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结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症,其死亡率不断上升。美国FDA已批准使用免疫检查点抑制剂(ICI)治疗CRC,包括PD-1抑制剂,然而超过85%具有pMMR/MSS特征的患者几乎无法从中受益。
癌细胞具有高度的代谢状态,依赖外源性丝氨酸、甘氨酸及其他氨基酸来支持其发起、增殖、转移和抵抗。这一过程主要由厌氧糖酵解驱动,产生大量的乳酸,从而营造了一种免疫抑制的微环境。因此,深入研究肿瘤代谢物如乳酸、限制外部营养素如氨基酸在癌症进展中的功能和作用及其对肿瘤微环境的影响至关重要。然而,目前关于乳酸等肿瘤代谢物及限制氨基酸对肿瘤的作用机制尚未完全阐明。
2024年12月3日,四川大学华西医院马学磊/石虎兵团队联合术康集团雷震博士团队在Cell Metabolism发表研究论文Dual Impacts of Serine/Glycine Free Diet in Enhancing Antitumor Immunity and Promoting Evasion via PD-L1 Lactylation,系统地阐述了外源性限制丝/甘氨酸饮食对结直肠癌抗瘤、免疫逃逸的动态影响。
具体而言,限制丝/甘氨酸饮食通过重塑肿瘤微环境,调节肿瘤细胞表面MHC I表达,利于激活CD8+ T细胞,增强T细胞的增殖能力及细胞毒性,增强抗瘤能力。然而,在CD8+ T细胞与肿瘤细胞相互斗争的过程中,肿瘤细胞通过上调GCN5,促进其PD-L1发生乳酸化,减弱溶酶体对PD-L1的降解,从而上调肿瘤细胞表面PD-L1的水平,进而使肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的攻击。因此,阻断肿瘤细胞表面PD-L1与CD8+ T细胞表面PD-1的结合,有利于进一步增强剥夺丝/甘氨酸饮食的治疗效果。
▲研究示意图(图片来源:参考资料[1])
基于基础研究取得良好成效,四川大学华西医院马学磊副教授团队与成都尚医信息科技有限公司·术康雷震博士团队共同研发了丝/甘氨基酸剥夺饮食产品(专利号:CN114947139A),并合作开展了该产品的I期临床试验(试验号ChiCTR2300067929),这是国际上首个取得成功的氨基酸代谢产品的临床试验,初步证明了该疗法的安全性和潜在有效性。
同时本篇文章被选为Cell Metabolism封面文章。封面设计灵感来源于希腊神话,描绘了雅典娜女神与一个巨大的肿瘤细胞战斗。她戴着-SG饮食的盾牌,使肿瘤细胞的眼睛(MHC-I)对CD8+ T细胞更加突出,而她的猫头鹰(PD-1抑制剂)以PD-L1为靶点,削弱了肿瘤细胞的防御,象征着协同治疗的增强。
▲Cell Metabolism封面图(图片来源:研究团队提供)
该研究主要对结直肠癌CT26细胞体外、体内实验探索-SG饮食的抗瘤作用,分别研究-SG饮食对肿瘤微环境及肿瘤细胞的影响,进一步探索-SG饮食与PD-1抑制剂的协同作用。基于基础研究,开展1项I期单臂临床研究,初步探索-SG饮食的安全性及临床可行性。
在这项研究中,研究人员通过对结直肠癌CT26细胞分别进行体外、体内实验,发现缺乏丝/甘氨酸(-SG)显著抑制肿瘤生长,同时通过免疫组化发现-SG会促进肿瘤发生免疫原性死亡。值得注意的是,研究团队在动物实验中发现:-SG饮食会显著降低血清中丝氨酸和甘氨酸的水平,但对小鼠体重几乎无影响。为进一步证实-SG饮食抗瘤作用的普适性,研究人员进一步在多种小鼠模型中进行验证,证实了-SG饮食在多种不同肿瘤模型中均具有显著的抗瘤作用。
▲饮食中丝/甘氨酸的限制会抑制结直肠癌的生长,并促进肿瘤的免疫原性死亡(图片来源:研究团队提供)
鉴于肿瘤微环境(TME)是癌症发生、发展和免疫逃逸的重要因素,研究人员通过对-SG和Control饮食处理过的CT26皮下瘤进行单细胞测序(scRNA-seq),发现-SG饮食显著改变了肿瘤内的免疫细胞组成,尤其是增加了淋巴细胞(T细胞和B细胞)的浸润。同时,基因集富集分析(GSEA)显示,淋巴细胞分化和活化通路上调,表明免疫功能的增强,揭示了-SG饮食重塑TME,激发更强的抗肿瘤免疫反应的潜力。
为进一步确定何种免疫细胞在-SG饮食中起关键作用,研究人员通过清除单细胞测序发现的不同免疫细胞,发现CD8+T细胞是-SG饮食发挥抗肿瘤作用的关键细胞。具体表现为清除CD4+T、巨噬细胞后,肿瘤生长曲线、肿瘤质量与未清除组未发生明显改变,而清除CD8+T细胞后,肿瘤体积和质量显著增加。
鉴于-SG饮食降低血清丝氨酸和甘氨酸水平,为探索是否是其转运入CD8+T细胞内的丝/甘氨酸水平降低,影响CD8+T细胞的功能,研究人员通过将CD8+T细胞、敲低丝氨酸转运体SLC12A4的CD8+T细胞重新回入裸鼠,回输CD8+T细胞的抗肿瘤活性较回输敲低丝氨酸转运体SLC12A4的CD8+T细胞的抗瘤能力更强,提示-SG饮食依赖大量增加的CD8+T细胞增强抗瘤作用,同时,在一定程度上又可能削弱CD8+T细胞的功能。但整体而言,CD8+T细胞是-SG饮食抗肿瘤免疫的重要参与细胞。
鉴于-SG饮食对CD8+T细胞可能存在双向作用,整体效果表现为利大于弊,研究人员进一步研究了-SG饮食是否对肿瘤细胞产生双向作用。他们发现-SG饮食会轻微上调肿瘤细胞表面MHC-I分子表达,提高抗原呈递能力;同时还显著增强了肿瘤局部T细胞受体(TCR)的多样性和克隆扩增能力,使得T细胞能够识别更多肿瘤抗原,增强其对肿瘤细胞的免疫攻击。然而,研究也发现,在CD8+T细胞的持续攻击下,肿瘤细胞上调了程序性死亡配体1(PD-L1)的表达,实现肿瘤免疫逃逸。总的来说,尽管-SG饮食虽能显著增强抗瘤免疫,但其抗瘤效果可能受到PD-1/PD-L1通路的限制。
为进一步研究肿瘤细胞PD-L1表达升高的机制,研究人员进一步揭示了肿瘤细胞通过乳酸化修饰稳定PD-L1表达。具体来说,-SG饮食增加肿瘤组织的糖酵解水平,增加血清肌肿瘤组织中乳酸浓度,促进了肿瘤细胞PD-L1发生乳酸化修饰,延缓溶酶体对其降解,从而延长其在细胞表面的表达时间。此外,研究人员还确定了PD-L1在酰基转移酶GCN5的作用下,将乳酸基团转移至PD-L1 DNA序列810-813编码的赖氨酸残基上。通过突变乳酸化位点或直接敲除PD-L1,研究人员证实了PD-L1乳酸化在促进免疫逃逸中的关键作用,提示阻断PD-L1乳酸化可能成为一个新的治疗靶点。
尽管微卫星稳定(MSS)的结直肠癌通常对免疫检查点抑制剂(ICI)疗效不佳,但鉴于-SG饮食上调肿瘤细胞表面PD-L1水平,研究人员为探索-SG饮食是否能通过调节肿瘤及其微环境来提高对PD-1抑制剂的反应性。研究人员在小鼠模型中联用-SG饮食和PD-1抑制剂,发现二者联用可显著抑制肿瘤生长,增加肿瘤局部CD3+和CD8+T细胞的浸润水平。提示-SG饮食可显著提高MSS结直肠癌对PD-1抑制剂的敏感性。
基于动物实验令人兴奋的研究结果,研究人员进一步开展了一项单臂、I期临床试验。在中期结果中,研究人员评估了28名晚期实体瘤患者,最终20名患者纳入进此项临床研究,接受-SG营养粉作为日常饮食。研究人员发现-SG饮食相关的不良事件是胃肠道反应,主要表现为腹泻,但可通过常规对症治疗得到控制。在完成每个周期的-SG治疗后,评估其对血常规、肝肾功、体重指数、患者生活质量等的影响,均显示该疗法具有良好的安全性,未见严重副作用。其次,初步疗效评估显示,部分患者肿瘤负荷减轻,循环免疫指标有所改善。这一临床试验为-SG饮食后续的转化研究、联合免疫治疗的临床应用奠定了基础。
综上,研究人员通过单细胞转录组分析及实验证实了-SG饮食在调控抗肿瘤免疫以及介导肿瘤免疫逃逸中的双重潜力,提出增效MSS结直肠癌PD-1抑制剂疗效的新策略,可为结直肠癌及其他实体瘤的综合治疗提供一个新思路。
作者介绍
本文第一通讯作者马学磊副教授,四川大学华西医院生物治疗科副主任、副主任医师、副教授、硕士/博士研究生导师,第十四批四川省学术和技术带头人后备入选、“天府青城计划”青年科技人才、四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才。专攻于肿瘤转录组学和生物信息研究,及肿瘤诊断的新方法研究和人工智能识别技术的医疗应用。主持国家自然科学基金面上项目2项,国家自然科学基金青年项目1项,四川省科技厅项目2项。近五年以第一或通讯作者发表SCI收录论著200余篇,发表在如Cancer Cell 1篇(IF:48.8),Signal Transduct Target Ther 4篇(IF:40.8),Cell Discovery 1篇(IF:13),Drug Resistance Updates 1篇(IF:15.8),Seminars in cancer biology 4篇(IF:12.1)等。5年累计引用次数8000余次,论著被 NCCN,WFUMB guidelines,The EFSUMB guidelines 等国际顶尖指南引用 12余次。欢迎优秀学子加入(临床和基础均招收),招生专用邮箱 mxlmax@163.com。
参考资料:
[1] Tong et al., Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation. Cell (2024). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.019
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获批85+款,精神、视觉、康复、内分泌疾病领域数字疗法加速落地
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作为海南省卫生健康的重点项目,海南省在全省推动实施“2+3”(严重影响海南居民健康的5种疾病,高血压、糖尿病、肺结核、严重精神障碍、肝炎)健康服务包。而包括上海智众医疗科技有限公司、苏州医朵云信息科技有限公司、天津微医数字医院有限公司、医渡云(海南)科技有限公司数字疗法均入选到了海南省2023年“2+3”健康服务包糖尿病项目。基于数字疗法推动,解决着基层医生工作能力偏弱、患者依从性较差等突出问题。
相应成效也很明显。诸如在保亭黎族苗族自治县,截至今年7月26日,在管糖尿病患者4909名,糖化血红蛋白达标率为29.1%、空腹血糖达标率为40.5%、随机血糖达标率为40.2%、糖尿病病人血压达标率为37.9%。血糖血压均达标率为19.3%。通过数字治“糖”,实现了对患者规范管理全覆盖。
数字疗法无疑极大地实现了包括糖尿病等慢病管理效率的提升以及患者指标的改善,同时,也改变了以往医患互动受限于线下的局面,使患者服务可及性得到了进一步提升。在疾病落地场景方面还可以做哪些探索?院内、院外的探索方式还可以进行哪些突破创新?诚邀您参加2024数字疗法大会,共同探讨数字疗法创新落地场景。
支付闭环逐步形成,CMS新规、海南21条助推行业变革
在数字疗法生态中,支付方扮演着尤其重要的角色。从美国来看,支付覆盖的范围正在进一步扩大。2020年4月,美国FDA发布了用于治疗心理疾病的数字疗法的紧急审批指南,加快了数字疗法产品的审批和上市速度。随后,支付政策也进一步跟进。2021年底,美国医疗保险和医疗补助服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services,CMS)为 “FDA认证的处方数字疗法”增设了一个新的二级医疗保健通用程序编码系统(HCPCS)代码,使得支付方可以更容易接入这些数字疗法产品。而在今年7月10日,CMS在其最新拟定的2025年PFS(Physician Fee Schedule,医师费用表)中,首次为部分数字疗法产品(特定心理健康状况治疗的数字疗法产品)提出了CPT支付代码。以往的HCPCS代码适用于Medicare 和 Medicaid(医疗保险和医疗补助),而如今的CPT代码则适用于所有支付方,也即,它进一步促成了数字疗法支付覆盖范围的扩大。从中国来看,由于我国目前是医保为主,处于起步阶段的商业保险仍以医保目录为主要参考。数字疗法目前暂未能以理赔方式进行支付,而是作为附带增值服务存在。并且商保往往更加重视癌症等疾病,鲜少有险司关注到数字疗法擅长的有着庞大群体的老年认知障碍疾病等。但是,我们也看到海南正在引领数字疗法领域的发展与变革。2022年10月11日,海南发布了《海南省加快推进数字疗法产业发展的若干措施》(因其共有 21 条措施,也被称为“海南 21条”),提出了海南省发展数字疗法产业的若干政策细节,计划通过2-3年的努力将海南建设成为全球数字疗法创新岛、创新资源集聚区和产业高地:并提出将数字疗法打造成海南健康产业高质量发展的“新引擎”。其中便提及鼓励多种支付方式的探索。海南21条指出,将探索“数字疗法+商业保险”的产品创新,包括在博鳌乐城国际医疗旅游先行区试点探索将数字疗法作为特药险的健康管理服务,以及开发海南惠民保升级版等具体措施。并且其鼓励将数字疗法纳入医疗服务项目技术规范和收费范围,探索数字疗法价格形成机制和医保支付模式。此外,海南还计划进一步探索数字疗法在医疗成本管控和健康管理中的应用,探索数字疗法与推进按病种付费相结合的有效形式。显然,海南正日益成为中国数字疗法创新实践基地。而随着海南进一步推动数字疗法乃至数字健康行业的发展,有望进一步分享成功的实践经验,并成为数字医疗政策发布中心、共识建立中心、认知引领中心以及资源集聚的中心。在海南,我们一同见证未来发生。2024数字疗法大会正在火热报名中,诚邀您参与,共同见证数字健康的未来。
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