航天长峰医疗科技（成都）有限公司

新冠是人类近百年来面临的最大的公共卫生事件之一，由此造成的社会劳动力短缺及医疗负担也正急剧上升。由于病毒变异极快，从目前数据看，疫苗的研发无法赶上病毒变异的速度。多种疗法在探索降低感染及重症的风险、加速患者恢复。动脉网发现，早在2020年3月，Bellerophon、VERO Biotech的NO吸入疗法就相继获得FDA应急审批用于COVID-19的治疗。随后，SaNOtize、Beyond Air等多家美国企业也相继利用NO吸入疗法（iNO）治疗新冠。而这仅是NO气体疗法广泛应用场景的冰山一角，目前美国就有超8个新适应症在进行FDA的注册审批。一氧化氮相关治疗赛道即将进入黄金期。但目前NO气体治疗产品技术都集中在海外市场。动脉网梳理了14家NO气体疗法相关企业发现，过半海外企业已经上市，其中既有老牌气体龙头企业林德集团（Linde），也不乏Beyond Air、Bellerophon等独角兽。海外的初创企业吸金能力也不差，VERO Biotech目前已经来到E轮，融资总额达到2.05亿美元。海外企业做得风生水起，但是国内创业公司却很少涉及这个领域。在中国，NO气体疗法是一个纯粹的蓝海赛道。动脉网目前在国内只发现了NO气体发生治疗原研企业诺令生物和NO治疗仪企业航天长峰医疗有涉猎该领域（如果您也是该领域的创业公司欢迎与动脉网联系）。NO气体疗法的价值几何？为何中外市场相差如此之大？中国研发NO气体发生治疗的困难在哪？欧美又是如何进行这方面研究并变现的？动脉网带着这些问题梳理了国内外的行业现状，希望从中找寻答案。基于诺奖的新兴气体疗法要了解NO气体疗法的作用机制和医用价值，我们需要先知道什么是气体信号分子。这是一类能够自由穿透细胞膜、具有特定生理学功能和作用靶点、由酶促反应生成、受体内代谢途径调控的内源性气体分子。这些气体信号分子作为微量元素广泛存在于人体中，而且它们的副产物几乎没有副作用，使得气体治疗成为一种安全有效的临床应用选择。一氧化氮（NO）是首个被发现参与细胞信号传导的内源性气体分子。1998年诺贝尔生理医学奖授予Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad这三名美国科学家，表彰他们在发现NO气体分子扩张血管的机制研究方面做出的贡献。此后多年间，临床研究陆续揭示了NO作为内源性气体信号分子的相关机理，证实了NO在促血管舒张、抗感染、刺激软组织再生、防止血小板粘附等方面的重要生理作用。自此一氧化氮（NO）吸入疗法作为新兴的气体疗法逐渐开始兴起。1999年，全世界第一台钢瓶 NO传输仪INOmax取得美国FDA认证，开启了NO医疗商业化的篇章。此后，NO吸入疗法在海内外广泛应用于临床，能够有效降低相关疾病致死率，成为ICU重要的急救方式之一。其适应症也由新生儿持续性肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺炎、肺水肿、肺心病、支气管哮喘、吸入性肺损伤、肿瘤拓展至COVID-19的治疗。被严重低估的蓝海市场据市场调查网报告显示，2019年全球NO吸入疗法市场规模达到60亿元，受COVID-19疫情影响，NO吸入疗法市场发展加速，预计到2026年，全球NO吸入疗法市场规模将增长至150亿元，2022-2026年均复合增长率达到14.8%以上。以新生儿缺氧性呼吸衰竭为例，该症可由多种原因引起，最常见的是持续性肺动脉高压（PPHN）。这是一种致命疾病，以肺血管阻力（PVR）升高为特征。据报道，在美国，平均每1000名新生儿中就有1.9个患上PPHN，死亡率可高达33%。20多年来，低浓度iNO疗法一直是美国治疗PPHN的标准方案，有助于提高患有呼吸衰竭的新生儿血液中的氧气水平。研究表明，与未接受NO疗法的婴儿相比，接受NO疗法的婴儿使用ECMO的概率较低。2019年，中国医师协会新生儿科医师分会推出《一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南（2019版）》，其中关于NO吸入治疗的适应症、指征部分多为强推荐或高质量层级。除上述指南外，国内新生儿领域许多专家近年来也陆续发表了多篇高质量研究，阐述了NO在新生儿科，尤其是新生儿肺动脉高压治疗中的重要作用。但由于此类吸入机需要用NO气体钢瓶配合复杂的给药系统来调节监测NO的浓度，便利性、安全性以及经济可及性等方面存在缺陷，国外NO气体治疗费用也非常昂贵，一个患者一天的费用治疗就高达3000美金，这些都制约着NO气体疗法的应用发展。中国目前正在使用的工业级NO气体，只有一个流量控制仪产品，也难以应用于非ICU的临床和产业化。针对这些难题，美国已经有数家公司正在研发应用于临床的NO便携发生器，而中国的参与度几乎是“零”。全球NO气体疗法企业一览 数据截至2022年12月22日收盘从表中可以看出，欧美市场引领着NO气体疗法的发展。其中，美国处于绝对领先地位，一共有8家公司，其余分散在英国、德国、法国、加拿大各国。中国目前只发现了诺令生物和航天长峰医疗两家公司涉及这个领域的原研业务。诺令生物COO曹贵平曾告诉动脉网，一氧化氮在临床上有如此多的功效，但在中国市场几乎还是“0赛道”。国外针对新生儿肺动脉高压的治疗方式，几乎都是通过钢瓶装置一氧化氮气体配置一个输送流量控制仪实现的，这种装置类似于呼吸机这类高端医疗器械，在过去20年几乎没有迭代的方案，钢瓶NO的不便利性和高运输成本一直是临床治疗的痛点。医用NO气体的制备、运输和应用挑战正如诺令生物所说，与临床指南推荐相对的是市面上十分有限的NO治疗获取方式。目前国内传统治疗方法是使用工业NO钢瓶或西地那非（伟哥）。然而前者受制于钢瓶设备体积庞大、监测不够精密、气体来源受限等问题，不能让NO物尽其用，且存在一定的安全风险。后者通过药理学作用激发内源性NO分子生成，具有一定的扩张肺内血管的作用，但会带来头痛、呕吐、视力异常等副作用，且并不适用于新生儿。正因如此，国内长期存在有NO治疗方案可循、无NO治疗手段可用的局面，市场上对廉价、便携式的纯净NO治疗气源的需求十分迫切。 医用NO气体发生技术对比此前，受限于NO气体钢瓶及流量控制仪产品iNOmax的全球专利保护，NO气体即时发生治疗产品在很长一段时间都停留在技术蓄力阶段。2017年iNOmax专利过期后，美国FDA终于在2019年首次批准了一款NO气体即时发生治疗产品Vero Genosyl。而国内的NO气体治疗赛道仍是蓝海。2022年4月29日，诺令生物原研产品一氧化氮吸入治疗仪INOwill N200获批国家药监局三类医疗器械注册证，正式进入临床商业应用。这是国内首个获批的医疗级一氧化氮气体治疗设备，兼具即时发生、实时监测及按需输送智能一体化高端医疗器械功能，也是国际上首款获批的以电化学催化法奠基的即时发生一氧化氮治疗设备。在诺令生物INOwill N200获批前，国内仅有传统的钢瓶式NO流量控制仪与气体钢瓶配合，尚无任何国内或进口产品涉及NO即时发生治疗领域，且传统NO气体钢瓶治疗领域的竞争也比较有限。当前全球仅有三个技术流派可以持续不间断地提供医疗级吸入一氧化氮（NO），分别为电化学催化系、裂解还原系、等离子放电系，需要攻克的技术难点包括原料安全易获、反应条件可控、气液分离高效、高纯度输送NO“不能形成相当量的有毒二氧化氮（NO2）气体”等，涉及化学、生物学、材料学、工程学等多领域的研发攻坚。  覆盖十余适应症，医疗级和消费级产品并驾齐驱NO气体疗法企业的产品适应症通过梳理目前NO气体疗法企业的适应症布局，动脉网发现成人肺动脉高压（PAH）和新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）是目前各大企业涉猎最多的领域。糖尿病足、新冠肺炎也成为重点关注业务。其中，肺动脉高压是一种罕见的心肺血管疾病，被称作“心血管里的癌症”，特发性及遗传性PAH患者在经过常规治疗后，5年生存率仅为20.8%。尽管有靶向药物获批，但仍有约80%患者处于没有任何治疗方式的困境。目前药物治疗费用昂贵，预后差，单药治疗费用30-50万人民币/年，其他的非药物方法包括经房间隔造瘘术或肺移植等，同样存在死亡率高、供体缺乏等难以解决的问题。目前，肺动脉高压患者的治疗选择仍然仅限于血管扩张剂疗法。成人肺动脉高压吸入NO能扩张肺动脉，而且不影响其他组织的血管张力，同时大大降低手术中使用体外循环系统引起的炎症和并发反应。新生儿的低氧性呼吸不全（HRF）和持续性肺高血压等婴儿疾病的发病率上升，再加上慢性阻塞性肺病（COPD）及急性呼吸窘迫症候群（ARDS）的患者数增加，多重因素交织推动企业纷纷布局。与此同时，动脉网发现，除了医疗级NO气体疗法，市面上也有相关的消费类产品如NO抗菌涂层材料、NO超声仪，NO洗鼻液、NO功能性口罩、NO漱口咀嚼片、洁牙泡腾片、妇科抗菌凝胶及护垫芯片等逐步研发上市。随着便携式NO发生器的研发上市，将逐步取代传统气体罐、降低治疗费用、提升治疗效果，NO市场有望快速成长。  工业气体和制药巨头盘踞，但市场格局未定目前，全球NO吸入治疗市场的主要供应商是Mallinckrodt、Praxair（Linde集团子公司）和Air Liquide，2018年这三家的市场份额高达92.33%。● Linde林德集团林德（Linde）成立于1879年，是全球领先的工业气体和工程公司之一，是工业气体、工艺与特种气体的全球领先供应商。2018年，当时工业气体产值分别排名世界第二和第三的Linde与Praxair（普莱克斯）宣布合并。Praxair的iNO产品Noxivent是一种血管扩张剂，用于改善氧合并减少（妊娠>34 周）缺氧性呼吸衰竭新生儿的氧合，可联合通气支持和其他适当药物。其集成气体输送系统NOxBOXi通过带有分步引导界面的触摸屏，提供智能NO输送，精确实时监测NO、N2O和O2，易于使用。专为住院使用而设计，带有便携式可拆卸主机，可在运输和转移情况下提供不间断的治疗，并可与有创和无创通气一起使用。● Air Liquide法国液化空气集团成立于1902年的Air Liquide（法国液化空气集团），是世界上最大的工业气体和医疗气体以及相关服务的供应商。KINOX™是由Air Liquide集团开发的iNO产品，是专门用于治疗新生儿的选择性肺血管扩张剂。KINOX™可与呼吸机支持和其他适当药物联合用于治疗妊娠34周的伴有肺动脉高压的新生儿缺氧性呼吸衰竭，以改善氧合并减少对ECMO的需求。KINOX™ 气源形态为钢瓶内储运，浓度为800 PPM，有362 L气缸（sz MD15）和2138 L气缸（sz NO88）两种气缸尺寸。同时配有iNO输送和监控设备SoKINOX™，利用流量传感器进行iNO输入，具有通气模式适配性强、直观可控、治疗连续等特性。● Mallinckrodt万灵科Mallinckrodt Pharmaceuticals（万灵科制药）是一家总部设在爱尔兰的美国制药公司，1867年成立，产品有肾上腺皮质激素、仿制药和成像剂。其自研的iNO产品INOmax是全球首款FDA审批的商用iNO设备，于2000年在美国上市，适用于改善氧合并减少（妊娠>34 周）伴有肺动脉高压的缺氧性呼吸衰竭的新生儿ECMO需求，可与其他适当药物联合使用。INOmax的NO纯度为0-80pm，使用为钢瓶储运配流量控制仪，设有警报功能，有助于降低设备相关反弹性肺动脉高压的风险。基于其NO气体钢瓶及流量控制仪产品iNOmax的全球专利保护，Mallinckrodt在很长一段时间实现了iNO的市场统治。不难发现，虽然市场被工业气体和制药巨头占据，但是这三家企业全部采用的是钢瓶储运形式，并且仅针对新生儿肺动脉高压引起的缺氧性呼吸衰竭病症进行治疗。随着iNOmax全球专利的到期，新一代NO即时发生技术势必会逐步登台，钢瓶时代将成过去，iNO的适应症也将不断扩大。 Beyond Air的iNO产品管线目前国际市场上，以NO即时发生技术为核心的Beyond Air（NASDAQ: XAIR）目前市值已达1.78亿美元。VERO Biotech、Third Pole、SaNOtize等企业也在奋起直追。国内方面，诺令生物采用以技术驱动打造“NO工厂概念”的平台性商业模式，也将自身发展途径分为四个阶段：钢瓶替代—一体机拓展—扩大适应症—医用转家用。诺令生物目前处于“钢瓶替代”的发展阶段，将逐步朝更多医用场景拓展。整体来看，iNO市场空间大、竞争壁垒高、渗透率低、格局未定，是一片汪洋的蓝海市场，动脉网将持续关注。除NO外，医用氧、液氮、医用级二氧化碳、医用空气、一氧化二氮、氦气及氮氧混合气、医院实验室气体等医用气体也是气体产业的重要分支。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

来源：器械之家，未经授权不得转载，且24小时后方可转载。 6月21日FDA发布通知，确认Draeger呼吸机过滤器召回为I级召回，即最严重的一类，可能会导致重伤或死亡。 来自德国的Draeger是全球有创呼吸机市场的领导者，有创呼吸机就是通常说的“气管插管”主要应用于医院的ICU加护病房，以及手术室等其他场景，受疫情推动Draeger等头部呼吸机企业在近两年行情大涨。 呼吸机生产门槛、技术要求高，难度大，过程复杂，市场集中度较高根据MEDCAPTAIN数据，在ICU应用市场中，洁定Getinge、哈美顿Hamilton、德尔格Dräger三大家的有创呼吸机市场份额达到了60%，其次是GE医疗、美敦力、伟亚安、迈瑞等企业。 作为较早进入中国的企业，Draeger在国内呼吸机市场也长期占据第一的位置。 近期呼吸机领域还有一起影响力极大的召回事件。由于呼吸机存在释放有毒泡沫的风险，全球家用呼吸机品牌TOP2——飞利浦召回了CPAP、BiPAP、V60以及V60 Plus等型号的呼吸机，并被FDA界定为为I级召回。仅2021年飞利浦在全球范围内召回的呼吸设备数量就已扩大至520万台。 受召回事件影响飞利浦业绩严重下降，给了瑞思迈等一批竞争对手抢占市场的机会，有海外销售的国内企业也行情暴涨。比如怡和嘉业2022年第一季度营业收入为20,500.00~21,000.00万元，同比增长72.97%~77.19%。 值得关注的是，由于有创呼吸机相较无创呼吸机技术门槛更高，研发难度更大，国内有能力研发生产此产品的厂商仅有21家。一旦出现大规模召回事件，短期内提升产能困难，造成的后果将不可估量。 那么此次Draeger召回究竟情况如何？是否也会造成行业大洗牌？请看我们的详细介绍。 01 已在美国召回35，950台设备 Draeger此次召回的SafeStar 55呼吸系统过滤器，可在患者麻醉或需要呼吸辅助时使用。作用在于减少细菌，其他微生物和小颗粒等污染物对患者的危害。 受召回影响的是LT2103批次，由于人工检查遗漏了一些有缺陷的过滤器，包括部分阻塞的过滤器，使其流向市场。 一旦呼吸机或呼吸系统上的过滤器阻塞，氧气可能将无法正常向患者输送，由此产生的潜在缺氧（缺氧）后果可导致严重伤害，包括死亡。 Draeger的SafeStar 55呼吸系统过滤器（型号MP01790）于2021年8月18日至2021年10月12日之间分销。 公司于2022年5月9日开始召回，迄今为止已在美国召回了35，950台设备。 根据FDA的通知，目前有一起投诉和一起与使用该设备相关的伤害，尚没有报告死亡。 Draeger于2022年5月16日向可能受影响的客户发出了紧急医疗器械召回信。这封信要求客户分离批号为LT2103的过滤器，并联系Draeger免费更换。 02 或引起全球供应短缺 德国德尔格Draeger成立于1889年，业务范围覆盖临床环境、工业、采矿或紧急服务等众多领域。目前在全球50多个国家设有百余家子公司。1994年进入中国设立上海德尔格医疗器械有限公司。 1902年，Draeger以麻醉机起家推出全球首台使用氧气和氯仿的麻醉机Dräger-Roth。1907年，推出首台呼吸设备 Pulmotor。如今，德尔格以生产呼吸机闻名于世，去年的销售额约为33亿欧元，税前利润率为8%。 Draeger通气与呼吸监护产线全面，涵盖：重症通气和呼吸监护、急诊和转运通气、新生儿ICU通气和无创通气。 疫情前的2019年国内市场容量（按出厂价计算）在120亿元左右，是生命呼吸系统最主要的设备，其中高端的医用呼吸机市场由德国和美国行业巨头垄断市场份额的80－90％，国内产品中新生儿高频、常频呼吸机生产为国内空白。 2019年国内呼吸机细分市场规模如下：医用成人呼吸机60亿／年，医用新生儿呼吸机15亿／年，家用呼吸机40亿元／年左右，是生命呼吸系统最主要的设备。 国内市场一线品牌如：德国Draeger，德国迈科唯，GE，美敦力科惠（PB泰科），瑞士哈美顿，飞利浦伟康，瑞士菲萍，德国斯德芬等。 其中Draeger市场份额最高，中国市场销售额在10亿元以上，后面的几家德国迈科唯和GE，美敦力科惠（PB泰科）等企业一年5－8亿元／年，医用新生儿呼吸机市场国内品牌只有深圳科曼一家新生儿无创呼吸机产品入围，大概销售额在2亿元／年左右。 呼吸机是精密仪器，生产过程复杂，生产线准备时间长，需要专有材料，专业的生产人员，质检审批要求高，制造成本也较高。 高端有创呼吸机价格每台一般在40万元以上，中端有创呼吸机价格每台一般在20-40万，低端有创呼吸机一般也在20万以下。生产一台有创呼吸机需要1000多个零部件，其中的核心部件涉及音圈电机、涡轮风机、传感器、芯片、比例阀等，大都由欧美企业生产供应。 中游生产呼吸机企业，生产周期在30-40天左右，生产周期长，哈美顿、德尔格等头部呼吸机企业的产能仅为1000台/月左右，导致了呼吸机生产门槛较高，生产难度大，产能低。 更何况疫情还未远离，且目前全球正处于供应链危机及芯片危机中，一旦此次Draeger召回事件影响扩大，对全球有创呼吸机市场都是一个重大打击。 03 国内企业迎发展良机 2020年以前国内的头部企业生命支持系统部门出口产品以麻醉机和心电监护为主，呼吸机国际市场销量惨淡。2019年中国医用呼吸机销量排名中，德尔格、飞利浦、迈柯唯等医疗器械巨头处于优势地位，国内企业中较为领先的主要有迈瑞医疗、深圳科曼和北京谊安。 2020年由于新冠疫情爆发，呼吸机国内和国际出口总计的销售额达到了450亿，迎来了大爆发，国内企业也迎来了发展良机。 呼吸机研发及认证周期长。正常情况下，呼吸机的注册备案时间在一年半左右，加上临床试验将会更久。 受疫情影响欧美等主要疫情国家开始放宽准入要求。2020年3月28日，迈瑞医疗医用呼吸机获得了美国食药监局（FDA）的EUA（紧急使用授权）认证。同年4月1日，鱼跃医疗收到FDA签发的EUA，获得疫情期间在美国销售公司无创呼吸机的准入资格。迈瑞和鱼跃的呼吸机产品此前就已获得CE认证。 据天眼查2020年2月1日-3月30日数据，我国共新增10家呼吸机企业，与2019年同期相比增长100%。据不完全统计，截止到2021年初，全行业实现出口300亿元以上，内销150亿元以上，国产呼吸机供应商为全球抗疫做出了重大贡献。 除了获得进军海外的准入证外，技术上的突破也在不断涌现。 2020年杭州贝丰科技公司推出了呼吸机国产化关键硬件—涡轮电机，为国产呼吸机出口做出了突出贡献。 2020年6月份，航天长峰医疗推出了仿制德国Elisa呼吸机的国产化型号：成人呼吸机8250，此机型采用了国际主流的“压差式”流量传感器，算是一个比较大的进步。 另一方面国产头部呼吸机企业也迅速在国内市场崛起，带动国内有创呼吸机行业的快速发展。 迈瑞医疗 2012年迈瑞医疗推出 SynoVent E 系列呼吸机以来，经过多次的更新换代和产品升级，目前公司在院用有创呼吸机领域已经具备和国际顶尖厂商一较高下的实力。 迈瑞目前主打三款呼吸机。其中，SV300是国内第一款电动涡轮呼吸机，实现了流速的精准控制和稳定，解决了噪声与散热的矛盾，具备超过世界一流电动涡轮呼吸机的恒流VCV，在低噪音等方面达到了世界前沿水平。 SynoVent E系列拥有气电分离的设计，保障了机器运行的安全；便利的锁屏功能杜绝了误操作的可能；呼气阀整体可拆卸、可消毒，避免了医院内交叉感染的发生。 SV800/SV600是重症呼吸机，双通道辅助压，可通过灵活的附件连接，测算跨肺压，指导临床困难病例的治疗；自适应通气模式AMV 与智能同步Intellicycle技术，通过监测病人呼吸生理变化及呼吸波形改变来自动调节呼吸机参数，实施肺保护策略，改善人机同步，加快撤机；急救模式CPRV在心肺复苏场合，提供快速启动、精准通气及整合CO2监测的解决方案。 谊安医疗 谊安医疗是麻醉和呼吸医疗设备研发制造龙头企业，产品覆盖呼吸和ICU、麻醉和手术室、急救和应急、层流和医院工程、睡眠和呼吸病及IVD六大业务板块。 谊安VG70呼吸机是一款具备高品质的集有创、无创通气功能为一体的涡轮治疗型呼吸机。适用于婴幼儿、儿童和成人。呼吸机内置涡轮具有耐氧化、低噪音和长寿命的特点。该涡轮可在富氧环境下高速运转，寿命超过30000小时，是目前国际上最新一代涡轮。呼气端采用内置永久性传感器，采用检测级产品，其测量精度达到了千分之二，精度更高，测量更准确，无须经常更换。 基于美国FDA产品注册要求，VG70呼吸机所有部件均经过美国FDA确认为安全无毒部件，无生物兼容性隐患。 —— 据机构测算国内呼吸机市场未来10年内都会按照正常2019年120亿元左右的市场规模实现20－30％的快速增长。 而且呼吸机具有工作时间长，易损耗的使用特性，正常产品生命周期也就5年左右，每年都会有20％左右的更新换代。作为生命支持系统中的关键设备，呼吸机市场绝对是未来稳定增长的蓝海市场。 在全球呼吸机市场动荡的当下，国产品牌能否抓住机遇，迎头赶上？让我们共同期待。