Dunn Orthodontics, P.S.C.

渤健（Biogen）于 1 月 31 日表示，将放弃对阿尔茨海默病药物 Aduhelm 的所有权，发明 Aduhelm 的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得该药的全部权权利。渤健还将终止一项关于 Aduhelm 的正在进行的临床试验，该试验旨在证明该药对早期阿尔茨海默病患者的获益。渤健首席执行官 Christopher Viehbacher 在一份声明中表示，“在寻找新药时，一项突破可能成为触发未来药物开发的基础。Aduhelm 是一项突破性的发现，为这一类别的新型药物铺平了道路，并重振了该领域的投资。”鉴于 Aduhelm 的商业表现不佳，这一消息并不令人意外。由于人们普遍对该药物的支持证据表示怀疑，美国私人保险公司和 Medicare（美国政府针对老年人的保险）对其使用付费实施了严格的限制，从而阻碍了曾经预计价值数十亿美元的产品的使用。渤健不再在其财务报表中报告具体的 Aduhelm 收入，将该药物归入标有“其它”的项目。渤健已将注意力转向 Leqembi，一款基于相同的基础科学的阿尔茨海默治疗药，于去年获得 FDA 批准。渤健还在致力于开发治疗阿尔茨海默病的早期药物。渤健决定放弃 Aduhelm 标志着近二十年传奇的结束，在可疑的公司举措、监管争议以及不顾强烈反对的情况下实现利润最大化的命运选择中，一个必将火爆的重磅炸弹药物演变成一个医药警示故事。Aduhelm 药物源于 2005 年瑞士阿尔卑斯山的一次科学峰会，当时 Neurimmune 的研究人员制定了一项计划，通过研究活到高龄但未患痴呆症的人来寻找治疗阿尔茨海默病的新疗法。他们的目标是 β-淀粉样蛋白，这种蛋白可以错误折叠成有毒的、破坏神经元的斑块。Neurimmune 发现健康的老年人体内天然存在抗淀粉样蛋白的抗体，就好像他们接种了痴呆症疫苗一样。为了在实验室中复制此类抗体，科学家们发明了后来被称为 Aduhelm 的抗体。随着强生、罗氏和礼来的淀粉样蛋白靶向药成为治疗阿尔茨海默病的最佳希望，渤健于 2007 年介入，购买了 Aduhelm 的权利。随着时间的推移，一种又一种有希望的治疗方法在开发的最后阶段都失败了，粉碎了人们对所谓淀粉样蛋白假说的信心，并引发了研究人员的激烈争论。Aduhelm 坚持了下来。2015年，Aduhelm 的第一个安慰剂对照临床试验表明，其显着减少了患者大脑中的淀粉样斑块。更重要的是，去除这些缠结的蛋白质似乎可以减缓认知能力下降的进程。这是一项小型研究，招募了不到 200 名患者，但结果超出了预期，并说服了该领域的许多人，渤健可能拥有第一个针对阿尔茨海默病的疾病缓解疗法。渤健开始致力于确认这一信号，将近 3300 名阿尔茨海默氏病患者被纳入两项设计相同的 3 期临床试验，名为 Emerge 和 Engage。这两项研究的主要目标是在治疗 18 个月后进行评估，表明 Aduhelm 比安慰剂更能减缓认知能力丧失。该药的商业潜力每年超过 100 亿美元，推动渤健股价创下历史新高。然后形势开始急转直下。2019 年，渤健的独立数据监测员分析了正在进行的研究，并得出了一个令人震惊的结论：该药不起作用。监测人员表示，继续进行试验在统计上是徒劳的。2019 年 3 月 21 日，渤健公开承认失败，并终止了 Aduhelm 业务，这一消息导致其股价下跌 30%，并蒸发了数十亿美元的股本。但当时担任渤健首席科学家的 Al Sandrock 并没有放弃，他是一位功勋卓著的药物开发人员。通过深入研究原始数据，公司发现了一些线索，表明无效性分析是一个巨大的错误，Aduhelm 可能确实发挥了作用，并且其作为批准药物的未来可能还可以挽救。2019 年春天，渤健发起了“Project Onyx”，这是一项秘密行动，旨在拯救 Aduhelm。5 月，Sandrock 联系了时任 FDA 阿尔茨海默氏病治疗最高监管者的 Billy Dunn，参加了一次神经病学会议上的非正式会议。他解释说，尽管 Aduhelm 举行了公开葬礼，但实际上可能会减缓阿尔茨海默病的进展，而 Sandrock 想知道 Dunn 是否愿意帮助 Aduhelm。在接下来的六个月中，FDA 与渤健携手收集和分析 Aduhelm 数据，以纳入计划的批准申报文件中。国会调查后来得出结论，这一过程“充满了违规行为”，包括“不适当”程度的合作和未公开的互动，“引起了人们对 FDA 的严重担忧”。渤健在 2019 年底公开宣传 Aduhelm 时，受到了学术界的冷遇。一项名为 Emerge 的研究显示出微小但具有统计意义的益处，而另一项 Engage 却失败了。渤健解释表示，这种差异归因于 Emerge 的更多患者接受最高测试剂量的 Aduhelm 的时间更长。仅观察持续一段时间内接受最大剂量的患者，Aduhelm 似乎有效。外部研究人员对这一分析进行了深入研究，但 FDA 开始接受这一观点。到 2020 年，渤健高管对 Aduhelm 的最终批准非常有信心，他们准备讨论定价。公司聘请了第三方顾问对 25 家保险公司和约 120 名神经科医生进行了调研，测试他们对 Aduhelm 一系列潜在价格的反应。最终报告提出了 Aduhelm 的一系列定价选择：为了最大限度地增加可以获得该药物的患者数量，每年的费用应该为 15,000 至 20,000 美元。“限制付款人和医生的抵制”需要将价格设定为低于 40,000 美元。但“收入最大化”倾向于收费超过 40,000 美元。Biogen 选择了收入最大化，定价为 56,000 美元。2021 年 6 月 7 日，FDA 不顾独立专家委员会的反对，加速批准了 Aduhelm。而且 FDA 表示该药适用于所有阿尔茨海默病患者，而不仅仅是其临床试验中的早期患者。哈佛医学院教授 Aaron Kesselheim 辞去专家委员会成员身份，以抗议 FDA 的决定，他称这“可能是美国近代历史上最糟糕的药物批准决定”。紧接着又有两名专家委员会成员辞任。由此产生的强烈反对减少了对 Aduhelm 的需求，进而损害了渤健的声誉。获批一个月后，渤健打破行业惯例，主动要求 FDA 限制 Aduhelm 的广泛标签，表明该药仅适用于疾病早期的患者。尽管发生了这一变化，私人保险公司仍不愿支付该药物的费用，迫使渤健在 12 月之前将其价格降低了近一半。几个月后，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）采取了前所未有的措施，在渤健拿出更明确的证据支持其使用之前，几乎禁止对该药物进行报销。到 2021 年底，Aduhelm 这种原本应该让渤健收入翻倍的治疗药只带来了 300 万美元的收入。2022 年，该公司实际上停止了该产品的营销。其失败的上市所带来的后果导致了 Sandrock 的下台、渤健原首席执行官的辞职以及公司组织的剧变。最终与 Aduhelm 断绝关系符合渤健新任首席执行官 Viehbacher 的既定计划，Viehbacher 于 2022 年上任，目标是扭转一家陷入衰退的公司的局面。Viehbacher 去年表示，在渤健将太多未来押注于 Aduhelm 后，Leqembi 为百健 (Biogen) 提供了某种“加击（高尔夫运动中最后一击失败后附加的一击）”，公司不会再犯类似的错误。与 Aduhelm 不同的是，Leqembi 在其临床试验中带来了明显（尽管不大）的获益。该药物与日本制药公司卫材合作，去年获得 FDA 批准，并逐渐在市场上站稳脚跟。Viehbacher 对渤健未来的计划包括一些大幅削减（裁撤 1000 多名员工以节省约 7 亿美元）以及调转公司多年来寻找神经系统疾病治疗方法的重点。过去，渤健在阿尔茨海默病等高风险、高回报领域投入巨资，而现在，其将通过在相对容易处理的免疫学和罕见疾病领域开展工作来取得更多的平衡。Viehbacher 在 10 月份表示：“公司内部对我们解决别人不解决的问题感到非常自豪，但最终你还必须通过管道获得药品才能使患者受益。这就是我们扩大研发范围的原因。”至于 Aduhelm 的未来，Neurimmune 将在向渤健授权 17 年后重新获得权利。这家规模较小的公司于 31 日表示，计划生产该药物的皮下版本，用于“早期干预”，并将“在适当的时候”提供更新。封面图来源：123rf预言：全球biotech龙年复苏！中国企业和华人精英功不可没！500万美元卖掉全部CAR-T在研管线，“黑框警告”那么凶的吗？诺奖得主背书的Biotech被罗氏“退货”，停管线，裁员30%，股价大跌10%……点击阅读原文，查看更多精彩内容

The drug tecovirimat is currently in use for the treatment of mpox -- the disease caused by monkeypox virus -- that spread worldwide in 2022. Tecovirimat is an anti-poxviral drug, and its use is driving the emergence of drug-resistant variants of the monkeypox virus. Scientists have identified how monkeypox virus exploits a cellular protein to evade host defenses, allowing it to replicate and spread better. Existing drugs -- developed to treat other viral infections -- also target this cellular protein. When tested against a range of poxviruses, including monkeypox, these drugs were found to have antiviral effects in all cases. Scientists studying how poxviruses evade natural defences in human cells have identified a new approach to treatment that may be more durable than current treatments. This follows their discovery of how poxviruses exploit a cellular protein to evade the host cell defences, and thereby replicate and spread effectively. Existing drugs developed to be immunosuppressive, or treat other viral infections target this cellular protein. The team found that these drugs can also restrict the replication and spread of poxviruses. This approach to treatment, in which the drug does not directly target the virus, means that it will be much more difficult for the virus to evolve drug-resistance. And because this hijacking mechanism is the same across many poxviruses, the drugs will be effective in treating a range of diseases such as mpox and smallpox. The research is published today in the journal Nature. Despite the fact that smallpox has been eradicated as a disease since 1979, the virus that causes it, variola, is still held in two high security labs -- one in the United States, and one in Russia. The threat of variola virus being used in bioterrorism has led to a drug, tecovirimat, being licensed to treat smallpox. There is an ongoing epidemic of mpox (caused by monkeypox virus): although the number of infections has dropped in the UK it is still present, particularly in London, and in many other nations. Tecovirimat has been used to treat severe cases of mpox over the last year, but this has resulted in the emergence of multiple drug-resistant strains of the monkeypox virus. "The drugs we identified may be more durable than the current treatment for monkeypox -- and we expect will also be effective against a range of other poxviruses including the one that causes smallpox," said Professor Geoffrey L. Smith, who conducted the work in the Department of Pathology at the University of Cambridge, the Dunn School of Pathology, University of Oxford and the Pirbright Institute. Once a poxvirus infects a host cell, it has to defend itself from attack by cellular proteins that would restrict virus replication and spread. Researchers identified a specific cell protein, called TRIM5α, that restricts virus growth -- and another cellular protein called cyclophilin A that prevents TRIM5α doing so. Existing drugs target cyclophilin A, and so make the virus more sensitive to TRIM5α. "There are various drugs that target cyclophilin A, and because many of them have gone through clinical trials we wouldn't be starting from scratch but repurposing existing drugs, which is much quicker," said Smith. Many other poxviruses affect animals, for example a global pandemic of 'Lumpy skin disease' is currently affecting cattle -- and can be fatal. Smith added: "Our results were completely unexpected. We started the research because we're interested in understanding the basic science of how poxviruses evade host defences and we had absolutely no idea this might lead to drugs to treat monkeypox virus and other poxviruses." Professor Guy Poppy, Interim Executive Chair at the Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), said: "The national monkeypox consortium was borne out of an urgent need for the UK to respond to an emerging threat of disease caused by this virus. It is critical that public funders and policy makers are able to act with agility and coordination to support a swift scientific response. "Taking a One Health approach, the rapid response by BBSRC and the Medical Research Council (MRC), in collaboration with policy makers via the UKRI Tackling Infections strategic theme, enabled leading researchers from across the UK to pool their expertise and deliver impactive results at pace." The science behind the discovery The project started with the simple observation that vaccinia virus infection causes a reduction in the level of TRIM5α in human cells. To find out why, the team engineered human cells to lack TRIM5α and found that in these cells the virus replicated and spread better. This shows that TRIM5α has anti-viral activity. Next they identified the vaccinia virus protein that TRIM5α targets. They also discovered that the virus has two defences against attack by TRIM5a: first, it exploits another cellular protein, cyclophilin A, to block the antiviral activity of TRIM5α, and second it makes a protein, C6, that induces destruction of TRIM5α. Existing drugs target cyclophilin A. When the team tested a series of these drugs against a range of poxviruses, including monkeypox, they had antiviral effects in all cases. The drugs work by making the virus more sensitive to TRIM5α.