河池市宜家生物科技有限责任公司

Shasqi公司与强生正在进行一项合作，旨在利用点击化学来开发新的肿瘤靶向疗法（图1）。之前，Shasqi 的点击激活药物输送系统通过了首次人体安全试验，目前正在进行二期临床试验。基于此次成功，其他研究小组准备将点击化学试验于临床，希望该技术能够克服现有靶向方法，例如抗体偶联药物（ADC）的一些局限性。本篇文章借助这次研究，带你认识点击化学在肿瘤治疗等临床上的应用。图1 Shasqi公司的Click Activated Protodrugs Against Cancer (CAPAC®) 平台01什么是点击化学？2022年10月5日，瑞典皇家科学院宣布，将2022年诺贝尔化学奖授予Carolyn R. Bertozzi、Morten Meldal和K. Barry Sharpless，以表彰他们在“点击化学和生物正交化学”方面所做出的贡献。20年前，加州拉霍亚斯克里普斯研究所的K. Barry Sharpless 首次提出点击化学的概念，不久之后，他和哥本哈根大学的Morten Meldal独立开发了第一个点击化学经典反应——铜催化的叠氮-炔环化反应（图2）。“click chemistry（点击化学）”是一种类似于乐高积木的分子反应方法，可以将分子迅速而有选择性地“点击”在一起，从而构建复杂的药物分子。它快速、可靠且不产生任何副产品，但它也依赖对细胞有毒的铜催化剂。图2：Cu(I)-催化的叠氮-炔点击化学反应(CuAAC)随后在2004年，加州大学伯克利分校的Carolyn R. Bertozzi开发了一种无铜点击反应，即环张力促进的叠氮炔环加成反应，并证明它可以用于在细胞中追踪聚糖。这种反应可以在生物环境中进行，而不会扰乱周围的生物化学--也就是我们所说的“生物正交”化学。那么，点击化学如何转化为治疗或诊断试剂呢？研究人员可以用点击化学分子标记患者的细胞或组织，然后注射与其互补点击伙伴相连的药物或显像剂。当两个点击分子结合在一起时，可以确保有效载荷只到达目标位置。在人体内，靶向药物输送需要更快的点击反应，从而在治疗有用的时间尺度内传递有效负载。因此，在2008 年，特拉华大学和马萨诸塞州总医院/哈佛医学院的两个研究小组独立发明了四嗪连接法，这是一种将富氮四嗪与含有紧张碳碳双键的伙伴结合在一起的快速反应。Shasqi、Tagworks 和 MSKCC 都在使用该反应，采用四嗪和反式环辛烯 (TCO) 作为点击伙伴。一旦药物找到靶点，就必须从它的点击伙伴中解放出来，这样才能发挥作用。因此，Tagworks 开发了一种四嗪连接变体，称为“点击释放”。在该系统中，点击伙伴的设计使得当四嗪和 TCO 点击在一起时，会触发称为氨基甲酸酯分解的后续反应，从而释放药物。（图3）图3：Tagworks’ MMAE delivery in mice. Adapted from Rossin, R. et al. Nat. Commun. 9, 1484 (2018).02Shasqi的研究做了什么?Shasqi 的试验使用了一种充满四嗪基团的透明质酸钠生物聚合物，以及一种含有与 TCO 连接的抗癌剂阿霉素的前药。临床医生将含四嗪的聚合物注射到患者的肿瘤部位，然后每天静脉输注五次前药。当两者相遇并点击在一起时，会通过氨基甲酸酯分解反应释放阿霉素，将抗癌药物输送到肿瘤。此方法有以下优点：第一，克服了阿霉素的毒性缺点。第二，阿霉素用于治疗实体瘤尽管已有 40 多年历史，但其毒性限制了每剂给药量以及终生剂量。而Shasqi的前药毒性比阿霉素低约 80 倍，从而避免了全身副作用。第三，前药的点击释放还会在肿瘤部位产生高浓度的阿霉素，这是使用传统治疗方法不可能实现的。在结直肠癌小鼠模型中，与单独使用阿霉素相比，该疗法使小鼠生存率提高了 63%。Ⅰ期临床试验涉及 40 名患有晚期或转移性实体瘤的患者。前22名患者的结果表明，每个周期的前药注射可以将 12 倍常规耐受剂量的阿霉素输送到患者的肿瘤中，且毒性和副作用可控。4月份，在佛罗里达州奥兰多举行的美国癌症研究协会会议上公布的数据显示，患者体内的细胞毒性 T 细胞活性有所增加，表明阿霉素正在发挥预期作用。Shasqi 已在Ⅱ期后续试验中对近 12 名患者进行了给药，预计在 2024 年底前完成该试验的第一阶段。（图4）图4：免疫检查点阻断（ICB）患者经过SQ3370治疗后，肿瘤细胞毒性T细胞活性增加注：SQ3370结合了靶向剂SQL70（一种四嗪修饰的透明质酸钠生物聚合物）和SQP33（一种反式环烯修饰的阿霉素原药）03与ADC相比，CAPAC的优点靶向肿瘤的一大热点药物是抗体偶联药物ADC，其结合了具有特异性的单克隆抗体与具有杀伤能力的细胞毒性剂。但是，这些 ADC 具有局限性：它们通常依赖肿瘤细胞内的生物制剂（例如蛋白酶）来分解缀合物并释放药物有效负载，并且该方法受到可靶向的受体类型的限制。04点击化学还可用于辅助放射成像放射性标记抗体已广泛用于诊断成像。然而，它们也有一些缺点：足够的抗体可能需要几天的时间才能在目标上积聚，甚至需要更长的时间才能从体内清除未结合的缀合物，这会影响良好图像的形成。MSKCC 的一期试验计划利用点击化学来改善使用放射性同位素的肿瘤 PET成像。他们的策略是先将靶向抗体放置到位，然后再引入 PET 放射性同位素。在试验期间，临床医生将为患者注射一种名为 hu5B1 的单克隆抗体，该抗体已用点击化学 TCO 基团进行了修饰。该抗体可锁定胰腺癌细胞上的 CA 19-9 抗原，当携带 64 铜的四嗪分子被注射到血流中时，它会在几分钟内与肿瘤细胞上的 TCO 结合，当同位素锁定到位后，PET 扫描即可显示细胞在体内的位置。原则上，“患者可以在定期就诊时注射抗体，然后在下周回来注射放射性部分，并在一小时内生成图像。”同理，这种方法也以在肿瘤成像后用放射疗法对其进行破坏。“它在化学上是相同的——只是从诊断同位素变成了治疗同位素。”MSKCC 第一阶段试验旨在确定系统的安全性、最佳组件比例以及理想的成像时间。如果成功，刘易斯希望将第二个治疗同位素阶段纳入后续的二期试验中。另外，Tagworks 也在开发点击辅助放射成像剂，但其主要重点是靶向治疗。与 Shasqi目前的试验相反，Shasqi使用物理注射来靶向特定的肿瘤部位，Tagworks则使用抗体将点击分子放置到位，意味着它们可以攻击体内任何带有合适目标受体的癌细胞。 结语除了提供靶向治疗和显像剂外，一些研究人员认为点击化学可以用于其他方案，例如在患者体内组装大药物分子。这种方法对于将大体积药物输送到其他难以到达的组织中特别有用。开发四嗪连接的Joseph Fox 形象地描述了此种方法：“如果你想在房间里放一个大书柜，但又无法把它带进门，你可以去宜家购买零件，然后在你想要的地方组装。”总之，多家公司与研究中心正在致力于点击化学的癌症靶向治疗上，并为其他临床应用铺平道路。参考文献1. Peplow M. 'Clicked' drugs: researchers prove the remarkable chemistry in humans. Nat Biotechnol. 2023 Jul;41(7):883-885. doi: 10.1038/s41587-023-01860-2. PMID: 37407704.2. Wu K, Yee NA, Srinivasan S, et al. Click activated protodrugs against cancer increase the therapeutic potential of chemotherapy through local capture and activation [published correction appears in Chem Sci. 2021 May 21;12(21):7583]. Chem Sci. 2021;12(4):1259-1271. Published 2021 Jan 5. doi:10.1039/d0sc06099b. 3. Srinivasan S, Yee NA, Wu K, et al. SQ3370 Activates Cytotoxic Drug via Click Chemistry at Tumor and Elicits Sustained Responses in Injected & Non-injected Lesions. Adv Ther (Weinh). 2021;4(3):2000243. doi:10.1002/adtp.202000243.  BiG 十周年预告  本次BiG十周年庆典，将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

导读新一代信息技术在各行业应用的不断深入，实验室作为科技的摇篮，同样也在与时俱进。随着全球药品监管法规、指南、药典和检查等环境的提升改变，实验室管理在整个药企生命周期管理过程中变得越发重要。一直以来实验室也都是不同类型检查的重点，建立有效的质量控制体系并及时发现潜在问题，是提升实验室管理能力有效途径。怎么做才能满足合规的要求？满足监管的需求与企业发展的需要，已成为制药企业经常思考的一个难题。蒲公英（苏州）医药服务平台将于2023年8月4日举办本次会议，助力企业提升实验室管理水平，现诚邀各单位的广泛参与。一、时间及组织单位❖ 时间、地点：2023年8月5日上海新国际博览中心E5馆10号门附近现场会议室❖ 组织单位：主办单位：蒲公英（苏州）医药服务平台 国际生物发酵展承办单位：苏州莱伯曼医药科技有限公司协办单位：德图仪器国际贸易(上海)有限公司深圳长野一诺科技有限公司珐妥(上海)咨询管理有限公司北京亿建康诚科技有限公司 支持媒体：蒲公英、药视网、药聘网二、参会对象一、质量部门（QU）高层和中层管理人员①了解QC实验室总体合规性要求②了解QC实验室数据完整性的高频风险和控制策略③了解QC实验室OOS合规性管理流程二、质量保证（QA）和质量控制（QC）人员①提高合规意识，监督、落实QC实验室合规性工作②基于质量风险管理理念，识别实验室数据完整性管理的薄弱点及采取纠正措施和预防措施（CAPA）③加强对QC实验室OOS/OOT/无效数据的合规性管理流程和要求三、验证及数据完整性（DI）管理人员了解QC实验室OOS/OOT数据管理的合规性要求和关键风险点的最操作实践，保证质量控制数据和验证数据的合规性和完整性三、会议大纲上午09:00-10:40一、实验室效率提升1.从信息化到自动化的转变1.1信息化系统的部署和验证1.2自动化设备的更替和验证2.ICH Q14指导下的方法变更2.1ICH Q14目前情况介绍2.2 方法变更应考虑的内容上午10:50-11:40二、分析方法验证确认和转移上午11:40-12:00三、基于GxP合规性要求下环境监测系统的选择下午1:00-1:20四、实验室数字化发展对生物安全的帮助下午1:20-2:30五、实验室合规及相关案例分析1、实验室数据完整性及相关案例分析2、QC实验室合规关注点①实验室人员、培训审计要点；②样品接收、分发、留样、稳定性考察审计要点；③设施、设备、计算机系统审计要点④物料、试剂、标准物质审计要点⑤文件、记录审计要点⑥OOS审计要点⑦委托检验审计要点⑧微生物实验室审计要点3、FDA警告信案例分析下午2:30-2:50六、制药企业一体化信息化管理系统的应用下午2:50-5:10七、常见QC计算机化系统合规评估和合规保障1、访问控制：用户名的唯一性保障、合适的密码长度和复杂程度、密码有效期2、用户权限分配 避免利益冲突角色产生3、系统时钟控制：时钟锁定和时间同步4、自动同步记录5、检验结果对检验方法参数的追溯性6、对输入数据的准确性检查7、对记录更改的发现8、对输出型记录的保护9、审计追踪要素的齐全10、创建真实完整的记录复本11、电子签名的体现形式12、备份数据的完整性等四、讲师简介杜老师：现任某企业质量部总监，专注于质量控制以及管理方面有超过15年的经验，曾任职于等多家500强制药企业。对于GMP环境下的实验室管理、药品分析检测，方法转移验证，信息化建设有丰富的实际经验邱铭璐：2011年开始深耕生命科技领域，积累了10年的行业高端咨询经验，专注于计算机化系统验证 、数据完整性保障及良好的数据治理 、US FDA迎检准备及模拟审计、第三方尽职调查。具有9年，超过50个项目执行和管理经验。作为专业的咨询服务方，为超过40余家知名国内外企业提供计算机化系统和数据完整性的合规服务。合作伙伴包括西安杨森制药、药明生物、药明康德、武田制药等。刘振超：苏州某生物制品企业CSV经理，《计算机化系统和电子记录/电子签名合规范式》一书作者，17年的制药行业工作经验，10年的QA工作经验，5年的计算机化系统合规保障和数据可靠性保障工作经验；超过10年的欧美外企工作经验，参与过30多个计算机化系统实施、验证和数据可靠性保障的项目，其中包括苏州礼来实验室自动化和西安强生MES工业4.0自动化整合平台项目；精通计算机化系统合规评测、合规差距补救和数据可靠性体系建设；擅长基于风险的质量管理实践。赵志远：药理学硕士，MBA。十几年药学相关工作经验，曾作为国家级GSP、GMP检查员在北京药品监督管理局认证中心工作6年，后任多家药企高管，现任北京亿建康诚科技有限公司总经理，为多家药企及医院提供一体化信息和LIMS相关解决方案，对信息化建设在药企的应用有丰富的实际经验。曲兵：10年制药行业设备验证和EMS系统合规性咨询经验，现任德图仪器大区经理，为30余家国内外知名制药和食品企业以及政府部门提供专业的EMS系统咨询和实施工作，合作伙伴包括阿斯利康，罗氏，雅培，药明康德，四川和广东省药检所，百事，宜家等。朱晨杰：任职于Heal Force力康生物医疗科技控股有限公司品牌推广部经理五、会议报名❖咨询：曹老师 15165601601（同微信）六、免费活动在医药行业，法规对于GxP合规性的要求越来越高。因此，理解和遵守繁琐的GxP法规可能是一项挑战。为了帮助您轻松达成GxP合规要求，德图、康衡和耀泰三家公司联合组成了制药行业GxP合规性联盟，以下简称联盟。联盟拥有熟悉GxP标准的专家团队，对监管机构的政策和要求有深刻了解，并在温湿度和差压监测、粒子/浮游菌监测以及法规咨询等领域有非常专业的能力。通过与客户紧密合作，我们能够为其量身定制解决方案，帮助大家解决问题，制定和执行符合GxP标准的流程和策略，并提供持续的支持和培训，以确保实现GxP合规性。现在推出限时免费的上门检测服务，助力企业轻松实现GxP法规的合规性！参与活动的前88名企业将有机会免费获得专业的上门检测服务。只需填写GxP合规性现状调研，扫码即可参与！

近期，“十四五”发展规划对生物经济、现代能源、智能制造等作出了详尽描绘。其中，推动合成生物学技术创新被写入“十四五”生物经济发展规划。近年来，BioBAY也在关注该领域的初创企业，并已有多家优质企业入驻。其中引航生物在今年上半年完成逾亿元融资，未知君与Aurealis Therapeutics携手深耕合成生物学菌药。合成生物学的兴起与21世纪以来崛起的基因组、蛋白质组、测序技术、高通量生物实验技术等息息相关，也使得“设计-合成-检测”的工程型思维得以真正在生物学中落地。从「解构」到「建构」，合成生物学这一正成为基础设施和工具的交叉技术学科，将影响哪些行业？哪些产业需要为新范式做好准备？新物种将以何种方式胜出，又面临哪些关键瓶颈？今日，我们为大家带来高瓴时间的文章，以此探索合成生物的发展方向与挑战。在所有与合成生物学当下与未来相关的探讨中，“前景”与“泡沫”不可避免地交织在一起。过去两年间，这一概念成为产业界炙手可热的议题——2021年合成生物学融资金额180亿美元，几乎等同于2009年该领域产业化以来的融资金额总和。涌向初创公司的投入只代表了来自创新链条末端的积极信号，沿着技术的创新链再往上游看，以“战略性产业”、“颠覆性技术”的定位，合成生物学近年来获得来自科技部、国自然基金委重大专项的多项科研经费，为不断探索科学边界提供底层支撑。与此同时，关于泡沫、估值与预期的争议也逐渐浮现：当下的明星合成生物企业，能走过实验室到产业的死亡谷吗？我们是否对这一技术的前景，报以了过高的预期？对于产业应用而言，其背后代表的概念是否大过于实质？“合成生物学曾被认为可以拯救世界，如今却被用来生产香料和化妆品。”批评的声音提到。事实上，正如技术成熟度曲线所揭示的，我们往往高估了一项技术在当下的突破，同时也往往低估了其长期势能。在展开所有关于技术、产业与应用的探讨之前，一个首先需要形成的共识在于，为什么说合成生物学是确定性的未来？01新范式下的创新机会与传统生物学技术的最大差别在于，合成生物学是工程化的生物学，科学的核心是发现，技术的核心是发明，而工程的核心则是建构。工程化，及以“设计-合成-检测”并反复循环改进，以达到优化的研究范式。简而言之，合成生物学是以“建构”为核心的新型交叉技术学科，将生物学与其他学科及范式进行深度交叉融合，充分发挥定量、设计、工程化等特征，正在发展成为一个基础性和工具性学科。溯源来看，合成生物学真正取得突破，来自于21世纪初以来DNA合成技术、基因编辑技术、高通量生物实验技术等突破带来的可能性。2010年至2020年间，生物数据已增长50倍以上，涵盖基因组、转录组、蛋白质组等各类组学数据的测序和临床数据等等，计算和生物技术的集合将产生巨大的机会。同时，随着自动化、智能化手段的深度嵌入，合成生物学将对更多的领域产生影响，对解决人类社会发展面临的重大难题提供解决方案。换而言之，“以工程化的范式研究生命”，这正是合成生物学为未来提供的确定性方法论。02将被技术改变的行业长期而言，合成生物学所引领的新范式，被寄予了解决能源、农业、医疗、环境、化工等挑战的厚望。按照波士顿咨询公司2022年2月的预测，预计到本世纪末，合成生物学手段将广泛应用在占全球产出1/3以上的制造业，创造30万亿美元的价值。在2020年以前，合成生物学技术的应用，主要应用于新药物合成、生物农药、生物肥料、标记辅助育种等。未来五年，健康与美容、医疗器械和电子等行业将面临合成生物领域竞争对手的挑战，正如制药和食品行业已经面临的挑战。中期而言，许多初创企业已经瞄准化工、纺织、时尚等其他行业，这些行业将面临来自合成生物替代品成本方面的竞争。长期来看，随着DNA编写和编辑成本的下降，合成工具的使用变得更加容易，合成生物学前沿将继续扩大，新的产品和工艺将逐渐走向成熟并成为主流。来源：波士顿咨询，Synthetic Biology Is About to Disrupt Your Industry，02/2022如同信息化技术颠覆了许多行业一样，合成生物学技术所引领的新范式将在许多企业带来变革。因此，相关行业都需要做出反应与变革，在概念验证阶段加大投入，与这一领域的创新源头加强协同与合作。例如，瑞典家具公司宜家（IKEA）和美国电脑制造商戴尔（Dell）正试图用Ecovative Design的植物菌丝包装取代聚苯乙烯和聚苯乙烯泡沫塑料；德国化工巨头拜耳已经与Ginkgo Bioworks成立合资企业Joyn Bio，利用合成生物学抗击植物病害并改善营养……“以生物造万物”的合成生物学被认为是提供历史性机遇的先进制造技术，主要体现在以下三个方面：1. 与石化相比，基于合成生物学的生物制造具有极大的物质分子创新潜力。石油化工材料在20世纪初开始兴起，现在已经成为人类衣食住行的主要材料。2020年，以聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）等为代表的全球塑料制品产量超过2亿吨。但石化技术在20世纪70年代已经成熟，半个世纪以来，石油化工基本上停止了颠覆性的新知识生产，使得材料和材料的创新变得更加困难——近三十年来，石油化工行业只落地了聚乳酸（PLA）一种新材料。一份来自麦肯锡的分析报告研究了全球主要化学公司的130个业务单元，发现基于新市场和新技术的创新投入的平均内部收益率仅为8%-12%，几乎不足以覆盖大多数化学公司的资本成本（通常为9-12%）。与传统石化行业创新停滞形成鲜明对比的是，生物制造可能是满足分子材料创新需求的最优解决方案，可为跨行业规模化创新带来新的机遇：天然生物中有超过300万种的新分子和新材料尚待发掘应用，其中包括小分子和聚合物、生物大分子和生物材料等，它们的多样性远超于石油化工。同时，在复杂的生物系统中存在着大量化工合成途径的替代方案，例如用生物合成小分子前体、用酶代替化工催化过程等。麦肯锡全球研究院在2020年发布的一份研究报告中指出，全球经济活动中60%的物质产品可通过生物技术进行生产，包括 1/3 天然生物来源的材料和 2/3 非生物来源的材料，涉及的市场规模高达4万亿美元。近一个世纪以来，由于石化工业技术的成熟，新材料，特别是当前商品化程度最高的材料（如聚乙烯PE、聚丙烯PP）的落地集中在上世纪中叶，但在60年代后新落地的材料数量开始减少，特别是90年代后仅有聚乳酸（PLA）一款产品进入市场。（横轴：时间；纵轴：每十年落地的新材料数量；圆圈大小：材料市场规模）2. 以合成生物学为基础的生物制造是实现碳中和的重要途径，也是中国突破石化原料瓶颈的重大机遇我国明确提出了于2060年实现“碳中和”的发展目标。石化行业作为传统碳排放大户，2020年总碳排放量约为14亿吨，占中国总碳排放量的14.7%。石化行业下游的化工原料和制品制造占据了石化行业总碳排放量的70.4%。相比之下，生物制造具有全方位的绿色优势：在原料环节，以糖、油脂等可循环再生物质替代不可再生的化石资源，可使制成产品中的碳来源于环境中的二氧化碳，从而更好地维持自然的碳循环，减少对石化资源的依赖。在生产环节，生物发酵的环境比化工生产中常见的高温高压环境更温和，在能耗上也更具优势。以重要化工原材料1,3-丙二醇的合成为例，通过化工方式制备涉及高温高压的环节（200℃上的高温以及100个大气压的压力），而使用生物发酵法，可在常温常压下制备，预计可减少40%的能耗。在产物提取过程中，生物制造更多采用环境友好型的提取和纯化法，替代传统化学合成的高污染、高腐蚀性的有机溶剂。而在废水和废物方面，生物制造更加环境友好——传统化学合成产生的废水废物污染大，高危废物的处理成本高。此外废物中的菌体成分还可转化为蛋白肥料或饲料应用于农业中，实现碳、氮元素的循环利用。总体而言，与化工合成路线相比，目前生物制造产品平均节能减排30%-50%，未来还有50%-70%减排潜力。预计到2030年，生物制造每年可减少二氧化碳排放10亿至25亿吨。3. 底层技术的成熟为合成生物学从实验室走向商业应用的提供了基础支持。合成生物产业按照所处的行业上下游，可被划分为三个层面：原料层、软件/硬件层以及应用层（具体情况见下图）。合成生物学相关技术分层：以基因测序、合成、编辑为代表的原料层和以自动化、信息化为代表的软硬件层的技术是合成生物学应用层开发的关键。在原料层，基因测序、基因合成和基因编辑技术的成本下降是推动合成生物行业发展的重要驱动力。基因测序技术已从第一代发展至第三代，其成本自21世纪初以来下降了6个数量级，下降速度快于摩尔定律。20世纪末启动的人类基因组计划耗资30亿美金，完成了历史上第一个人类基因组测序，而在2019年完成相同项目的成本不到1000美元，预计未来成本将持续下降到100美元以下。过去20年中，合成长片段基因的成本也下降了近1000倍。基因“读、写”成本的断崖式下降，使人类能够以前所未有的效率积累大量的生物数据。早期基因测序技术的应用成本居高不下，在下一代基因测序技术（Next Generation Sequencing，NGS）引入后，大大降低了测序所需的成本，其下降速度打破了摩尔定律，使得获得基因信息的成本出现了断崖式的下降。此外，基因编辑技术的快速发展，让人类对生物的改造能力上了一个新台阶。基于CRISPR的基因编辑技术的出现，克服了原有基因编辑技术操作复杂、成功率低、成本高的缺点，使科学家能够更便捷、精确、高效地编辑生物基因。也正是因为CRISPR对于现代生命科学的里程碑意义，相关技术在2013首次应用，其后仅7年就于2020年获得诺贝尔化学奖。在软件/硬件层，自动化设备、传感器技术、数据科学和生物技术研发相结合，可以提高研发效率，同时在研发过程中积累数据，推动研发，打造数据飞轮。生命系统的高度复杂性给研发带来了极大的不确定性，往往需要海量的工程化试错性实验。传统生物技术严重依赖研发人员的经验，自动化程度不足，开发一株具有生产经济性的菌株通常需要耗费数千万美元的研发费用以及近百名研发人员的数年时间。合成生物学工程化的特点使其能够将智能制造理念从“工业4.0”引入生物研发，快速、低成本地使用自动化和高通量设备，产生大量标准化、结构化的数据作为新的生产资料。研究人员可基于数据进行挖掘、学习，预测实验结果，优化实验设计，从而将研发经验沉淀为平台化的研发能力，进而实现产品落地成功率、速度、并行数量的规模化提升。合成生物产业的关键环节包括菌株设计改造、工艺开发、工业化量产和终端产品的交付，涉及生物、化学、材料、计算机等多个学科的交叉。根据商业模式，合成生物学相关公司主要分为两类：一类是覆盖所有关键环节的全产业链产品型公司，企业需要建立从研发到生产的全链条能力，直接向客户交付终端产品；另一类是专注于菌株设计和改造的平台型服务公司，交付的产品是菌株，菌株被交付给代工厂完成产品生产。需要注意的是，平台型公司和产品型公司的划分并不是二分法，企业在不同的发展阶段可以选择不同的商业模式。比如，产品型公司在产品研发过程中往往会同步建立研发平台，让多个产品管线的快速落地，而平台型公司也可以在发展后期逐渐建立下游的研发创新能力，生产出自己的产品。03从实验室迈向产业的关键要素长期而言，成本问题是合成生物学技术公司与传统行业抗衡的关键。而从技术目前的发展阶段而言，选品和规模化生产，是绝大部分合成生物学公司面临的关键挑战。1. 选品。合成生物学领域产业化的一大痛点在于边界太广，因此很难挑选具体的落地路径，最初阶段的选品就尤为重要。产业化较早的海外公司早期有许多选品失败的摸索案例：如Zymergen曾押注于Hyaline光学薄膜，由于折叠屏手机市场预期较低，最终产品失败，股价下跌70%；Amyris曾以生物燃料为重要产品方向，后由于油价预期调整而竞争力大幅下降。总体而言，从技术选品角度出发，不论是选择低单价、市场规模大的产品，还是高附加值且规模小的产品，均需适配企业能力，以及终端市场需求。2. 规模。特别是对于生物技术类企业而言，从小试到中试阶段的规模化放大是重要的里程碑事件，90%以上在实验室有效的技术可能难以在产业端得到放大。仅以发酵这一个环节而言，一个完整的发酵周期往往需要一个月，从小试、到中试再到大规模生产，需要设计团队与生产团队相互配合，从上游的菌株设计到下游的生产工艺全流程把关。从产业链配套的角度来看，合成生物学的产业链条复杂而漫长，在发酵生产端，中国的优势在于是发酵大国（占全球60%-70%），劣势则在于甘蔗、玉米这类原材料的成本较高；以及在自动化实验室设备、关键设备零部件层面，例如高速搅拌棒、高灵敏度传感器等，还相对依赖进口。正因为如此，面对合成生物学所引领的确定性浪潮，一个最重要的共识是：处于最前沿、多学科的交叉交汇点，没有参与者可以成为孤岛。搭建高度协同的产学研交流生态，搭建能让人才、信息、资源与要素流动交互起来的平台和基础设施，最终决定了所有合成生物学企业的未来发展。2021年以来，高瓴持续支持了一批合成生物学企业，这些公司中超过10家都是初创企业，这其中又有超过一半是科学家创业、科学成果转化的结晶。在合成生物学领域，高瓴投资了基于合成生物技术从事分子和材料创新的初创公司蓝晶微生物，以及利用国际生物酶技术改变传统化学生产方法的公司摩珈生物，并持续加注数字微流控技术平台奥素科技，助力提速数字生物学的底层技术平台。此外，高瓴还完成了对替代蛋白方向企业昌进生物的Pre-A轮融资，领投了国内领先的细胞培养肉公司周子未来，参与了引航生物的C轮融资等，持续寻找碳中和大目标下的技术创新解决方案。推荐阅读园区这项工作获省级媒体关注！研发动态 | 明澈生物：打造系列眼部监测及治疗微型医疗器械行业洞见 | 从纽福斯AAV眼科药NR082纳入突破性疗法，看基因治疗产品上市的快与慢