Shanghai Taichu Biotechnology Co., Ltd.

点击蓝字，关注我们！ 泰楚集团以“崇德求真，成就客户”为核心理念，打造CRO+CDMO一体化服务平台。 本文由泰楚集团成员公司——泰霁生物呈现。 引言 从反义寡核苷酸（ASO）到小干扰RNA（siRNA），从核酸适配体到miRNA，这些由20个左右的核苷酸组成的短链分子，凭借其能够直接在遗传信息传递层面发挥作用的独特机制，被业界寄予厚望，被誉为继小分子药物、抗体药物之后的"第三代药物"。截至目前，美国FDA已批准了超过20款寡核苷酸药物上市，而更多的候选药物正在临床试验中快速推进。 在这片看似繁荣的产业图景背后，一个关键问题正在浮出水面——规模化生产的技术瓶颈。与传统小分子药物或生物大分子不同，寡核苷酸的生产面临着合成效率、纯化难度、成本控制等多重挑战，这些"卡脖子"困境正在制约着整个行业的进一步发展。据行业数据显示，寡核苷酸合成的全球市场规模预计将从2021年的63亿美元增长至2026年的超过141亿美元，但与其快速扩张的市场需求形成鲜明对比的，是至今仍未得到根本性突破的生产技术壁垒。 合成之困：从实验室到工厂的鸿沟 1 累积错误的"噩梦" 寡核苷酸的化学合成通常采用固相亚磷酰胺法，这一技术自20世纪80年代被提出以来，便成为行业的金标准。然而，这一看似成熟的技术背后，隐藏着一个根本性的难题——每一步化学反应的副反应都会产生杂质，而在多步骤的合成循环中，这些杂质会不断累积。 在固相合成过程中，每添加一个核苷酸单元的典型产率为98%至99.5%，这意味着即使在最优条件下，一个长度为21个碱基的寡核苷酸，其总产率也只能达到67%至90%；假设20个碱基的序列，单步偶联率从99%微降至98%，最终产率会从82%暴跌至67%。消失的15%全是真金白银。 对于更长的寡核苷酸，产率还会进一步下降。这并非简单的产量损失问题，更严重的是，合成过程中会产生大量"产品相关杂质"，包括缺失一个或多个核苷酸的短链序列（n-x杂质）以及多出一个或多个核苷酸的长链序列（n+x杂质）。这些杂质与目标产物的物理化学性质极为相似，极难分离，却可能严重影响药物的安全性和有效性。 固相合成法在面对长链寡核苷酸时显得力不从心。目前技术能够稳定合成的长度通常限制在200个核苷酸以内，超过这一长度，错误率会急剧上升，产物的纯度和质量都难以保障。这对于需要长序列的基因治疗药物开发而言，无疑是一个巨大的限制。 2 规模化放大的"技术断层" 将实验室规模的合成工艺放大到工业生产级别，绝非简单的等比例放大那么简单。实验室合成仪与工业级生产设备之间存在着显著的技术鸿沟。从小规模合成过渡到大规模生产，涉及反应动力学的变化、传质传热效率的调整、自动化控制系统的重构等多个层面的技术挑战。 当前业内普遍面临的困境是：实验室条件下验证成功的合成工艺，往往无法直接复现到工业规模的生产线上。合成柱的负载量、试剂的配比、反应时间的控制等参数都需要在大规模条件下进行重新优化，而这个过程既耗时又昂贵。更具挑战的是，许多在实验室规模下不成问题的因素——如微量杂质的影响、批次间的微小差异——在放大后可能被显著放大，最终导致产品质量的不稳定。 上游过程涉及大量危险、高度易燃化学品的特性，更为规模化生产增添了安全管理的复杂性。如何在大规模生产中保持与实验室相当的反应精度和质量控制水平，是每一个寡核苷酸制造商都必须直面的难题。 纯化之难：分离艺术的极限挑战 如果说合成环节的挑战在于"做出来"，那么纯化环节的挑战则在于"挑出来"。寡核苷酸的纯化，堪称分离科学领域中最具挑战性的任务之一。原因在于，那些需要被去除的失败序列杂质——无论是短一个核苷酸还是长一个核苷酸——与目标产物的分子量、电荷、疏水性等性质都极为接近，传统的分离手段难以实现有效区分。 目前，工业界主要依赖两类层析技术进行寡核苷酸的制备级纯化：反相高效液相色谱（RP-HPLC）和阴离子交换层析（AEX）。反相层析利用含有5'-DMT保护基团的寡核苷酸与固相填料之间的疏水性相互作用进行分离；而阴离子交换层析则利用寡核苷酸分子所带的负电荷与填料上的正电荷基团进行结合。这两种方法各有优劣，但都面临着共同的挑战——如何在保证分离效果的同时，实现工艺的规模化和成本的可控性。 反相层析虽然分离效果较好，但需要使用大量的有机溶剂，不仅增加了生产成本，也带来了严峻的环境压力。有数据显示，仅一周的寡核苷酸生产就需要消耗相当于四罐油罐车的溶剂。 阴离子交换层析虽然更易于放大、原理更简单，但在处理某些复杂序列或带有特殊修饰的寡核苷酸时，分离效果可能不尽如人意。此外，如何针对不同类型的杂质选择合适的填料、优化分离条件、建立稳定可控的工艺参数，都需要大量的经验积累和技术投入。 分析检测的技术瓶颈 寡核苷酸的质量控制是另一个让业界头疼的环节。与传统小分子药物不同，寡核苷酸的体积要大得多，其分子结构中包含大量的合成步骤产生的潜在杂质位点，这对分析表征技术提出了极高的要求。 从序列确认到纯度检测，从杂质谱分析到稳定性研究，每一项分析都需要专门的仪器设备和方法开发。液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术虽然能够提供分子量和序列信息，但在处理复杂杂质混合物时往往力不从心；毛细管电泳（CE）虽然分离效率高，但通量有限；核磁共振（NMR）虽然能够提供详尽的结构信息，但灵敏度不足且成本高昂。 如何建立一套既能满足监管要求、又具有可操作性和经济性的质量控制体系，是每一个寡核苷酸生产企业都在探索的课题。 成本之重：居高不下的生产门槛 寡核苷酸规模化生产的成本之高，在整个制药行业中都属罕见。造成这一局面的原因是多方面的。首先，高质量的原材料——包括亚磷酰胺单体、固相合成载体、特殊试剂和溶剂——价格昂贵且供应有限。许多关键原材料和设备目前仍由少数几家国际供应商垄断，议价空间有限，供应链风险较高。某biotech公司的CEO回忆："我们为了等一个特殊修饰单体，眼睁睁看着临床试验延期6个月，每天烧掉30万美元，就像看着房子着火却无能为力。" 其次，符合GMP标准的寡核苷酸生产设施建设需要巨额投资。由于方兴未艾，市面上有相关产线建设经验的生产企业和储备人才并不多，这使得项目的前期投入和运营成本都居高不下。一个符合国际法规市场标准的寡核苷酸原料药生产车间，其建设投资往往以数亿元计。 再者，寡核苷酸原料药对亚磷酰胺单体单体的纯度的要求极为严苛，纯度必须达到99%以上，这意味着单体需要经过多轮纯化和严格的质量检测，每一轮都是成本的无形增加。如何在保证质量的前提下最大化寡核苷酸原料药的产率，是降低成本的关键所在，但目前业界在这方面仍缺乏行之有效的解决方案。 环保与可持续性的双重压力 生产寡核苷酸所使用的大量有机溶剂，不仅增加了成本，更带来了严峻的环保挑战。随着全球制药行业对可持续发展的日益重视，如何减少溶剂消耗、实现废物减量，已成为寡核苷酸生产商必须面对的现实问题。一个年产吨级的寡核苷酸工厂，产生的有机废液超过1000吨/年，处理成本高达800-1000万元。更糟糕的是，整个过程的原子经济性仅20%左右，意味着80%的原材料最终成为危险废料。 传统的固相合成法需要使用大量的甲苯、乙腈等有机溶剂，这些溶剂不仅价格不菲，在使用后还需要进行复杂的回收处理，否则将造成严重的环境污染。部分企业开始尝试溶剂回收技术，但乙腈-水共沸物的分离能耗极高，回收成本接近新购溶剂价格的70%。 一些研究机构已经开始探索更环保的替代方案，如液相合成法和酶法合成技术，但这些新兴技术在产业化应用方面仍面临诸多障碍。如何在效率、成本和可持续性之间取得平衡，是整个行业需要共同思考的问题。 破局之路：技术创新正在兴起 1 酶法合成：新一代技术曙光 面对化学合成法的诸多局限，业界正在积极探索新的技术路线。酶法寡核苷酸合成技术正在掀起分子生物制造的革新浪潮。与传统的磷酰胺化学法相比，酶法合成具有反应条件温和、环境友好、错误率低等显著优势。以聚合酶-内切酶扩增反应（PEAR）为代表的酶催化技术，能够使寡核苷酸等小分子核酸像病毒一样自我复制，大大提高产品的纯度。这种新技术不需要昂贵的生产设备，大大降低了生产成本，而且工艺很容易放大，用于大规模生产修饰寡核苷酸。虽然目前酶法合成技术在某些方面——如产生特定化学修饰——仍存在局限，但其发展前景已被业界广泛看好。 2 小核酸液相合成 小核酸（siRNA、ASO等）的液相合成在未来大规模生产中展现出独特的优势和挑战。其核心优势在于：液相反应均相进行，传质效率高，尤其适合短序列（如＜30 nt）的快速、灵活制备，无需固相合成中繁琐的载体处理，降低了物料成本；反应条件温和，可通过调节溶剂与温度精确控制，有利于合成对剪切力敏感的长链或修饰化核酸；同时，线性放大的技术壁垒相对较低，连续流化学的引入进一步提升了生产效率和产品均一性。 然而，缺点同样显著：大规模反应中试剂消耗量巨大，纯化步骤（如色谱分离）复杂且成本高昂，尤其对于长链核酸，副反应和错配率可能随规模上升而增加；此外，工艺开发难度高，需要精确控制每一步的转化率与纯化收率，整体产率可能低于成熟的固相合成平台。因此，未来大规模合成路径可能趋向于“固液结合”——液相用于关键修饰片段或短链合成，再与固相合成或酶法组装结合，以平衡成本、效率与质量。 3 工艺优化与设备升级 在现有技术框架内，业界也在通过工艺优化和设备升级来提升生产效率。例如，通过优化固相合成的反应条件，可以将每一步的偶联效率提升至99%以上；通过改进自动化控制系统，可以实现更精准的反应参数控制；通过开发新型填料和纯化介质，可以提高分离效率和产品质量。 此外，过程分析技术（PAT）的应用也在为寡核苷酸生产带来新的可能。实时光谱分析技术能够提供实时的材料识别、验证和定量分析支持，大大缩短了分析周期，降低了批次失败的风险。原位光谱仪让科学家和工程师能够实时监控反应进程，无需等待取样和分析的结果，大大提高了生产效率和产品质量的一致性。 结语：机遇与挑战并存 寡核苷酸药物的兴起，为人类对抗疾病提供了全新的武器。然而，从实验室走向大规模生产的过程中，这一看似前途无量赛道正面临着严峻的技术挑战。合成效率的瓶颈、纯化分离的困难、高昂的生产成本、严格的环保要求，共同构成了规模化生产的"四重困境"。 但令人欣慰的是，无论是在基础研究层面还是产业应用层面，创新正在持续推进。酶法合成技术的突破、新型纯化材料的开发、过程分析技术的应用，都为破解困局提供了新的可能。可以预见，随着技术的不断进步和产业的持续投入，这些"卡脖子"问题终将得到解决。 对于中国生物医药产业而言，寡核苷酸规模化生产既是挑战，更是机遇。谁能够率先突破技术壁垒、建立高效稳定的生产体系，谁就能够在这个蓬勃发展的市场中占据有利位置。这需要的不仅是资金和设备的投入，更需要持续的创新能力和深厚的技术积累。唯有如此，才能真正实现从"跟跑"到"并跑"乃至"领跑"的跨越，为人类健康事业贡献中国力量。 关于泰霁生物 泰霁生物（TJR Bio）为泰楚集团(CRDMO)旗下子公司，位于上海临港生命蓝湾，致力于为全球客户提供核酸药物研发到生产的一站式服务。泰霁生物拥有6000㎡厂房面积，可提供核酸类药物的化学修饰、偶联药物（AOC等）开发、工艺及分析方法开发、原料药生产、核酸药物（小核酸、mRNA等）LNP制剂开发等全方位服务。核酸研发中心和API生产中心年产能可达20公斤，能为客户提供研发和百克级规模的GMP核酸API的CDMO服务；核酸制剂DP生产中心能够满足客户终端制剂产品的需求，过程无菌生产，西林瓶冻干线和水针线年产45万瓶。 业务咨询：marketing@tjrbio.com 关于泰楚集团 泰楚集团总部位于上海临港新片区生命蓝湾，可为各类新药研发和生产提供量身定制的单一及组合业务板块的CRO+CDMO技术服务。泰楚集团成员公司：泰楚生物、泰槿生物、泰澧生物、泰霁生物和泰楚(深圳)，专注于不同专业领域，可提供药物非临床成药性评价、抗体药物发现、分子设计、大分子与核酸药物的工艺开发/生产、核酸合成修饰与分析，以及XDC/AOC等偶联药物开发与生产、新药研发咨询等服务。泰楚集团成员公司均由国内外知名专家领衔，并拥有数十位资深专家构成的强大科学与技术团队，旨在为各类新药研发与生产项目提供全方位、高质量的技术支撑。

点 击 蓝 字 注 ， 关 们 我 ！ TJR BIO 引言 从反义寡核苷酸（ASO）到小干扰RNA（siRNA），从核酸适配体到miRNA，这些由20个左右的核苷酸组成的短链分子，凭借其能够直接在遗传信息传递层面发挥作用的独特机制，被业界寄予厚望，被誉为继小分子药物、抗体药物之后的"第三代药物"。截至目前，美国FDA已批准了超过20款寡核苷酸药物上市，而更多的候选药物正在临床试验中快速推进。 在这片看似繁荣的产业图景背后，一个关键问题正在浮出水面——规模化生产的技术瓶颈。与传统小分子药物或生物大分子不同，寡核苷酸的生产面临着合成效率、纯化难度、成本控制等多重挑战，这些"卡脖子"困境正在制约着整个行业的进一步发展。据行业数据显示，寡核苷酸合成的全球市场规模预计将从2021年的63亿美元增长至2026年的超过141亿美元，但与其快速扩张的市场需求形成鲜明对比的，是至今仍未得到根本性突破的生产技术壁垒。 合成之困：从实验室到工厂的鸿沟 1 累积错误的"噩梦" 寡核苷酸的化学合成通常采用固相亚磷酰胺法，这一技术自20世纪80年代被提出以来，便成为行业的金标准。然而，这一看似成熟的技术背后，隐藏着一个根本性的难题——每一步化学反应的副反应都会产生杂质，而在多步骤的合成循环中，这些杂质会不断累积。 在固相合成过程中，每添加一个核苷酸单元的典型产率为98%至99.5%，这意味着即使在最优条件下，一个长度为21个碱基的寡核苷酸，其总产率也只能达到67%至90%；假设20个碱基的序列，单步偶联率从99%微降至98%，最终产率会从82%暴跌至67%。消失的15%全是真金白银。 对于更长的寡核苷酸，产率还会进一步下降。这并非简单的产量损失问题，更严重的是，合成过程中会产生大量"产品相关杂质"，包括缺失一个或多个核苷酸的短链序列（n-x杂质）以及多出一个或多个核苷酸的长链序列（n+x杂质）。这些杂质与目标产物的物理化学性质极为相似，极难分离，却可能严重影响药物的安全性和有效性。 固相合成法在面对长链寡核苷酸时显得力不从心。目前技术能够稳定合成的长度通常限制在200个核苷酸以内，超过这一长度，错误率会急剧上升，产物的纯度和质量都难以保障。这对于需要长序列的基因治疗药物开发而言，无疑是一个巨大的限制。 2 规模化放大的"技术断层" 将实验室规模的合成工艺放大到工业生产级别，绝非简单的等比例放大那么简单。实验室合成仪与工业级生产设备之间存在着显著的技术鸿沟。从小规模合成过渡到大规模生产，涉及反应动力学的变化、传质传热效率的调整、自动化控制系统的重构等多个层面的技术挑战。 当前业内普遍面临的困境是：实验室条件下验证成功的合成工艺，往往无法直接复现到工业规模的生产线上。合成柱的负载量、试剂的配比、反应时间的控制等参数都需要在大规模条件下进行重新优化，而这个过程既耗时又昂贵。更具挑战的是，许多在实验室规模下不成问题的因素——如微量杂质的影响、批次间的微小差异——在放大后可能被显著放大，最终导致产品质量的不稳定。 上游过程涉及大量危险、高度易燃化学品的特性，更为规模化生产增添了安全管理的复杂性。如何在大规模生产中保持与实验室相当的反应精度和质量控制水平，是每一个寡核苷酸制造商都必须直面的难题。 纯化之难：分离艺术的极限挑战 如果说合成环节的挑战在于"做出来"，那么纯化环节的挑战则在于"挑出来"。寡核苷酸的纯化，堪称分离科学领域中最具挑战性的任务之一。原因在于，那些需要被去除的失败序列杂质——无论是短一个核苷酸还是长一个核苷酸——与目标产物的分子量、电荷、疏水性等性质都极为接近，传统的分离手段难以实现有效区分。 目前，工业界主要依赖两类层析技术进行寡核苷酸的制备级纯化：反相高效液相色谱（RP-HPLC）和阴离子交换层析（AEX）。反相层析利用含有5'-DMT保护基团的寡核苷酸与固相填料之间的疏水性相互作用进行分离；而阴离子交换层析则利用寡核苷酸分子所带的负电荷与填料上的正电荷基团进行结合。这两种方法各有优劣，但都面临着共同的挑战——如何在保证分离效果的同时，实现工艺的规模化和成本的可控性。 反相层析虽然分离效果较好，但需要使用大量的有机溶剂，不仅增加了生产成本，也带来了严峻的环境压力。有数据显示，仅一周的寡核苷酸生产就需要消耗相当于四罐油罐车的溶剂。 阴离子交换层析虽然更易于放大、原理更简单，但在处理某些复杂序列或带有特殊修饰的寡核苷酸时，分离效果可能不尽如人意。此外，如何针对不同类型的杂质选择合适的填料、优化分离条件、建立稳定可控的工艺参数，都需要大量的经验积累和技术投入。 分析检测的技术瓶颈 寡核苷酸的质量控制是另一个让业界头疼的环节。与传统小分子药物不同，寡核苷酸的体积要大得多，其分子结构中包含大量的合成步骤产生的潜在杂质位点，这对分析表征技术提出了极高的要求。 从序列确认到纯度检测，从杂质谱分析到稳定性研究，每一项分析都需要专门的仪器设备和方法开发。液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术虽然能够提供分子量和序列信息，但在处理复杂杂质混合物时往往力不从心；毛细管电泳（CE）虽然分离效率高，但通量有限；核磁共振（NMR）虽然能够提供详尽的结构信息，但灵敏度不足且成本高昂。 如何建立一套既能满足监管要求、又具有可操作性和经济性的质量控制体系，是每一个寡核苷酸生产企业都在探索的课题。 成本之重：居高不下的生产门槛 寡核苷酸规模化生产的成本之高，在整个制药行业中都属罕见。造成这一局面的原因是多方面的。首先，高质量的原材料——包括亚磷酰胺单体、固相合成载体、特殊试剂和溶剂——价格昂贵且供应有限。许多关键原材料和设备目前仍由少数几家国际供应商垄断，议价空间有限，供应链风险较高。某biotech公司的CEO回忆："我们为了等一个特殊修饰单体，眼睁睁看着临床试验延期6个月，每天烧掉30万美元，就像看着房子着火却无能为力。" 其次，符合GMP标准的寡核苷酸生产设施建设需要巨额投资。由于方兴未艾，市面上有相关产线建设经验的生产企业和储备人才并不多，这使得项目的前期投入和运营成本都居高不下。一个符合国际法规市场标准的寡核苷酸原料药生产车间，其建设投资往往以数亿元计。 再者，寡核苷酸原料药对亚磷酰胺单体单体的纯度的要求极为严苛，纯度必须达到99%以上，这意味着单体需要经过多轮纯化和严格的质量检测，每一轮都是成本的无形增加。如何在保证质量的前提下最大化寡核苷酸原料药的产率，是降低成本的关键所在，但目前业界在这方面仍缺乏行之有效的解决方案。 环保与可持续性的双重压力 生产寡核苷酸所使用的大量有机溶剂，不仅增加了成本，更带来了严峻的环保挑战。随着全球制药行业对可持续发展的日益重视，如何减少溶剂消耗、实现废物减量，已成为寡核苷酸生产商必须面对的现实问题。一个年产吨级的寡核苷酸工厂，产生的有机废液超过1000吨/年，处理成本高达800-1000万元。更糟糕的是，整个过程的原子经济性仅20%左右，意味着80%的原材料最终成为危险废料。 传统的固相合成法需要使用大量的甲苯、乙腈等有机溶剂，这些溶剂不仅价格不菲，在使用后还需要进行复杂的回收处理，否则将造成严重的环境污染。部分企业开始尝试溶剂回收技术，但乙腈-水共沸物的分离能耗极高，回收成本接近新购溶剂价格的70%。 一些研究机构已经开始探索更环保的替代方案，如液相合成法和酶法合成技术，但这些新兴技术在产业化应用方面仍面临诸多障碍。如何在效率、成本和可持续性之间取得平衡，是整个行业需要共同思考的问题。 破局之路：技术创新正在兴起 1 酶法合成：新一代技术曙光 面对化学合成法的诸多局限，业界正在积极探索新的技术路线。酶法寡核苷酸合成技术正在掀起分子生物制造的革新浪潮。与传统的磷酰胺化学法相比，酶法合成具有反应条件温和、环境友好、错误率低等显著优势。以聚合酶-内切酶扩增反应（PEAR）为代表的酶催化技术，能够使寡核苷酸等小分子核酸像病毒一样自我复制，大大提高产品的纯度。这种新技术不需要昂贵的生产设备，大大降低了生产成本，而且工艺很容易放大，用于大规模生产修饰寡核苷酸。虽然目前酶法合成技术在某些方面——如产生特定化学修饰——仍存在局限，但其发展前景已被业界广泛看好。 2 小核酸液相合成 小核酸（siRNA、ASO等）的液相合成在未来大规模生产中展现出独特的优势和挑战。其核心优势在于：液相反应均相进行，传质效率高，尤其适合短序列（如＜30 nt）的快速、灵活制备，无需固相合成中繁琐的载体处理，降低了物料成本；反应条件温和，可通过调节溶剂与温度精确控制，有利于合成对剪切力敏感的长链或修饰化核酸；同时，线性放大的技术壁垒相对较低，连续流化学的引入进一步提升了生产效率和产品均一性。 然而，缺点同样显著：大规模反应中试剂消耗量巨大，纯化步骤（如色谱分离）复杂且成本高昂，尤其对于长链核酸，副反应和错配率可能随规模上升而增加；此外，工艺开发难度高，需要精确控制每一步的转化率与纯化收率，整体产率可能低于成熟的固相合成平台。因此，未来大规模合成路径可能趋向于“固液结合”——液相用于关键修饰片段或短链合成，再与固相合成或酶法组装结合，以平衡成本、效率与质量。 3 工艺优化与设备升级 在现有技术框架内，业界也在通过工艺优化和设备升级来提升生产效率。例如，通过优化固相合成的反应条件，可以将每一步的偶联效率提升至99%以上；通过改进自动化控制系统，可以实现更精准的反应参数控制；通过开发新型填料和纯化介质，可以提高分离效率和产品质量。 此外，过程分析技术（PAT）的应用也在为寡核苷酸生产带来新的可能。实时光谱分析技术能够提供实时的材料识别、验证和定量分析支持，大大缩短了分析周期，降低了批次失败的风险。原位光谱仪让科学家和工程师能够实时监控反应进程，无需等待取样和分析的结果，大大提高了生产效率和产品质量的一致性。 结语：机遇与挑战并存 寡核苷酸药物的兴起，为人类对抗疾病提供了全新的武器。然而，从实验室走向大规模生产的过程中，这一看似前途无量赛道正面临着严峻的技术挑战。合成效率的瓶颈、纯化分离的困难、高昂的生产成本、严格的环保要求，共同构成了规模化生产的"四重困境"。 但令人欣慰的是，无论是在基础研究层面还是产业应用层面，创新正在持续推进。酶法合成技术的突破、新型纯化材料的开发、过程分析技术的应用，都为破解困局提供了新的可能。可以预见，随着技术的不断进步和产业的持续投入，这些"卡脖子"问题终将得到解决。 对于中国生物医药产业而言，寡核苷酸规模化生产既是挑战，更是机遇。谁能够率先突破技术壁垒、建立高效稳定的生产体系，谁就能够在这个蓬勃发展的市场中占据有利位置。这需要的不仅是资金和设备的投入，更需要持续的创新能力和深厚的技术积累。唯有如此，才能真正实现从"跟跑"到"并跑"乃至"领跑"的跨越，为人类健康事业贡献中国力量。 关于泰霁生物 泰霁生物（TJR Bio）为泰楚集团(CRDMO)旗下子公司，位于上海临港生命蓝湾，致力于为全球客户提供核酸药物研发到生产的一站式服务。泰霁生物拥有6000㎡厂房面积，可提供核酸类药物的化学修饰、偶联药物（AOC等）开发、工艺及分析方法开发、原料药生产、核酸药物（小核酸、mRNA等）LNP制剂开发等全方位服务。核酸研发中心和API生产中心年产能可达20公斤，能为客户提供研发和百克级规模的GMP核酸API的CDMO服务；核酸制剂DP生产中心能够满足客户终端制剂产品的需求，过程无菌生产，西林瓶冻干线和水针线年产45万瓶。 业务咨询：marketing@tjrbio.com

点击蓝字，关注我们！ 泰楚集团以“崇德求真，成就客户”为核心理念，打造CRO+CDMO一体化服务平台。 本文由泰楚集团成员公司——泰澧生物呈现。       药品生产留样的核心意义是为药品全生命周期质量追溯、合规核查及风险管控提供实物依据。以下我们汇总了中外法规对药品生产留样的规定并做分析。 一、灌装量控制与持续改进      中国药品生产留样核心法规依据为中国GMP（2010年修订）第二百二十五条，其核心是可追溯、可调查，且留样不等于稳定性考察样品。 留样范围为：原辅料、直接接触药品包装材料、中间产品、成品，每批次均需留样；批次分次包装的，每次包装至少留一件最小市售包装。其原则为：留样需有代表性，按SOP管理，包装与市售一致（原料药可用模拟包装）。 1、留样核心要求（物料/成品/中间产品） 物料（原辅料+直接接触包装材料） (1) 留样量：至少满足鉴别需求； (2) 保存期：除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后两年；物料有效期短则相应缩短； (3) 豁免：直接接触包材若成品已留样，可不必单独留样。 成 品 (1) 留样量：至少满足按注册标准两次全检（无菌检查和热原检查等除外）； (2) 保存期：按注册贮存条件来确定，至少至药品有效期后一年； (3) 观察：每年至少一次目检，异常需做调查并记录； (4) 企业关停：留样转交授权单位并及时告知监管部门。 中间产品（关键工序） (1) 留样量：至少满足两次全检； (2) 按批次与包装批号留样，有代表性。 2、取样与操作特殊要求（无菌核心） 取样环境：无菌操作在A级洁净区，人员执行无菌规范，防止微生物污染； 代表性取样：原辅料/包材从不同包装单元、不同位置（上中下）分别取样；成品覆盖不同班次、包装线；中间产品在混合后、灭菌前等关键节点取样； 标识唯一：标签标注名称、批号、规格、留样日期、留样人、贮存条件、有效期/留样期限。 3、留样管理与追溯 台账与记录：建立留样台账，一物一档，记录完整可追溯；目检、环境监控、调取、销毁均需记录； 调取审批：仅用于质量调查、监管检查等，需经质量负责人批准，记录调取原因、人员、时间，归还核对状态等； 期满销毁：留样期满经质量负责人批准，按环保要求销毁并记录方式、时间、地点、执行人； 企业关停：留样转交授权单位，并书面告知监管部门。 二、国外法规对留样的核心规定 1、美国药典（USP）与FDA要求 留样对象：原料、中间体、成品、包装材料等均需留样；成品留样为完整包装单元； 留样期限：成品一般为有效期后1年；有效期≤30天的放射性药品，有效期后3个月；>30天的，有效期后6个月；无有效期OTC药品，最后一批上市后3年；原料为最后一批成品上市后3年； 留样量与包装：留样量满足两次全检，包装同上市或更优；需冷链等特殊条件的，必须按对应条件留样； 存储与管理：按标签/说明书条件存储，专人管理、记录完整、可追溯，仅限授权取用。 2、欧洲药典（EP）与EU GMP要求 留样分类：分对照样品（供分析）与留样（完整包装，供鉴别），成品常两者合一； 留样期限：成品留样至有效期后1年；起始原料（溶剂、气体、水除外）至少成品放行后2年，稳定期短可缩短；包装材料与成品同效期； 特殊要求：无菌药品留样满足两次确认检测；批量<50单位、高价值、特殊存储等，经监管机构批准可豁免或减量留样； 存储与管理：包装同上市，按规定条件存储，记录完整、可追溯，防止污染变质。 三、 中外药典/法规对药品留样的差异对比 1、核心差异 2、关键区别详解 3、差异核心原因分析 （1）中国：突出批批留样与主体责任。 （2）美国：强化上市后监管，注重调查与召回，BE/BA独立抽样以防数据造假。 （3）欧盟：聚焦全链条追溯，中间体与再包装留样细化，保障召回精准性。 参考文献 EU GMP Annex 19: Reference and retention samples FDA 21CFR 211.170 Reserve samples 中国GMP（2010年修订）第二百二十五条 关于泰澧生物 泰澧生物作为泰楚集团(CRDMO)旗下子公司，主要提供大分子生物药CDMO服务。在苏州工业园区拥有GMP生产厂房设施，面积约8000多平方米。满产计划每年70批次以上。泰澧生物的服务定位于：细胞系构建，工艺和分析方法开发及转移，GMP原液生产，制剂灌装，临床IND申报和上市BLA申报支持等。泰澧生物的生产设施和质量体系具有四年以上的成熟经验。成功支持5个中美澳IND项目申报，团队具有丰富的双抗药工艺开发和生产经验。泰澧生物专注于为生物技术公司和生物制药企业提供：稳定的质量，灵活快速的方案和交付。 咨询请联系：Technical_Support@tarlead.com 关于泰楚集团 泰楚集团总部位于上海临港新片区生命蓝湾，可为各类新药研发和生产提供量身定制的单一及组合业务板块的CRO+CDMO技术服务。泰楚集团成员公司:泰槿生物、泰澧生物、泰霁生物和泰楚(深圳)，专注于不同专业领域，可提供药物非临床成药性评价、抗体药物发现、分子设计、大分子与核酸药物的工艺开发/生产、核酸合成修饰与分析，以及XDC/AOC等偶联药物开发与生产、新药研发咨询等服务。泰楚集团成员公司均由国内外知名专家领衔，并拥有数十位资深专家构成的强大科学与技术团队，旨在为各类新药研发与生产项目提供全方位、高质量的技术支撑。