Follow Biotech （Hongkong） Co., Limited

前些天阿斯利康报道过一类新颖的HTS筛选出来的Cbl-b抑制剂。近日他们又报道了一类information-driven的系列，如下图。follow的Nurix分子，Nurix在这个靶点可能是first-in-class，除阿斯利康外，也有其他一些明星公司follow (下图)，国内百济、先声再明在这个靶点也有布局。所以这里可以祛魅一下，国外的大公司或者明星biotech，并不是不做fast-follow (而且不少)，只是 (大多) 同时也有能力做FIC。阿斯利康Cbl-b这两个系列，discovery角度当然HTS筛选的系列更新颖更有意思，但从实用角度，后面不一定哪个系列会走到最后。事实上阿斯利康这两篇文章，都没有提到后续会走向clinical candidate，也许都不一定推下去。而且不同人理解的first-in-class也不同，阿斯利康自己筛的那类分子其实也不算FIC，当然这就扯远了，FIC不FIC，有价值最重要。当然fast-follow归fast-follow，也有不同level，还是要做出差异化 (除非能走得特别快)。他们这里，文章提到的一点是改善代谢，对于Nurix分子，他们通过Met ID确定分子1的哌啶部分是主要代谢位点，因此目标就是做出结构不一样的分子，保持Nurix分子其它主要interaction，而替换哌啶。分子设计是基于结构的design，他们先解析了Nurix分子1的共晶结构，明晰结合模式，据此设计了一系列分子，FEP计算后挑选出下面分子8、9 (当然可能还有其它分子) 合成、测试，并随后解析了共晶。分子8、9结合模式及biochemical活性如下图所示 (青色分子为Nurix分子1)。分子8、9活性OK，但没有与Nurix分子1直接对照。另外下图数据还有两个有意思的点，即分子9、10这一对matched pair，分子10活性下降可能由于缺少水桥HB，但有没有其它原因呢？分子10极性表面积更小而logD却低了整一个单位，又是为什么呢？感兴趣也许可以思考一下，以及用手头的logD/P预测软件尝试一下。依据上述结果选定分子9做进一步修饰优化。通过对其共晶结构进行MD模拟分析发现，共晶结构观察到的水桥HB那个水，可能并不太重要，可以尝试在吡啶酮NH处做取代。结果如下面两个图表所示。NH处做甲基取代，活性有轻微下降。进一步优化取代基，活性有所提高；到分子31，细胞活性达到文章报道的同系列最优。另外文章提到，与分子27相比，分子31的biochemical活性差不多，但细胞活性好得多，文章认为是对cCbl (Cbl-b同源蛋白) 的活性差异所致。分子30、31共晶结构如下。另外，观察分子9与分子31的共晶结构，可以发现要在吡啶酮NH处做取代 (并保持或者提高活性)，除了水桥HB的水要displaceable外，还需要周围蛋白残基构象的小幅度改变，以容纳取代。具体如下图所示。最后，分子30、31与Nurix分子1的functional effect效力比较。下图是阿斯利康之前报道的novel scaffold系列优选分子的结果。与上图不是同一篇paper，但同一公司同样assay，结果可能可以比较。总之，阿斯利康公司针对Cbl-b靶点，分别做了HTS筛选与information-driven两个系列，发表两篇文章，但文章中未提到后续有依据这两类分子优化临床候选分子的信息。之前Nurix分子及阿斯利康HTS系列的发现，感兴趣可移步Discovery, Optimization, and Biological Evaluation of Arylpyridones as Cbl-b Inhibitors, J Med Chem, 2024 Jan 16声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

前言山德士，已有百年历史。前身为科恩&山德士化学厂，由商人埃杜瓦特·康斯坦特·山德士等人于1886年创立。1996年山德士与汽巴/嘉基合并，有了如今的诺华。2003年，山德士作为诺华的仿制药部门推出。20年间，山德士不断扩大增强。2005年，诺华以83亿美元收购了德国赫素制药（Hexal AG）全部股份和Eon Labs公司67.7%的股份，并将两者整合并入旗下山德士。如今的山德士，已然成长为全球第三的仿制药巨头。然而，这样的一个行业领跑者，诺华却不愿意留，或者说不得不将其剥离。10月14日关于诺华拆分山德士的消息，最早可以追溯至2018年，此前一直以“小道消息”的形式在业内流传。直至去年8月，诺华正式官宣，该消息才被证实。一直以来，外界对此事的讨论度极高，也有过诸多猜测和分析，山德士未来何去何从，牵动着行业神经。如今，山德士正式拆分的时间终于被定下。2023年8月18日，诺华宣布将于9月15日召开股东大会，讨论山德士的剥离及分拆上市等相关事宜。新闻稿中提及，山德士定下的初步分拆时间为，2023年10月14日。独立后的山德士总部设立在瑞士，并在瑞士证券交易所上市，在美国采用美国存托凭证（ADR）。背道而驰诺华自己的解释为，相信山德士的分拆符合股东的最佳利益，同时还缔造了一个欧洲最大的仿制药企，诺华也将成为一个更纯粹，专注于创新药的Biopharma。总而言之，一切为了“股东权益”；换而言之，就是剥离非核心资产，留下利润率高的产品。根据2022年诺华财报，诺华全年营收505.45亿美元，净利润69.55亿美元，同比下滑71%。其中，创新药收入413亿美元（+4%），山德士营收92亿美元（-2%）。山德士的仿制药业务持续疲软，2020年，山德士仿制药销售额为77亿美元；2021年，山德士仿制药销售额为75亿美元，利润也从24.2%下降至21.4%。这对目前的诺华而言，是不能接受的。在诺华2022年的创新药营收中，销售额最高的前两款药物均未突破50亿美元。（自免药物Cosentyx 47.88亿美元，心衰药物Entresto 46.44亿美元）其余产品的销售额，均在21亿美元以下。除了缺乏重磅炸弹支撑业绩增长外，专利悬崖危机进一步迫使诺华，转型瘦身。重磅炸弹Entresto核心专利期即将到期（2023-2025），口服ALK抑制剂Zykadia、SAA一线治疗药物Promacta、乙肝药物Tyzeka等诸多药物也即将失去核心专利。预计到2026年，诺华因专利到期导致的潜在损失，将达90亿美元。如今的诺华，迫切需要寻找新的增长点，而山德士的疲态与诺华的需求相悖。Follow FIC VS 仿制 BIC连仿制药企业的TOP3都遭受这般“待遇”，可以想象如今的仿制药企日子大都不好过。TOP1的晖致，2022年营收162亿美元，同比下降9%，净利润20.79亿美元；TOP2的梯瓦，2022年营收149亿美元，同比下降6%，净利润为赤字。随着仿制药定价的调整，监管力度的加大，创新药的内卷等因素，将传统仿制药推到微利润时代。这个有点像，如今的油电车大战，当电车卷起来时，先“死”的会是油车。当有100个PD-1时，仿制K药真的有必要吗？当follow的药物足以满足市场需求，仿制药还有机会吗？有，或许真的有。仿制药抢占的从来不是新市场，而是原研药占据的已有市场。这就是一个突破点，以T-DM1 与DS-8201为例，当所有人都去follow First-in-class时，Best-in-class却是未知的。那些follow的药企没得选，当时只能想着抢快，抢时间；而仿制药有时间，可以选择DS-8201这样的BIC进行仿制。这就是，让子弹飞一会儿。图片来源：电影《让子弹飞》结语市场经济是一个基于供求关系的经济体系，其核心原理是市场上的价格和数量取决于商品和服务的供给和需求。廉价的仿制药是满足一个国家大部分用药需求的重要保障，满足低价，安全，有效这样的不可能三角。国内，有着一致性评价、集中采购和 MAH等相关政策的支持，为仿制药的生长提供了土壤（满足目前的市场存量）。但低利润又与投资属性相悖，那么高技术壁垒的生物类似药，就成为了仿制药企的最后一条路……那如果有实力去仿制高技术壁垒的药物，为何不直接去follow呢？在如今创新力井喷的时代，谁去冲击市场价格呢？参考资料：1.诺华官网2.冲击全球最大仿制药巨头，山德士加速“买买买”（同写意）3.面对专利悬崖，诺华如何求变？(CPHI制药在线）4.诺华官宣剥离山德士，MNC、国内药企上演“断舍离”（药智）5.全球MNC深度分析系列五：诺华2022年财报解读！细数诺华的辉煌、近况与展望（猎药人俱乐部）6.世界第二仿制药企拆分，诺华拟裁1400人，一半是管理层（健识局）7.细数销售排行榜上的巨头，及仿制药面临的困境（药渡）8.其他公开资料封面图来源：《让子弹飞》辉瑞&强生，CD3/BCMA双抗领域里，第二名和第一名的故事……品质升级助力人用狂犬病疫苗行业再登高阶点击这里，与药时代一起快乐学习！

SHR-A1811是恒瑞Fast Follow策略下的又一典型案例，因为此前一直未见临床数据披露，恒瑞一直被质疑能否Follow出DS8201相似疗效。近日在AACR上SHR-A1811终于露面，首次揭开了临床数据。从此次释放的初步临床数据来看，疗效上SHR-A1811并不逊色，在HER2实体瘤种的ORR达到61.6%。安全性上，SHR-A1811较低的间质性肺炎发生率。SHR-A1811值得期待SHR-A1811是恒瑞ADC管线中进度最快的候选药物，也是Follow的第二款HER2-ADC管线。目前SHR-A1811已启动了2项III期临床，分别针对HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌。此次在AACR上，恒瑞公布的是SHR-A1811在HER2表达/突变的不可切除晚期或转移性实体瘤中开展的临床Ⅰ期试验数据。有效性方面，SHR-A1811的ORR为61.6%（154/250）,6个月PFS率为73.9%。从具体亚组来看，SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌患者中的ORR达到81.5%，SHR-A1811在HER2低表达乳腺癌的ORR可达55.8%，尿路上皮癌63.6%，胃/GEJ癌55.6%、结直肠癌30%、胆道癌62.5%。针对HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，SHR-A1811的ORR为 40%，中位PFS为10.8个月。安全性方面，SHR-A1811的较低的间质性肺炎(ILD)发生率，为3.2%（8）。不过，SHR-A1811治疗的相关不良反应发生率同样很高，高达97.2%（243例），其中≥3级的不良反应发生率为52.4%（131例），严重不良反应（TRAE）12.4%（31例），治疗相关死亡发生率为1.2%（3例）。DS8201临床试验中出现ILD的比率对于恒瑞而言，SHR-A1811这个初步临床数据的公布具有重要意义，一方面，让恒瑞在最热的这个ADC赛道有了正式露头的机会，另一方面，也初步验证了恒瑞ADC技术平台能力。但是因为非头对头比较且小样本临床数据，目前定义SHR-A1811是DS8201的me too还是me better还为时尚早，SHR-A1811是否具有媲美DS8201的实力，仍待后续的Ⅱ期、Ⅲ期临床数据。Follow HER2-ADC从一代到二代恒瑞涉足ADC领域的时间并不算晚。2011年恒瑞仿造TDM-1，开发了第一款ADC药物SHR-A1201，2013年将其推进至临床阶段。同期也有一批企业也在仿造TDM-1，不过恒瑞对SHR-A1201似乎并不特别上心，进入临床之后几乎再也没有往前推进，至今SHR-A1201仍停止在临床Ⅰ期（似乎已停止开发），远远落后于荣昌、科伦等一批国内ADC领先企业。之后在ADC领域鲜有露面的机会，对ADC的态度也并不明了，在国内布局的ADC企业名单中几乎很少被提及。直到DS8201惊艳数据亮相，恒瑞才开始奋起直追，在ADC领域重点展开布局，而Follow的对象也调整为DS-8201。从linker和payload上看，SHR-A1811与DS8201几乎别无二致，最明显的差别在于，恒瑞在payload-依喜替康类似物酰胺的α位引入了一个环丙基。抗体上恒瑞选择了曲妥珠单抗、连接子采用了可裂解四肽连接子，SHR-A1811的DAR值控制为5.7。作为当前ADC领域的标杆产品，DS-8201的大获成功也迅速引领DXd类ADC药物的研发热潮。国内Follow DS8201的并不止恒瑞一家，百奥泰、正大天晴，康宁杰瑞，普方生物均有类似管线布局，但是在follow速度上，恒瑞做到了国际第一。从SHR-A1811项目推进时间表来看，SHR-A1811在2020年6月25日处于临床前研究阶段，2020年10月19日进入到临床I期，2021年6月4日进入到临床II期，2022年8月10日SHR-A1811进入到临床III期。SHR-A1811推进不可谓不迅速。目前除了SHR-A1811外，恒瑞还开发了多个DXd系列ADC药物，广泛布局TROP-2、Claudin18.2、HER3、B7H3等靶点。目前恒瑞为国内拥有ADC管线最多的药企，有超过22款的ADC研发管线，累计8款产品进入临床阶段。小编总结在ADC这个最热赛道，恒瑞在掉队一代HER2-ADC后，终于在二代HER-2 ADC走在了前列。在ADC领域，即便是Follow的技术门槛和市场风险仍然不低，第一代HER-2 ADC药物TDM-1已经有两家国内公司相继折戟，DS8201的专利壁垒外加技术门槛，能做出DS8201的me too水平并不容易。在DS-8201击败TDM-1建立新的竞争规则的当下，二代产品SHR-A1811对于国内HER2-ADC而言仍是一款可期的产品。参考出处：重磅ADC药物T-DXd不可忽视的副作用：间质性肺病(ILD)华创新药| AACR2023合集恒瑞SHR-A1811：站在DS-8201肩膀上，飞的更远