Heilongjiang Kangpu Biotechnology Co., Ltd

*本文编辑并节选自GBI专题报告《PROTACs: 靶向不可成药靶点》，版权归GBI所有，欢迎转发分享。如需转载或引用文中内容，请联系授权。靶向蛋白降解（TPD）是一个相对较新的研究领域。它专注利用人体细胞的废物处理系统来阻断致病蛋白的活性，能靶向人类蛋白质组先前“不可成药”区域，有望给研究人员带来了全新的、比小分子药物和抗体药物更好的靶向治疗方式。经过20年的研究，首批候选药物已经进入临床，并朝着概念验证这一方向发展。GBI对这项新技术进行了系统回顾，重点关注蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）候选物，以及该领域的研究进展。点击文末“阅读原文” 申请获取完整版专题报告驾驭蛋白质降解靶向蛋白降解（TPD）囊括了多种通过天然细胞降解途径来调节蛋白质的治疗方法。这一领域最初的突破集中在蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）这类分子上。Protac技术依赖泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）。这是一种细胞调节和维持内部静态平衡的天然蛋白质降解机制。在该系统中，E3连接酶用泛素部分标记靶蛋白，靶蛋白表面上的E3逐步延长多聚泛素链，后者被26S蛋白水解酶复合物降解。为了实现这一目标，PROTAC被设计为双功能分子，将特定的E3连接酶连接到靶标蛋白质上，从而介导后者的标记并进行降解。第一篇证明功能性PROTAC分子概念的论文发表于 2001年1，研究人员利用基于肽的分子SCF（β-TRCP）来靶向E3连接酶。过去20年来，特别是自2015年以泊马度胺作为E3连接酶配体的dBET1 PROTAC成功降解BET蛋白以来，PROTAC领域迎来快速发展。迄今为止，已开发数百种PROTAC 来降解激酶、核受体、转录因子、调节蛋白等，用于癌症、免疫紊乱、病毒感染、神经退行性疾病等领域，其中最受欢迎的靶点包括BET、AR、BTK、ALK、ER、MEK、Bcr-abl和EGFR等。得益于高通量筛选（HTS）、虚拟筛选、基于结构的药物设计（SBDD）和基于片段的药物设计（FBDD）的进展，PROTAC未来可能会发展得更快、更全面 2,7。（更多TPD和PROTAC的优势分析，欢迎点击文末“阅读原文”获取完整版报告查看。）临床候选药物第一批PROTAC分子从2019年开始进入临床。可以说，当耶鲁大学的分支机构Arvinas在2020年首家发布两种PROTAC分子安全性和早期疗效的I期临床积极数据时，该类药物就实现了“概念验证”。这两个候选分子是治疗转移性去势耐药前列腺癌（mCRPC）雄激素受体（AR）靶向PROTAC药物ARV-110和治疗乳腺癌的雌激素受体（ER）靶向药物ARV-4713,4。目前，全球已有约50种PROTAC候选药物进入临床阶段5,6，大多数早期临床试验由美国公司主导，中国公司参与的也越来越多。尽管这项技术有可能解决与蛋白质失调相关的任意疾病，但大多数开发还集中在癌症适应证上，反映出该领域的研究尚处于早期阶段，业界也担忧意外毒性。而在分子胶领域，沙利度胺和来那度胺事实上是分子胶的发现也为Celgene在这一领域提供了先发优势，该公司决定继续将资源集中在分子胶开发上。点击文末“阅读原文” 申请获取完整版专题报告中国创新研究踊跃20多年来，PROTAC一直是全球药物研发领域努力的主题，中国的创新生物制药公司也毫不例外地迅速加入PROTAC研发竞赛。据GBI统计，中国已有大约十几种PROTAC分子推进到临床阶段。值得注意的是，这些公司都选择在海外开发（美国或澳大利亚）或中美同步开发。中国首家为PROTAC候选药物申报临床的公司是开拓药业。开拓药业利用PROTAC技术开发AR降解剂，用于雄激素性脱发和痤疮的治疗，在全球范围内首次尝试将PROTAC技术用于局部药物的研发。国内在这一领域进展较快的还有百济神州和海思科制药集团。这三家公司都是生物技术公司或老牌制药公司，它们在现有的产品管线中加入了 PROTAC药物。专注TPD药物开发的小型生物技术公司开始涌现。其中成立于2011年的康普生物正在开发PROTAC和分子胶，已进入临床阶段的候选分子包括KPG-121（新一代来那度胺的一种版本）和KPG-818（开发系统性红斑狼疮适应证，并获FDA批准，于2020年进入针对新冠肺炎的IIa期研究）。同年成立的海创药业也值得注意，这家公司最初专注氘代药物开发，现在也开始开发PROTAC药物。珃诺生物则是中国新兴生物技术公司的典型代表。它拥有分子伴侣介导的靶向蛋白降解（CHAMP）技术平台，由耶鲁大学归国科学家魏文英博士于2018年成立。魏文英博士此前在药物开发方面曾凭借创新生物技术公司Synta Pharmaceuticals和Capten Therapeutics取得重大成功。（更多TPD药物相关国内公司及产品分析，欢迎点击文末“阅读原文”获取完整版报告查看。）交易活动彰显中国实力中国的生物技术和研究服务提供商似乎已做好准备，要在TPD药物的全球开发大潮中大展身手。早期交易的规模也验证了中国研发实力。2022年8 月，罗氏子公司基因泰克与济民可信达成了一项许可协议，济民可信授予基因泰克一种AR靶向PROTAC全球开发权利。该交易的承诺金额为6.5亿美元，与全球水平相当。表1. 影响中国市场的TPD交易来源：GBI SOURCE交易页面信息，截止2022-12-042021年11月，辉瑞与珃诺生物达成了另一项引人注目的的合作。这是辉瑞提出的一项探索性协议，旨在评估CHAMP平台筛选肿瘤候选药物的能力。如果成功，则有望达成进一步协议。鉴于TPD领域内多样的研究潜力，中国大学也纷纷加入TPD相关研究，加上海归科学家的专业知识，未来中国TPD药物开发可能会更具差异化。点击文末“阅读原文” 申请获取完整版专题报告TPD领域尚处于早期阶段中国的研究机构、CRO、分析平台、AI研究服务提供商，以及将全球差异化的新化合物推进到临床阶段的生物技术公司正在充分参与全球开发，来深入探索TPD领域。就当前这批临床候选药物而言，任何突破性疗效结果的出现肯定会引发新一轮的投资热潮，并提高业界对该领域的预期。综上所述，靶向UPS的PROTAC和分子胶代表着探索的第一梯队，溶酶体途径和自噬途径能分解UPS系统无法分解的蛋白质，未来将会被积极关注。长远来看，TPD领域的目标是建立一种新的治疗模式，能以较传统方法更有效、更持久、毒性更小的方式靶向致病蛋白。这些都意味着药物发现和创新的新时代已经出现，并将持续引领下一个十年。参考文献：1: Protacs: Chimeric Molecules that Target Proteins to the Skp1-Cullin-F Box Complex for Ubiquitination and Degradation; http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=114386902: PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021); https://www.nature.com/articles/s41392-022-00999-93: First-in-human phase I study of ARV-110, an androgen receptor （AR） PROTAC degrader in patients （pts） with metastatic castrate-resistant prostate cancer （mCRPC） following enzalutamide （ENZ） and/or abiraterone （ABI）; https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3500 4: The discovery of ARV-471, an orally bioavailable estrogen receptor degrading PROTAC for the treatment of patients with breast cancer; https://aacrjournals.org/cancerres/article/81/13_Supplement/44/669238/Abstract-44-The-discovery-of-ARV-471-an-orally5: Targeted protein degradation: a new pharmacology paradigm? https://www.alacrita.com/blog/targeted-protein-degradation-a-new-pharmacology-paradigm 6: Targeted protein degraders crowd into the clinic; https://www.nature.com/articles/d41573-021-00052-4 7: Recent Advances of Degradation Technologies Based on PROTAC Mechanism；https://www.mdpi.com/2218-273X/12/9/1257更多内容*本文系GBI专题报告《PROTACs: 靶向不可成药靶点》的节选版本，完整版9页报告包含TPD和PROTAC的优势分析、国内在研公司及产品概述、MNC全球TPD交易等内容。【完整版报告图表概览】表1. 部分处于临床阶段的PROTAC候选药物表2. MNCs处于临床阶段的分子胶候选药物表3. 中国部分在研的TPD药物表4. MNC在全球达成的TPD领域主要交易表5. 影响中国市场的TPD交易完整专题报告概览扫描二维码或点击“阅读原文”申请获取完整版专题报告。点击 阅读原文 申请获取完整版GBI专题报告

▎药明康德内容团队报道11月25日，康朴生物宣布，该公司在近日举行的美国风湿病学会（ACR）年会上公布了其在研新药KPG-818治疗系统性红斑狼疮的1b期临床研究结果。KPG-818是康朴生物设计开发的新一代口服小分子蛋白质泛素化降解药物，属于CRBN E3泛素连接酶复合物（CRL4-CRBN）调节剂。KPG-818是康朴生物基于新一代蛋白质泛素化及其降解技术开发的分子胶。据康朴生物新闻稿介绍，KPG-818对于靶点CRBN结合显示出极高的亲和力，可高效诱导与B淋巴细胞发育和增殖密切相关的锌指转录因子Aiolos和Ikaros的降解，并能较好地抑制脂多糖刺激的人外周血单个核细胞中白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素α（IFN-α）等细胞因子的表达水平。目前，KPG-818正在美国开展治疗系统性红斑狼疮（SLE）的2a期临床试验。在本次ACR年会上，康朴生物公布的是正在美国开展的一项1b/2a期临床研究的部分数据。其中，1b期临床研究为开放性、多中心、剂量递增队列研究，其主要目的为：评估14天连续给药期内多剂量口服KPG-818在SLE患者中的安全性和耐受性，并分析KPG-818的药代动力学（PK）特性。此项试验共设4个剂量组（0.15、0.6、2和5 mg）。每组入组至少6例患者，确保至少有4例可有效评价患者以提供充分的PK和安全性特征。临床研究结果显示，患者口服KPG-818胶囊耐受良好，不良反应多为一级或二级。PK研究显示，候选药具有良好的剂量-暴露量相关性，血药浓度在7天内达到稳态。同时，KPG-818有显著的免疫调节功能，包括诱导Aiolos的降解、B细胞耗竭、pDC的下调和Treg的上调等等。系统性红斑狼疮是一种临床表现为多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病，常常导致多器官、多系统损害，是危及生命的重大疾病。SLE发病机制复杂，包括自身反应性T细胞与B细胞的增殖活化，多种自身致病性抗体的产生，细胞因子分泌及其受体表达异常等。希望康普生物这款在研新药后续临床研究顺利进行，早日为患者带来新的治疗选择。参考资料：[1]康朴生物医药在2022年美国风湿病学会年会（ACR）公布KPG-818治疗系统性红斑狼疮Ib期临床研究结果. Retrieved Nov 18 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/C1Xc-PNlyZO53H_K8h__tw[2]康朴生物医药在美国完成NeoMIDES™分子胶KPG-818治疗系统性红斑狼疮IIa期临床首例患者给药. Retrieved Jun 23 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/-vcyk42kmqbj5XVf0U3wvA[3]康朴生物医药官网. From https://www.kangpugroup.com/cn/research_development/technology.html本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

今日，开拓药业宣布已完成全球首个外用PROTAC(GT20029)I期临床试验，治疗雄激素性脱发（AGA）和痤疮，今日开拓药业股价最高上涨超6%。此前，PROTAC先行者Arvinas公司也公开了其核心管线ARV-471的II期初步数据结果，结果显示其治疗ER+/HER2-乳腺癌的临床获益率（CBR）为38%，达主要终点，但资本市场似乎并不买账，自公布之日起股价持续下滑。今天则梳理一下全球PROTAC进展情况。01全球进展2008年，Crews团队开发了第一个基于小分子的PROTAC，可以有效降解癌细胞中的AR。这种细胞渗透性PROTAC包含Nutlin(E3连接酶MDM2抑制剂)和非甾体类AR配体(SARM)，并通过基于PEG的连接片段将二者连接。2010年，Itoh等利用甲基乌苯美司合成了另一个PROTAC分子，招募E3连接酶凋亡抑制蛋白(IAP)来降解POI。2013年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等公司相继成立，都专注于该技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。而Arvinas便是由PROTAC概念提出者Craig M. Crews教授创办的，可谓PROTAC的先驱。2020年以来，一众国际制药巨头以及包括海思科、百济神州、恒瑞、正大天晴等中国公司纷纷押宝蛋白降解疗法，不少小型Biotech也快马加鞭融资入局，当下PROTAC赛道炙手可热。但是由于PROTAC刚刚兴起，从公开资料来看，当下迈入临床的药物并不多，进展最快的当属Arvinas，绝大部分的药物还处于临床前的开发阶段。数据来源：智慧芽从靶点布局的情况来看，BRD4是布局最多的，但发展并不成熟，相对来讲比较成熟的靶点当属AR, ERα和BRD9。 数据来源：智慧芽而布局的适应症多为实体瘤和血液瘤，其中前列腺癌是比较多的。那么，为何众多企业纷纷看好PROTAC？02PROTAC简介在传统的小分子抑制剂开发过程中，人们往往发现与疾病相关的目标蛋白质不可成药，究其原因：活性位点太多导致单一小分子难以发挥功能；分子“口袋”太浅小分子结合能力差；蛋白质表面“平滑”没有小分子结合位点。PROTAC的出现为解决上述问题提供了一个简单粗暴的方法。PROTAC 的本质是一个双功能的小分子，包括两个功能配体和中间的连接子：一个配体负责结合目标蛋白（POI），另一个配体负责结合泛素连接酶（E3）。当PROTAC两端同时结合上目标蛋白和E3时，目标蛋白被加上泛素化标签、进而被泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解；而剩下的PROTAC则能够多次循环发挥作用。不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一”的作用关系，PROTAC和目标蛋白以“一对多”的方式发挥作用。相比传统的小分子药物和基因靶向药物，PROTAC不仅保持了小分子药物的低生产成本、高生物利用度等优势，还能够靶向“不可成药”靶点。同时，一对多的形式使得PROTAC的剂量、给药频率和毒性低于小分子药物。03海外布局目前海外进入临床的药物：Arvinas ARV-471是Arvinas和辉瑞共同开发的雌激素（ER）降解剂，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。此前公布的I期临床，ARV-471表现比较惊艳，相比目前临床中使用的氟维司群（降解率40~50%），ARV-471 的降解率平均值为64%、最高值为89%。比较受人关注的便是此次公布的II期数据，总体CBR为38%，对于ESR1突变患者CBR为51.2%，而ESR1野生型患者CBR仅为20%。总mPFS和ESR1突变患者的mPFS分别为3.7个月和5.7个月，对比已申请上市的RAD1901小分子药（总mPFS为2.79个月），仅延长了一个月。而对比卫材的H3B-6545（总mPFS为5.1个月），其疗效更不能算是优异。ARV-110是靶向雄激素受体（AR）的配体（绿），连接子（红），靶向E3 CRBN的配体（蓝）。今年公布的治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II期中期数据显示，在携带AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者中，ARV-110 使46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低≥50%（PSA50）；在符合RECIST标准、可评估的7名患者中，6名患者的肿瘤减小，2名患者达到部分缓解。04国内布局国内进入临床的药物开拓药业 GT20029GT20029是靶向AR的，基于开拓药业PROTAC技术开发的外用化合物，去年4月获批开展国内临床。治疗雄激素性脱发（AGA）和痤疮。临床前研究显示，GT20029通过降解AR蛋白，从而有效阻断AR信号通路激活导致的毛囊萎缩微型化作用，抑制毛发变细、变软和脱落，并且能够有效地抑制皮脂腺发育与皮脂分泌。GT20029仅在局部产生疗效，通过限制皮肤渗透从而减少全身药物暴露，以获得更好的安全性。对二氢睾酮（DHT）诱导的小鼠模型药效学研究的重复结果表明，GT20029可显著减少脱发，且有统计学差异。此外，对丙酸睾酮（TP）诱导的金黄地鼠皮脂腺斑痤疮模型药效学研究的结果表明，GT20029可显著抑制皮脂腺斑的增大，且有统计学差异。今日公布的I期试验旨在评估药物的安全性和药代动力学特征，数据显示单次用药后，所有受试者均无体内药物暴露量，所有剂量组的所有样品血药浓度均低于定量下限（LLOQ，0.001ng/mL）。连续14天用药后，各剂量组最大血药浓度均值均在0.05ng/mL以下。试验期间发生的与研究药物相关的不良事件（TRAE）均为1级，没有发生1级以上的TRAE。康普生物 KPG-818CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN的新一代小分子调节剂，能有效诱导Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）的泛素化和降解.美国完成的I期单次递增剂量（SAD）研究中，KPG-818在所有测试剂量水平（2-30毫克）下都具有良好的耐受性，并表现出良好的药代动力学特征。KPG-121CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4-CRBN的新型调节剂，针对酪蛋白激酶1A1（CK1α）和转录因子Aiolos和Ikaros的快速泛素化和降解。KPG-121促进抗增殖和抗血管生成的活性，并增强免疫调节功能。KPG-121与雄性激素受体拮抗剂（包括恩扎鲁胺、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺或达鲁鲁胺）在异种移植模型中联合使用时，与单独使用雄性激素受体拮抗剂的疗法相比，可显著提高抗肿瘤的效果。珃诺生物 RNK05047一款选择性靶向BRD4的FIC蛋白质降解剂。RNK05047通过珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台 CHAMP™开发。该技术通过选择性靶向病理状态下组织来降解与疾病相关的蛋白质，同时提高药物的安全性和有效性。该药的CHAMP-1试验已于今年八月开始患者给药，旨在评估对晚期实体瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。预计初步数据将在2023年下半年公布。百济神州 BGB-16673是百济神州首个基于其蛋白降解CDAC技术平台开发且进入临床阶段的产品。CDAC平台具有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的E3连接酶可降低剂量限制毒性，克服 E3 相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。临床前模型显示，BGB-16673 对BTK的靶向降解能克服C481S耐药，有望突破BTK抑制剂耐药性问题。同时，BGB-16673 具有良好的药理学特性、生物利用度、耐受性以及高选择性、有效性和较长的半衰期。恒瑞医药值得注意的是，恒瑞虽然没有进入表单，但已从2019年便开始了PROTAC布局，并之前已对其公布的专利进行了介绍（从专利情况看恒瑞PROTAC布局）,从专利情况来看，恒瑞主要布局方向是乳腺癌和前列腺癌领域。扫码查询现货细胞系往期推荐CLDN18.2抗体突破性进展！安斯泰来3期临床达主要终点！Fierce Biotech丨2022年医药企业裁员追踪盘点国产PD-1销售盘点点击下方“药研网”，关注更多精彩内容