上公开了最新研究成果。借助T细胞靶向性LNP，他们将基于RNA的基因编写器直接递送至体内，并且在体内生成CAR-T细胞。造血干细胞（HSC）靶向的LNP能够将靶向镰状细胞突变的RNA基因编写器递送至体内，完成了RNA基因编写器治疗镰状细胞病（SCD）的体内概念验证。Tessera的另一研究项目是一种肝脏单基因遗传病——α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），Tessera平台优化后的RNA基因编写器成功校正了肝细胞中的基因组DNA。目前该项目已完成非人灵长类动物（NHP）的体内概念验证。 05 Repertoire：mRNA自免耐受疫苗 与Sail的成立类似，Repertoire也是由两家初创生物技术公司合并而成——Cogen Immune Medicine和Torque Therapeutics。其中Cogen专注于开发T细胞和免疫分析技术，随后衍生得到DECODE平台；而Torque聚焦于新型细胞免疫疗法。 Repertoire的成立，建立了一个T细胞受体（TCR）表位发现平台“DECODE”以及基于mRNA-LNP平台，专注于开发自身免疫性疾病的替代疗法。 2024年4月份，Repertoire宣布与百时美施贵宝（BMS）达成战略合作协议，开发针对自身免疫性疾病的耐受疫苗（Tolerizing vaccine）。耐受疫苗由编码抗原表位的mRNA和编码免疫调节因子的mRNA组成。耐受疫苗的作用机制是：通过触发机体内抗原特异性调节性T细胞的扩增，从而抑制免疫反应，恢复体内平衡，直接解决自身免疫疾病的真正驱动因素。耐受疫苗的成功有望在低给药频率下实现持久的效应，将改变自身免疫性疾病的管理模式。 06 结语 总体而言，Flagship Pioneering投资模式无疑鼓励了前沿性生物科技的成果转化，其孵化的mRNA创新企业均具备特色的技术风格。Moderna基于修饰mRNA，深耕于mRNA疫苗和蛋白替代疗法；Sail搭建了mRNA的2.0版本——环状RNA平台，将基于这一更稳定的结构释放RNA疗法的广阔潜力；Omega、Tessera和Repertoire则将mRNA-LNP技术应用于更前沿的基因疗法或细胞免疫疗法，期待改善遗传性疾病和自身免疫疾病的治疗模式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

将“how”转变为“when”，一直是Moderna在mRNA技术应用中的思维方式。1月8日，第42届摩根大通医疗健康年会（J.P. Morgan Healthcare Conference）正式拉开帷幕，莫德纳在会上展示了产品新进展，表示进入2024年，将有45个治疗和疫苗项目，其中有9个处于后期开发阶段。[1]2023年12月，香港卫生署正式批准使用XBB.1.5 疫苗。国家卫健委此前表示，含有XBB1.5成分的新冠疫苗仍对JN.1变异株有效。[2] JN.1变异株占比近期呈现上升趋势，有专家研判，受国外JN.1变异株持续输入、国内流感活动逐渐降低和人群免疫水平下降等多重因素影响，JN.1变异株大概率将发展成为我国优势流行株。因此，XBB.1.5 疫苗能继续发挥关键作用，帮助高风险人群避免感染重症。作为mRNA技术领军者，莫德纳目前也正围绕mRNA技术加速建立更为丰富、多元化的产品组合，开发用于传染病、肿瘤免疫疗法、罕见疾病、心血管疾病和自身免疫疾病的治疗产品和疫苗。▲图片来源：莫德纳官网01技术引领者mRNA新冠疫苗创造了很高的经济和社会价值，这也让mRNA技术声名鹊起，更让莫德纳这家专注于mRNA技术研发与应用的生物技术公司在全球名声大噪。值得肯定的是，正是有关键的核心技术、快速的响应能力、强大的研发创新能力和制作工艺，才促成了莫德纳的成功。莫德纳在2010年成立，过去13年进行了大量的mRNA技术积累和转化应用，建立起了成熟的、颇具差异化优势的mRNA技术平台。自诞生起，莫德纳的定位即是一家“纯粹的mRNA疗法公司”，至今，莫德纳已在mRNA领域建立了广泛的知识产权，转变成为了一家拥有7大药物模式、布局有多样化疫苗和治疗管线组合的企业，包括传染病疫苗、系统性分泌和细胞表面治疗、癌症疗法、肿瘤内免疫肿瘤学、局部再生治疗法、系统性的细胞内治疗法和吸入性肺部治疗药物。[3]过去8年中，莫德纳一直被国际著名科学期刊《Science》评为顶级生物制药商。值得注意的是，莫德纳的出现较大推动了整个mRNA行业的进步，其成立创新性地解决了mRNA研发上的两个关键技术难题：一是修饰技术专利问题，二是递送系统难题。例如，递送系统是mRNA疫苗技术平台的核心，但由于mRNA具备高负电荷、不稳定等特点，其开发存在很高的难度。不过，莫德纳为了更好推动mRNA技术研究，建立了自己的mRNA递送系统。两大关键问题的解决，助力莫德纳建立起了独特的差异化优势，更为其一系列mRNA产品的孵化夯实了地基。02mRNA行业风向标Modified RNA，修饰的RNA——这就是莫德纳名字的由来，此释义也深深嵌刻了莫德纳的初衷与未来，即极力通过创新的mRNA药物为人类健康作出贡献，并为攻克众多疾病难题带来新的希望和可能。经过十余年的技术和专利积累，莫德纳已然是mRNA技术领域的重要风向标。自2011年开始，莫德纳正式开始运营，逐步研究与推动mRNA药物的生产。3年后，莫德纳在建立了新的总部与实验室，公司规模有了一定的扩张。早从2013年开始，莫德纳便通过与阿斯利康、默沙东、福泰等大型制药企业达成战略合作，进行多领域mRNA产品的研发。[3]▲图片来源：莫德纳官网值得关注的是，早在疫情发生之前，2015年-2019年，全球逐渐有多项mRNA疫苗应用到临床，来自莫德纳的产品便占据了“主流”位置。在这期间，莫德纳促成了mRNA技术史上多个重要里程碑事件，如在2015年，莫德纳启动了首次人体剂量mRNA 疫苗（mRNA-1440），这是一种针对H10N8病毒的流感候选疫苗；2017年，莫德纳宣布mRNA癌症疫苗mRNA-4157首次人体给药；同在2017年，莫德纳启动了人用多价疫苗mRNA-1653的首次人体给药，可能预防人类偏肺病毒（hMPV 病毒）和副流感病毒；2019年，莫德纳宣布第一个由mRNA编码的抗体在临床试验中给药。2023年7月，莫德纳又和默沙东宣布,将mRNA-4157和抗PD-1单抗(Keytruda)组合疗法推进到了III期临床试验，这也是全球首个进入III期临床的mRNA癌症疫苗，具有重大的突破性意义。紧接着在同年8月，专注于CAR-T疗法的中国创新药企科济药业宣布与莫德纳启动一项合作协议，双方将开展临床前和I期临床试验，以研究科济药业Claudin18.2 CAR-T候选产品（CT041）与莫德纳的试验性Claudin18.2 mRNA癌症疫苗的联合治疗效果。[1]除了在产品方面陆续取得重大突破和进展，2023年以来，莫德纳在新兴前沿技术领域上的布局很是密集，这也为其构建了更多的竞争力。例如先是完成了首笔收购——以8500万美元的价格收购OriCiro，后者专注于无细胞合成和质粒DNA扩增的开发和商业化，用于基因/细胞疗法和合成生物学；与Life Edit达成战略合作，开发体内mRNA基因编辑疗法；与Generation Bio合作，旨在通过开发新型核酸疗法来扩大两家公司平台的应用，加速非病毒基因药物管线研发。[3]而在创造了前所未有的突破性进展和开发速度的同时，莫德纳还在不断扩大规模，扩展其制造和商业足迹。自2020年起，莫德纳还成为了一家商业公司，通过直销和分销支持扩大其在全球的足迹。03mRNA新冠疫苗：一个经典的开始通过厚积薄发，莫德纳用十余年时间一步步搭建的成熟技术平台（包括mRNA技术、递送技术和制造工艺）能够产生较高的转化效率，这恰好是诸多看重mRNA技术赛道的新入局者尚且无法形成的差异化优势。而目前已经有效验证了莫德纳mRNA技术实力的产品，仍不得不提旗下的mRNA新冠疫苗。“莫德纳mRNA新冠疫苗带来了突破性的科学意义和巨大的商业化价值，是mRNA技术受到全世界广泛、高度重视的重要因子。”一位mRNA行业的业内人士曾这样告诉E药经理人。莫德纳的基本理念是，如果mRNA作为一种药物用于治疗一种疾病有效，那么它也应该对许多疾病有效。这一使命在2020年1月，莫德纳成为抗击全球COVID-19大流行的“领导者”时，变得更为迫切。回想新冠疫苗期间，莫德纳只用了63天从序列选择到首次对人类进行剂量，成为了全球首家于63天后在人类中开展SARS-CoV-2疫苗试验的公司。基于超高保护率和安全性、研发周期短、易于批量生产等优势，莫德纳的新冠疫苗很快获得了全球监管机构的批准。到2021年底，Moderna已经运送了大约8亿剂，其中25%供应给中低收入国家。对于一个3400多人的团队来说，这不是一项小任务。[4]2023年9月6日，莫德纳（Moderna）宣布针对Omicron BA.4和BA.5亚变异株的二价加强剂疫苗（mRNA-1273.222）在中国香港上市，适用于12岁或以上曾接种过初始剂次新冠疫苗的人士进行主动免疫接种。这是香港首个可以使用预充式注射器进行施打的mRNA 新冠疫苗。不久之后，莫德纳针对XBB变异株的新一代疫苗成功抵港。XBB变异株是当前秋冬接种季节的主要流行毒株之一，多项研究表明，XBB变异株具备较强的免疫逃逸能力，老年人、免疫功能低下人群等重点人群感染XBB变异株后造成的危害相对较高。国务院联防联控机制综合组在2023年12月28日发布的《关于做好2024年元旦春节期间新冠病毒感染及其他重点传染病防控工作的通知》提到：各地要大力推进含XBB变异株抗原成分的新冠病毒疫苗等接种工作，引导老年人、慢性基础疾病患者等重症高风险人群积极主动接种疫苗。充分考虑疫情防控需要和假期期间群众接种需求，合理制定疫苗使用计划，做好疫苗分级储备，确保供需衔接。新型冠状病毒病活跃于冬季，加上正值冬季流感高峰期，及时接种疫苗对于保障公共卫生及预防疫情爆发至关重要。参考文献：[1]Pioneering mRNA technology - Moderna (modernatx.com)[2]http://www.nhc.gov.cn/[3]https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1682852/000168285223000011/mrna-20221231.htm[4]https://investors.modernatx.com/news/newsdetails/2022/Moderna-Named-a-Top-Employer-by-Science-for-Eighth-Consecutive Year/default.aspx备注：本文供医疗专业人士阅读

2020年之后，Moderna和BioNTech两家公司凭借新冠疫苗异军突起，一举挺进了明星药企的行列，创造了一鸣惊人的神话。事实上，这种故事在生物医药行业并不少见，但两家公司的故事如此相似，也颇为特别。Moderna和BioNTech都是以mRNA技术起家，在新冠疫情大流行时，这两家mRNA领域的佼佼者都是踩中了新冠疫情的风口。而在新冠疫情渐渐平息的今天，两家biotech上市的产品仍然只有新冠疫苗的处境竟然依旧如此相似。不过，二者的“双胞胎“之路也就到此为止了。在新冠疫苗逐渐淡出大众视野之后，两家药企各自走向了不同的发展道路。一条道走到黑的Moderna2023年11月2日，Moderna发布了2023年第三季度财报。本季度Moderna收入仅为18亿美元。但由于Moderna调整了公司产能，以期减少今后的销售成本。这一调整让Moderna本期净亏损达到了36亿美元。而Moderna唯一的上市产品销售额来源，也是Moderna这三年来的“顶梁柱”——新冠疫苗的销售额为18亿美元，同比下降了44%。这是新冠疫情落幕后必然的衰退。这种事关全人类的卫生危机事件，一定会被遏制。所以新冠疫苗销售额的大幅度下滑是可以预见的。而Moderna也确实对此有所准备。Moderna的RSV疫苗mRNA-1345预计会在2024年上市，RSV疫苗领域广阔的市场能让Moderna充分发挥，如果只看项目规划，那确实是新冠疫苗之后不错的“接班人”。可惜这款疫苗生不逢时。今年5月，GSK的RSV疫苗获得FDA批准。6月，辉瑞的RSV疫苗紧随其后获批上市。面对已经上市售卖近半年的两款产品，mRNA-1345在上市进度方面已经落在了下风，况且其疗效并没有特别明显的优势。因此mRNA-1345的表现未必能达到Moderna的预期。此外，截至2023年9月30日，Moderna的现金、现金等价物和投资为128亿美元，如果按照本季度净亏损36亿美元来计算，Moderna在没有额外资金注入的情况下，恐怕只能撑一年左右。看得出来，Moderna的财政情况不容乐观。但Moderna在研发上的投入可以说毫不吝啬。Moderna2023年第三季度的研发投入比2022年增加了41%，达到了12亿美元，截至9月30日，Moderna今年的研发投入已经达到了34亿美元，已经超过了Moderna去年全年的研发投入（32亿美元）。去年11月，Moderna与和铂医药达成合作，联手开发以核酸为基础的肿瘤免疫疗法。今年1月，Moderna收购了日本生物创新疗法研发公司OriCiro Genomics。9月，Moderna与Immatics达成合作开发新型变革性疗法。Moderna的收购、合作始终都以mRNA为基底，他们一直坚持在自己的道路前进。但是目前看来，这条路，Moderna走得并不顺利。或许在Moderna的RSV疫苗上市后，至少现金流方面可以得到补充。及时转向的BioNTechModerna走得磕磕绊绊，那么和Moderna的处境十分相似的BioNTech，现状又如何呢？与Moderna完全相反，BionTech没有在仍处于未知数的mRNA领域一条路走到黑，而是继续回到其原先长期深耕的肿瘤治疗市场，拓展在mRNA技术路线之外的可能性。今年第三季度，BioNTech收入为9.55亿美元，其中，新冠疫苗的销售额为9.47亿美元。同样面临新冠市场退潮，与Moderna不同的是，BioNTech今年第三季度有约1.72亿美元的净利润。截至今年9月30日，BioNTech的净利润约为5.04亿美元。第三季度，BioNTech的研发投入约为5.31亿美元。截至9月30日，BioNTech今年的研发投入为12.87亿美元。也就是说，BioNTech今年目前的研发投入，几乎与Moderna第三季度的研发投入持平。这或许就是在相同的大环境中，Moderna亏损，BioNTech却还能保持盈利的一个原因。BioNTech今年第二季度的财报显示，其新冠疫苗的销售额同比降低了95%，这是比Moderna更突然的断崖式下跌。BioNTech从今年开始，在ADC方面动作频频。4月，BioNTech支付给映恩生物1.7亿美元的首付款，获得了两条ADC管线在大中华区以外的权益。8月，BioNTech再次引进映恩的一款ADC新药。10月，BioNTech获得了宜联生物一款ADC产品在除大中华区以外的全球权益。BioNTech没有把自己局限在mRNA这个已经取得成功的领域，而是谨慎选择方向，大胆出击。结语两家因同一契机崛起的药企，现状从双方的财报中也能窥见一二。在凭借新冠疫苗一飞冲天之后，Moderna一掷千金，大力推动研发，然而它后继乏力，在流感疫苗推迟上市之后，有较长一段时间没有新产品上市“续命”，可能结果不及Moderna原本预期，甚至说落差极大。BioNTech方面，虽然同样没有新产品上市，但是已经成功跻身当前大热的ADC领域，未来可能会在抗肿瘤领域看到更多来自BioNTech的进展。不过，药物研发从来不是一个可以一眼看到终点的领域。Moderna大笔大笔的投入，总不会就此杳无音信。未来究竟如何，现在谁也给不出一个确切的答案。参考资料：https://investors.BioNTech.de/de/node/15676/pdfhttps://investors.BioNTech.de/de/news-releases/news-release-details/BioNTech-veroeffentlicht-ergebnisse-des-dritten-quartals-2023https://investors.Modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-Reports-Third-Quarter-2023-Financial-Results-and-Provides-Business-Updates--/default.aspxhttps://s29.q4cdn.com/435878511/files/doc_news/Moderna-Reports-Third-Quarter-2023-Financial-Results-and-Provides-Business-Updates---2023.pdfhttps://mp.weixin.qq.com/s/lkrt3Vu8BVaChnEA-4hh1g其他公开资料图片来源：123rf百济神州2023 Q3：净利润2.15亿美元！泽布替尼或成为首个「国产10亿美元分子」，PD-1有望获FDA两连批准全球大卖，中国区却可能不达预期？DS-8201阻击战可能成功了？ 点击在看 共济新药研发浪潮