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2025年刚开始，强生就放出大招，斥资146亿美元收购专注于开发中枢神经系统（CNS）疾病治疗药物的Intra-Cellular Therapies公司。 需要注意的是，这已经不是MNC巨头第一次重金押注CNS领域。早在2023年12月，百时美施贵宝（BMS）以140亿美元收购了Karuna、艾伯维以87亿美元收购了Cerevel。 如今轮到强生重金押注，能否再次引爆CNS药物研发的热情？ 1 为何重金收购？ 强生之所以重金收购CNS制药商Intra-Cellular，可以归纳为以下几个方面： 其一，Intra-Cellular“来头不小、价值很大”：由诺贝尔奖得主Paul Greengard在2001年创立，并于2014年在纳斯达克上市，之后随着首款药物卢美哌隆（Lumateperone，商品名：Caplyta）保持稳健增长，股价也水涨船高，成为市值超百亿美元的中大型Biotech公司。 Caplyta是引进自BMS的多靶点抗精神病药物（一种每日一次的口服疗法），已分别在2019年、2021年获批用于成人精神分裂症、成人双相抑郁。自上市以来，Caplyta持续快速放量，2023年销售额实现同比大幅增长86%至4.62亿美元，预计2024年有望达到近7亿美元。 目前，Caplyta还在探索儿科适应症、长效注射方案，并向FDA提交了辅助治疗重度抑郁症（MDD）的补充新药申请，有望成为过去15年中首个获批治疗MDD及双相I型和II型抑郁症状的药物。鉴于MDD的潜在患者人数更庞大，Mizuho预测该适应症的销售峰值达13亿美元。 其二，由于CNS领域患者数量众多，使得斩获多个适应症的Caplyta展现出巨大潜力，强生预计该药峰值年销售额将达到50亿美元。 MNC巨头之所以会重金押注CNS药物赛道，正是由于患者数量庞大。据统计，全球有超过10亿人（即每8人中就有1人）患有神经精神或神经退行性疾病，其中美国抑郁症辅助治疗市场约有2100万患者，是精神分裂症的8倍，是双向情感障碍的2倍。 Intra-Cellular的产品管线 图片来源：Intra-Cellular官网 其三，Intra-Cellular拥有与众不同的产品组合，既可补充强生在CNS领域的产品线，也可填补其重磅药物“专利悬崖”带来的空缺。 事实上，强生单品销售额前十的药物面临专利到期的困境，包括Stelara、Simponi、Darzalex，同时CNS药物的研发困境也有待突破，此前已有多款药物研发失利。 而Intra-Cellular的候选药物颇具看点，包括ITI-1284（Ⅱ期）、治疗帕金森病的PDE1抑制剂Lenrispodun（ITI-214）、PDE抑制剂ITI-1020（癌症免疫疗法），以及用于疼痛和情绪障碍的ITI-333、治疗情绪和其他神经精神疾病的ITI-1549。 其中，临床进度最快的ITI-1284是Caplyta的氘化形式，针对适应症包括广泛性焦虑症、阿尔茨海默病。据统计，美国约680万成年人患有广泛性焦虑症，约600万成年人患有阿尔茨海默病。 往更深层次看，重金收购Intra-Cellular给强生带来的意义还不止于此。 2 强生的大招 由于患者数量庞大、市场空间广阔，CNS赛道已成为MNC巨头的必争之地。而强生也是长期致力于神经科学领域。 只不过，相比肿瘤和自免两大支柱板块，神经科学业务的体量还不够大。2024上半年，强生的神经科学业务实现营收35.85亿美元，同比下滑0.3%，同期肿瘤业务同比增长16.4%至99.04亿美元、免疫业务同比增长4.2%至89.69亿美元。 肿瘤和自免业务表现出色，得益于Stelara（乌司奴单抗）和Darzalex（达雷妥尤单抗）两款半年销售额超50亿美元的重磅炸弹药物，以及接棒产品Tremfya（古赛奇尤单抗）、与传奇生物合作的BCMA CAR-T疗法Carvykti（西达基奥仑赛）保持稳健增长。 此外，强生近年来的布局方向也是集中在肿瘤和自免两大领域，通过频繁的收购和引进，囊括了不少潜在重磅候选药物，储备了梯队合理的管线。 相较之下，神经科学业务的收入主要来自长效精神分裂症药物帕利哌酮Invega Trinza/Trevicta、注意缺陷与多动障碍（多动症）药物Concerta，以及艾司氯胺酮鼻喷雾剂（Esketamine，Spravato）。其中，Esketamine增长势头迅猛，2023年销售额同比增长84.22%至6.89亿美元。 Esketamine是50年来首个新机制抗抑郁药，最早于2019年获FDA批准上市，适应症为联合口服抗抑郁药物治疗难治性抑郁症，之后又在2020年获批联用口服抗抑郁药治疗患有急性自杀意念或行为的成人重度抑郁症（MDD）。强生CEO在2024年JPM 会议表示，Esketamine 2027年销售峰值有望超过分析师预期，最高可能达到50亿美元峰值。 现如今，强生已将神经科学业务摆在了重要位置，在2024年进行了大规模重组，宣布逐步缩减其创新制药业务的心血管和代谢部门，将药物研发重点集中到肿瘤学、免疫学、神经科学三大治疗领域。 尤其近期以146亿美元收购Intra-Cellular，更是透露出强生的雄心壮志。正如公司董事长兼首席执行官华金・杜阿托表示：“此次收购进一步使我们的产品组合与众不同，成为强生公司短期和长期战略增长的催化剂，为患者、医疗系统和股东带来巨大价值。” 目前，除了Intra-Cellular的产品组合，强生在CNS领域还布局了其他管线，包括Esketamine新适应症的拓展，以及开发重度抑郁症药物Aticaprant（已处于III期临床）。其中，Aticaprant是一款KOR或kappa阿片受体抑制剂，强生预计其销售额峰值达10亿-50亿美元。 2024年7月，强生向FDA递交了Esketamine新适应症的上市申请，单药用于治疗成人难治性抑郁症（TRD）。根据IV期TRD4005临床研究结果显示，在首次使用Esketamine后的24小时内，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分迅速发生变化，并至少持续4周。 3 CNS赛道火爆 重金押注CNS赛道的不止强生，还有BMS、艾伯维等MNC巨头。 2023年12月，BMS以140亿美元收购Karuna，拿下了70年来精神分裂症First in Class新药Cobenfy（KarXT）。目前，KarXT已经于2024年9月获FDA批准上市，成为数十年来首个获FDA批准用于治疗精神分裂症的新作用机制药物。 值得一提的是，再鼎医药拥有KarXT在大中华区的权益，此前已于2024年第四季度向中国NMPA递交了用于精神分裂症的监管申请，有望于2025-2026年获批上市。另外，基于庞大的患者数量和CNS药物的临床价值，行业媒体Evaluate预计KarXT到2030年销售额有望超30亿美元。 无独有偶，投资公司Jefferies也预计礼来的阿尔茨海默病新药Donanemab，在巅峰时期的年销售额接近30亿美元。 这意味着，上述两款潜在重磅药物，加上强生的两款潜在重磅炸弹，已经足以印证CNS药物赛道的爆品潜质和巨大的市场诱惑力。 目前，礼来的新一代抗Aβ单抗Donanemab（商品名：Kisunla）已于2024年7月获FDA批准上市，用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD，并于去年12月在国内获批上市。 然而不容忽视的是，CNS药物的研发之路并非坦途。 例如，艾伯维收购Cerevel而获得的Emraclidine，未能在两项针对精神分裂症的II期研究中达到预期终点，导致87亿美元打了水漂；近日，勃林格殷格翰宣布其在研GlyT1抑制剂lepertin治疗成人精神分裂症认知障碍的Ⅲ期研究失败，未能达到主要终点和关键次要终点。 不过，艾伯维并未放弃，在去年10月又以14亿美元收购Aliada，拿下处于Ⅰ期临床的潜在BIC阿尔茨海默病疗法ALIA-1758；同期，灵北制药也以26亿美元收购Longboard Pharmaceuticals，拿下治疗癫痫的新型5-HT2C受体激动剂Bexicaserin。 值得一提的是，在CNS领域有深度布局的本土药企绿叶制药，近期也传出了好消息：自研的新一代抗精神病药物LY03020获FDA批准开展临床试验，拟用于治疗精神分裂症。 LY03020基于绿叶制药新分子实体/新治疗实体技术平台开发，是全球首个痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂。临床前研究已表明，LY03020可显著改善精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍，且未见明显的EPS和体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征风险。 — 结语 — 尽管CNS药物研发充满挑战，但MNC巨头的连番重金押注，再次点燃了CNS药物赛道的热情。 尤其对于强生，此次收购不仅彰显了其在神经科学领域的战略眼光和决心，还为其带来了多款潜在重磅药物。未来强生的神经科学业务能否追上肿瘤和自免业务，我们拭目以待。 参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.方正证券研报 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

Novartis won a potentially short-lived victory in its fight across multiple courts to keep generic versions of its blockbuster heart drug Entresto off the market. The US Court of Appeals for the DC Circuit placed a temporary pause on MSN Pharmaceuticals’ Entresto generic launch, which could’ve come as soon as Thursday. The appeals court Wednesday evening made clear that it’s only pausing the launch to consider Novartis’ emergency motion, and its decision is not based on the merits of that motion. Earlier Wednesday, the district court paved the way for the launch of MSN’s generic, denying Novartis’s motion to stop it. US District Judge Dabney Friedrich held that Novartis failed to show that it would likely succeed on the merits or suffer irreparable harm. Novartis did not immediately respond to a request for comment. These two court decisions follow closely behind a separate, pro-Novartis ruling in which the US Court of Appeals for the Federal Circuit last Friday found a key Entresto patent was valid, reversing a lower court ruling. Despite the back and forth in the courts, the FDA approved the first Entresto generics in May 2024. Analysts at Jefferies estimate generics will launch by mid-2025. That launch time will be crucial as Entresto, first FDA-approved in 2015, is one of Novartis’ top-selling drugs, bringing in more than $6 billion in 2023 sales.

Rarely does the FDA publicly release its reasoning for rejecting a potential new drug. But for DC-based Vanda Pharmaceuticals’ gastroparesis drug, the FDA on Wednesday spelled out why it issued a CRL last September . One of the pivotal trials for tradipitant, in-licensed from Eli Lilly more than a decade ago, failed to show a statistically significant difference between it and placebo on a nausea severity scale , the FDA said in a Federal Register notice . “The estimated difference between tradipitant and placebo for these endpoints was generally close to zero, except for the nausea-free days endpoint, which numerically favored placebo at Week 12.” Vanda disclosed the Phase 3 gastroparesis study’s failure to beat out the placebo , with 12 weeks worth of results, in 2022. Data from another tradipitant trial submitted to support its approval were not persuasive due to “methodological shortcomings with the analysis that could bias results,” the FDA said in the notice. Vanda may request a hearing before the FDA commissioner on CDER’s rejection of tradipitant. The company has been locked in lawsuits with the FDA around tradipitant and a sleep disorder drug , and last week it published an open letter to Commissioner Rob Califf, in which CEO Mihael Polymeropoulos decries the way the agency’s “opacity in decision making and oversight has allowed a culture of obfuscation and closemindedness to fester at FDA.” Wall Street analysts at Stifel and Jefferies in 2018 projected hundreds of millions of sales of tradipitant. “FDA is wrong,” a spokesperson for Vanda told Endpoints News via email. “FDA must evaluate all scientific evidence put before it. And FDA’s approach is dangerous. It will result in the American public being denied access to effective therapeutics.”