Summit Veterinary Pharmaceuticals Ltd

关注并星标CPHI制药在线处于舆论中心的康方生物，最近有点忙。重磅产品——派安普利单抗获FDA批准，成为首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药。同时，核心产品依沃西单抗头对头战胜了百济神州的替雷利珠单抗联合疗法。接着，依沃西单抗（AK-112）与K药头对头的总生存期（OS）的期中分析结果读出。在一系列利好消息加持下，康方生物股价大涨，市值已高达800多亿港元。康方生物正在长成Biopharma的模样。被高盛背书的核心大单品依沃西单抗是康方生物基于Tetrabody 技术，自主研发的一款PD-1/VEGF（血管内皮生长因子）双特异性抗体，其可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，达到抑制肿瘤免疫逃逸和血管新生的目的。2022 年 12 月，康方与Summit Therapeutics达成协议，以 50 亿美元总额实现 License out 交易，罕见高额引起行业震动。2024年5月，依沃西单抗获NMPA批准上市，用于 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC（非鳞状非小细胞肺癌），同年 11 月被纳入 2024 年国家医保目录。依沃西的上市标志着“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药正式进入临床应用。要说依沃西的一战成名，还是在与“药王”K药（帕博利珠单抗）的头对头战役中。2024年世界肺癌大会上，康方公布了依沃西（AK-112）单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC 的注册性III期临床研究(HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者PFS（无进展生存期），mPFS（中位无进展生存期）近乎是K药组两倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。依沃西单药对比帕博利珠获得决定性胜出阳性结果，这是全球首个击败药王的产品。不过由于金标准OS数据未出，且康方生物未能透露更多详细数据，人们对依沃西的含金量依然存疑。直到4月25日，依沃西头对头K药的OS终于出来了。结果显示，在ITT人群中，在39%成熟度时进行的OS的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001），依沃西单抗对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%。尽管合作方Summit在这一消息公布后，股价暴跌近37%，但这次发布的数据，大家要关注的核心是，39% OS成熟度的时候，分配的α值是0.0001。据花旗分析师Yigal Nochomovitz博士称这一初始总生存数据是一个“极好的结果”，并指出0.0001的统计学门槛“异常高”。这是因为，统计学上常用的显著性水平，总单边α值是0.025。而这次期中分析只用了0.0001，剩下的0.024留给最终OS分析。在α值仅0.0001的情况下，HR还能达到0.777，显示依沃西的OS潜力极强。未来随着数据成熟（更多患者事件发生），HR可能进一步缩小，最终分析达到统计学显著性的概率高达99.99%。基于此结果，依沃西单抗的新适应症获NMPA批准，用于一线治疗PD-L1阳性NSCLC。值得一提的是，K药作为肿瘤免疫治疗的标杆，2024年销售额高达294.82亿美元。过去，无论是单药还是联合疗法，尚没有在头对头试验中击败K药的先例。依沃西单抗是全球首例在与K药头对头比较中，同时在PFS（HR=0.51）和OS（HR=0.777）上都胜出的疗法。依沃西若成为NSCLC一线治疗新标准，将冲击K药的300亿美元市场。目前，Summit公司还在开展名为HARMONi-3的临床试验，旨在比较依沃西单抗联合化疗与K药联合化疗在一线转移性鳞状非小细胞癌中的疗效，开展美国和欧洲在内的海外临床研究部分。预计在2028年初，这一临床试验将会公布最终结果。届时，依沃西单抗与K药谁更胜一筹，将更有说服力。除了与K药头对头外，康方生物于4月23日还公布了在一线治疗晚期sq-NSCLC的III期临床研究中，依沃西单抗联合化疗与百济的PD-1替雷利珠单抗联合化疗的头对头结果。经独立数据监察委员会(IDMC)评估，期中分析显示强阳性结果：达到PFS的主要研究终点，具有统计学显著意义和重大临床获益。依沃西单抗面对实力强劲的对手，再次以硬核的临床数据，取得第二次头对头胜利，证实了其突破性临床价值和创新竞争力。全球顶级投行高盛曾在一份报告中预测，到2041年，依沃西单抗的销售峰值将达到530亿美元，近乎是K药2024年销售额的2倍。而辉瑞与Summit的联合，无疑将为依沃西单抗的适用范围再添一砖。两家公司于今年2月达成合作，将共同推进依沃西单抗与ADCs药物在多种实体瘤中的联合治疗应用。备受瞩目的明星双抗联合目前备受行业追捧的ADC，两者将会擦出什么样的火花，值得期待。聚焦肿瘤和慢病赛道打造“小而美”Biopharma与传统Biopharma广泛布局不同，康方目前管线主要聚焦肿瘤和慢病赛道，试图打造“小而美”Biopharma。肿瘤领域除了依沃西单抗外，康方生物还有自主研发的PD-1单抗药物派安普利单抗（商品名：安尼可），它是全球首个采用IgG1亚型并进行Fc段改造的PD-1单抗。其Fc段改造通过消除与FcγR的结合，避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和细胞因子释放（ADCR），从而提升抗肿瘤活性并降低全身免疫毒性。近日，派安普利单抗获FDA批准，用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的一线治疗和用于以铂类为基础的化疗治疗失败的转移性鼻咽癌的两项适应症。这是首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药，也是中国第三个成功获FDA批准上市的PD-1单抗。另外，早在2022年6月，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利获NMPA批准上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国 第一个双特异性抗体新药。卡度尼利单抗目前已拿下二线宫颈癌适应症，且于2024年12月，和依沃西单抗一起，通过医保谈判被纳入国家新版医保目录。今年初，这两款药已完成所有挂网工作（西藏除外），纳入30+省份的双通道目录，实现1000余家医院准入，预计2025年底实现2000+医院覆盖。除了双抗产品外，康方生物还积极布局ADC，已有两款ADC新药推进到临床阶段，其中第二款ADC新药AK146D1首次披露为Trop2/Nectin-4 ADC，未来康方生物将推进多款ADC候选产品到临床阶段。除此以外，康方生物还布局了mRNA肿瘤疫苗，并且将目标瞄准“癌王”胰腺癌。4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。在慢病领域，康方生物自主研发的PCSK9抑制剂伊努西单抗于2024年10月获NMPA批准，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症，是康方生物在非肿瘤领域的首个获批产品，今年4月，康方生物的依若奇单抗在国内上市，用于对环孢素、甲氨蝶呤（MTX）等其他系统性治疗或PUVA（补骨脂素和紫外线A）不应答、有禁忌或无法耐受的中度至重度斑块状银屑病的成年患者的治疗。依若奇单抗是中国首个且唯一获批上市的IL-12/IL-23“双靶向”单克隆抗体，其上市为数百万银屑病患者带来了新的治疗药物选择。很明显，无论是心血管疾病还是银屑病，都是容易出重磅炸弹的领域。康方生物的野心可见一斑。过去一年，康方生物由于没有了高额的授权收入导致营收和净利润锐减并由盈转亏，总收入下滑53.08%至约21.24亿元，但同期的产品商业销售收入实现了同比24.88%的涨幅，达20.02亿元，同时经营性亏损持续收窄。接下来随着两款核心产品卡度尼利单抗、依沃西单抗被纳入2024年医保目录，2025年将进一步放量，加之不断解锁新的适应症，未来无疑将为康方生物贡献更多的收入。而康方生物也在从一个名不见经传的Biotech历变为一个冉冉升起的全球性Biopharma。参考来源：       1.康方官网，CDE官网       2.国际金融报，《康方生物再传喜讯！PD-1在美拿下两项适应症》END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

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横看成岭侧成峰，远近高低各不同不识庐山真面目，只缘身在此山中2025年4月25日，在PD-L1表达阳性(TPS≥1%) NSCLC中，依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗，AK112)对比帕博利珠单抗的HARMONI-2 研究公布了期中分析的结果，在39%数据成熟度的OS分析显示HR为0.777[1]，结果一经公布Summit股价暴跌36%。而就在两天前，康方生物刚刚宣布，依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的III期头对头临床试验(HARMONi-6)，期中分析取得强阳性结果：达到无进展生存期(PFS)的主要研究终点，具有显著统计学意义[2]。为何如此卓越的结果，资本市场会不买单呢？为什么选择在PD-L1≥1%人群中头对头K药HARMONI-2在2024WCLC上公布PFS结果时，不少专家提出疑问，为什么选择PD-L1≥1%人群，为什么没选择PD-L1≥50%人群？从KEYNOTE-042研究的结果可以略见端倪。KEYNOTE-042研究结果结果显示，帕博利珠单抗单药在PD-L1≥1%人群中的HR值最高，OS的HR值为0.79（0.70-0.89），PFS的HR值为1.03（0.91-1.16）,帕博利珠单抗相比化疗PFS未取得获益，死亡风险下降21%[3]。主要原因是PD-L1表达在1-49%的人群使用帕博利珠单抗单药的获益有限。而选择相较于化疗HR值越差的人群越有可能做出显著差异。我们做一个简单的数学计算，依沃西单抗相较K药，死亡风险下降了23.3%，而K药相较化疗，死亡风险下降了21%。因此两者相加，可以推断出，在PD-L1阳性人群中，依沃西单抗相较化疗死亡风险下降了44.3%，也就是OS HR值在0.557。这个结果是否足以撼动临床实践？我们知道，虽然K药单药治疗获批了适应症，但在临床实践中，对于PD-L1阳性人群，临床专家常用的治疗策略仍然是免疫联合化疗。KEYNOTE-189研究中， OS HR值为0.60[4]。KEYNOTE-189研究OS结果在国产PD-1卡瑞利珠单抗的CameL-sq研究中，PD-L1阳性人群的OS HR值为0.60[7] CameL-sq研究OS结果可见依沃西单抗如果想要在PD-L1阳性人群中单药战胜PD-1联合化疗，生机有限。对比替雷利珠+化疗也是如此HARMONi-6研究选择了依沃西单抗+化疗头对头替雷利珠单抗+化疗。替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的RATIONALE-304研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗mOS 为21.4个月（vs化疗组20.1个月），相较化疗组仅延长1.3个月，HR 0.87（CI: 0.65, 1.17），OS置信区间上限超过了1[5]。从OS曲线也可以看出，替雷利珠单抗组和化疗组的曲线交织在一起，4年OS率提升仅3.1%。RATIONALE-307研究中，替雷利珠单抗联合化疗(白紫+卡铂)的mOS为23.3个月（对照组为19.4个月），HR 0.82（CI: 0.60, 1.11），OS置信区间上线也超过1[6], 说明mOS获益未达显著临床意义。因此，HARMONI-6研究依沃西单抗+化疗头对头替雷利珠+化疗，选择相较于化疗HR值越差的人群越有可能做出显著差异。RATIONALE-304研究非鳞癌OS曲线 RATIONALE-307研究鳞癌OS曲线(替雷利珠联合白蛋白紫杉醇/卡铂组) 相较化疗HR值达到多少能立于不败之地？HARMONI-2研究结果说明，依沃西单抗相比K药单药治疗PD-L1阳性NSCLC的死亡风险降低22.3%（HR 0.777），而KEYNOTE-042研究中K药对比化疗治疗PD-L1阳性NSCLC的OS HR为0.79，死亡风险降低21%。即K药相比化疗降低了21%，依沃西单抗相比K药又降低了23.3%。是否说明依沃西单抗相较于化疗死亡风险降低在40%的数量级（非头对头比较），那么相较于化疗OS的HR值高于0.60的都危险了？可见依沃西单抗单药要战胜免疫联合化疗，还是非常有挑战的。依沃西单抗+化疗有没有机会战胜免疫联合化疗？替雷利珠单抗RATIONALE-304和RATIONALE-307（卡铂+白紫）OS的HR分别为0.87和0.82，这么看确实危险了。但说依沃西单抗+化疗取代免疫联合化疗的地位还言之尚早。替雷利珠输了，还有卡瑞利珠CameL-sq研究是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC III期研究。在2025ELCC会上更新的5年随访数据显示，卡瑞利珠单抗联合化疗的5年生存率高达27.8%（vs对照组12.5%），近1/3晚期鳞癌患者生存超过5年[7]。OS的HR值为0.57，死亡风险降低43%。PFS的HR值为0.32，疾病进展风险降低68%。CameL-sq研究鳞癌OS、PFS曲线 是非成败转头空，0.777意味着什么在中国患者中头对头比较PD-1在晚期NSCLC的疗效，选择相较于化疗HR值越差的人群越有可能做出显著差异。但选择显著延长生存，显著提升5年生存率的方案作为对照，才能进一步提升晚期NSCLC的临床治愈率，从而让更多患者从创新的治疗方案中获益。还要注意的是，这次HARMONI-2期中分析是仅在39%数据成熟度下进行的，α值仅仅分配了0.0001 ！(总的α值0.025) 最终OS分析的结果仍未可知。尽管如此，HR 0.777已经具有里程碑意义。参考文献[1] https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20250426/[2] https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20250423/[3] J Clin Oncol 2023 Apr 10;41(11):1986-1991[4] M.C. Garassino, 2022 ESMO abstract 973MO[5] Wang J. 2024 ESMO.1323P[6] Ma ZY, et al. 2024 ESMO ASIA. 632P.[7] Zhou C. 2025 ELCC. 12P