ROBERT GLASS OPTICIANS LIMITED

飞机平稳地穿梭在对流层与平流层的交界，舷窗外的云海像绵密又蓬松的棉絮，裹着阳光泛着温柔的光泽。 下面的太平洋哪里知道，5个小时的功夫我又敲出了一篇价值连城的文章。😄 刚合上笔记本电脑，起身走向洗手间，在过道的休息区，我隐约听到两人正在聊天。 “……这真不是科幻，我跟你说，五六年之后搞不好就是人类寿命的大拐点——到时候死亡可能都不是非选不可的事了。” 循声望去，穿浅灰色衬衫的男士正对着身边穿连帽卫衣的年轻人说着，语气里满是笃定。戴眼镜的男士听得专注，时不时点头回应。 等他们话音落下，我笑着凑过去搭话：“Excuse me,听您聊得很专业，是专门做这方面研究的吗？” 穿浅灰色衬衫的男士推了推眼镜，笑容温和又爽朗：“是啊，我叫Towney，是个医学博士，现在在休斯敦的安德森医院工作。这位是Robert，住在湾区做软件工程师，不光编程技术顶尖，人家他也是通透得很，我俩算是同龄人，一路上聊得来。” “太巧了！”我连忙回应，“那可是全球顶级的肿瘤医院呢，我去过几次，也在里面旁听过课程，并且跟里面的专家还有过交往。要是我对安德森医院的评价就是，如果安德森医院都没辙的病例，基本上其他地方都没什么办法了。其实我一直关注贵院的MDT模式，尤其是在复杂肿瘤的多学科协作上，你们的诊疗路径标准化程度特别高，连不同科室的会诊衔接都能做到精准高效，这在国内很多医院还在探索阶段。那您在医院主要研究什么方向呀？” Towney笑了笑，顺势答道：“主要就是研究衰老机制和肿瘤防治，算是跟‘延长健康寿命’打交道的，平时也会关注全球前沿的长寿技术，算是本职相关的研究重点。” “难怪您对医疗科技发展的拐点这么有信心！”我顺着话头说，“现在大家都觉得寿命越来越长了，这几十年变化确实惊人。不过我发现一个关键差异，日本的早癌筛查不仅覆盖率高，而且筛查项目的精准度也值得借鉴，比如他们的胃癌筛查会结合内镜和血清学指标，能把极早期的病变都揪出来，而国内不少人体检还停留在基础项目，对消化道、肺部这些高发癌种的深度筛查意识还不够。” “可不是嘛，”Towney打开了话头，“原来你也是专家呢。” 我笑着摆手：“我达不到专家水平，但是我的朋友很多是里面的专家。” Towney接着说道：“70年前，国人的平均寿命还不到40岁，现在上海的平均寿命已经超过80岁了，这背后既有医疗进步，更有健康意识的提升。不过咱们和日本、美国还有差距，日本肿瘤五年生存率能达到七成以上，核心源于其全国性早癌筛查体系的普及——40岁以上人群可享受免费或低费的精密体检，且内镜检查覆盖率超60%，能实现癌症的早期发现与根治性治疗；同时其肿瘤治疗遵循标准化诊疗指南，多学科协作（MDT）模式成熟，药物可及性与医保覆盖度高。美国肿瘤五年生存率同样处于高位，关键在于靶向治疗、免疫治疗等精准医疗技术的临床转化速度快，肿瘤基因组测序技术普及，能根据患者基因特征制定个性化治疗方案，临床研究体系完善，新药临床试验与应用全球领先，咱们国内目前大概在四成到五成之间。” “这差距的核心其实是‘预防端口前移’的理念差异。”我补充道，“国内很多人还抱着‘没病不体检’的心态，却不知道像肺癌这样的癌种，早期几乎没症状，等出现咳嗽、咯血时往往已经是中晚期，而低剂量螺旋CT的筛查成本其实很低，却能把早期检出率提升好几倍。” Towney越说越认真：“关键就是好多人忽略了早期筛查，总觉得没病不用查，等发现的时候就晚了。就像肠癌，早期发现的话九成以上能活过五年，拖到晚期就只剩大概十六分之一的概率了。而且现在国内的食品安全问题确实值得关注，比如部分儿童奶添加过量香精、甜味剂，甚至存在奶精勾兑的情况，还有个别学校食堂出现的‘僵尸牛肉’这类变质冻品问题，都在悄悄侵蚀健康。其实欧美国家也存在类似食品安全隐患，但整体管控力度和违规成本更高，问题没这么突出。好在我们国家相关部门已经重视起来，相信后续会通过细化监管、加大处罚力度逐步解决这些问题。” “那这些健康问题都是天生的吗？还是后天能改善？”我接着问。 他顿了顿，继续科普：“现在国内导致死亡的三大类病——恶性肿瘤、心血管病、脑血管病，加起来得占七成，这些都不是突然冒出来的，都是长期坏习惯、吃了不安全的东西攒出来的。就像有人觉得基因决定一切，其实基因顶多占三成影响，剩下的全靠自律和习惯。比如控制体重、多茶少酒、多动少坐，哪怕坐着的时候活动活动手脚，也比一动不动强，这些看似不起眼的小事，坚持下来就能形成健康优势。还有认知方面，学个乐器能锻炼远脑区，对预防认知障碍有帮助，这都是有研究依据的。” “这跟玩股票的‘长坡厚雪’简直是一个道理。”Robert接过话头，眼神亮了几分，“想真正有所积累，哪是炒短线能行的？我做投资这么多年，一直坚持精简持仓，不贪多、不跟风，就靠长期持有和时间的复利效应慢慢滚雪球。” 我转头看向Robert：“您是做软件工程师的，怎么对投资这么有研究呀？” 他喝了口矿泉水，笑着答道：“天天在湾区待着，身边全是聊科技和投资的，加上自己做技术，知道哪些领域有真东西。不过核心还是得听Towney这位专家的——毕竟所有的积累，都得有健康的底色才能落地，没了这份底气，再可观的收益也难享受到实在。” “那您觉得投资里，最关键的定力是什么？”我好奇地问。 “玩股票讲究‘不被市场情绪裹挟’，生活里其实也一样。”Robert接着说，“我玩股票十几年，最大的感悟是：真正的积累，核心不是‘能买什么’，而是‘能不做什么’。比如拒绝那些看似诱人的垃圾股，拒绝跟风追涨的短期诱惑，拒绝听信小道消息的盲目操作，这份定力比什么都重要。” Towney这时插了句嘴：“听你这么说，你投资应该是认准了几个核心标的长期拿着吧？具体选了哪些，仓位又是怎么分配的？有没有什么经验之谈能分享分享？” Robert笑了笑，坦然答道：“我确实只聚焦四个标的——VOO、SSO、UPRO和谷歌，仓位分配上会侧重指数基金打底，科技龙头拔高弹性。前三个指数基金占比大概七成，核心逻辑就是坚信人类命运会越来越好，本质上是在坚持做多人类的未来，它们能覆盖全球优质资产的长期增长红利，波动相对平缓；剩下三成仓位给谷歌，算是我作为技术从业者的‘认知红利’。经验之谈的话，就是千万别贪多，与其分散持有一堆自己看不懂的标的，不如把精力集中在能看透本质、长期逻辑不变的资产上，而且要接受短期波动，真正的收益都是时间给的，频繁操作反而会错过复利的魔力。” 他顿了顿，眼神里透着对技术的笃定，继续说道：“尤其是谷歌，我太清楚它的技术硬实力了。单说最新的TPU（张量处理单元），已经迭代到第五代，不仅算力比上一代提升了3倍以上，能效比更是甩出传统GPU几条街，现在不管是训练千亿参数的大模型，还是支撑AI医疗、自动驾驶这些前沿领域的落地，它都是核心算力支柱。而且技术迭代速度特别快，最近刚公布的TPU v5e，专门针对中大型模型优化，成本降低了一半还多，这意味着更多企业和科研机构能用上顶尖AI算力，反过来又会推动整个科技行业的进步。除此之外，它在AI大模型、云计算这些赛道的持续投入，背后是十几年沉淀的算法模型和全球最顶尖的工程师团队，研发投入规模和技术转化能力很少有公司能比肩。更关键的是，业务布局横跨消费端和企业端，现金流稳定，就算遇到市场波动，抗风险能力也超强，这就是我长期坚定持有它的核心原因。” “咱们国内消费观和美国不一样，生活里好多人其实是为了面子买单，你觉得对吗？您觉得这是没看懂积累的逻辑吗？”我问。 “生活里也一样，那些为了面子买豪车名包的，看似风光，其实是把能滚动增值的资本，变成了不能创造价值的装饰品——这些资源如果投到靠谱的标的里，靠复利效应能不断壮大；而花在表面功夫上，只会稀释积累的潜力。”Robert举了个例子，“我身边有个朋友，收入不少却一直开着旧车，不是买不起新车，而是知道当下的克制能换来更广阔的选择空间。就像我做投资，从不因为短期涨跌而频繁操作，守住本金、耐心等待，才能等到复利爆发；生活里守住资源，才能拥有对抗风险、掌控人生的能力。我始终相信，人类的命运会越来越好，优质资产的长期价值，和人类科技、健康事业的进步是同频的。” “你这话和我的理念完全吻合！”我忍不住插话，“现在好多人被消费主义洗脑，觉得拥有越多物质越幸福，其实反而是被欲望牵着走。真正的富足从不是占有多少，而是有能力筛选多少、拒绝多少，就像投资和健康，本质都是做减法的艺术。” “可不是嘛！”Robert点点头，“以前觉得积累是为了‘有能力消费’，后来才明白，真正的意义是‘有权利不消费’。每一次非必需的支出，本质上都是放弃了让资源继续增值的机会。就像我做投资，守住核心标的、耐心等待复利，生活里守住资源、拒绝不必要的消耗，才能拥有对抗风险、掌控人生的能力。我始终相信，人类的命运会越来越好，优质资产的长期价值，和人类科技、健康事业的进步是同频的。” “Towney博士，您之前说的寿命拐点，现在有哪些前沿技术在支撑呀？比如贝索斯那些大佬投的抗衰老实验，还有基因编辑之类的，您作为专业研究人员，肯定很了解吧？”我把话题拉回医疗科技。 “这就跟健康筛查一样，早发现问题才能早止损。”Towney接过话，语气里带着专业的笃定，“好多人觉得体检麻烦又费精力，却忘了这笔‘预防成本’，远比后期治病花的代价小得多。现在医疗生物科技的进步快得超出想象，我平时做研究也会重点关注这些方向——贝索斯砸了几十亿美元创办Altos Labs，核心就是深耕细胞重编程技术，其科学原理源自山中伸弥的诺奖成果：通过导入Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc这四种Yamanaka因子，能让已经分化的老化体细胞‘逆生长’，回到类似胚胎干细胞的多能状态，不仅能修复DNA损伤、清除细胞衰老标志物，还能重置细胞的表观遗传时钟，从根源上逆转衰老进程。他们目前在小鼠实验里，已经让老年小鼠的寿命延长了30%以上，且老年相关疾病如关节炎、认知衰退都得到了显著改善，离人体临床试验越来越近了；还有马斯克旗下的公司也在布局基因编辑，CRISPR技术现在越来越成熟，在AI的辅助下，我们能精准定位并修复和衰老相关的基因缺陷，就像修代码似的精准高效，我所在的实验室也在参与类似的合作研究。” 他接着补充：“AI对长寿研究的推动更是革命性的，以前我们筛选一种抗衰老分子可能需要几年时间，现在用AI模拟数十亿种分子组合，几天就能锁定潜在靶点，把新药研发周期从十几年缩短到几年。还有多模态AI寿命预测模型，抽一管血就能分析出生物年龄，还能预测未来十年的健康风险，给出个性化的干预方案，真正实现‘一人一方’。我们医院也在和湾区的科技公司合作，把AI技术应用到肿瘤早期筛查和衰老相关疾病的防治上，效率和精准度都提升了不少。” “关乎民生的，能落地的，有哪些值得关注的医疗技术？比如清除衰老细胞之类的？”我追问。 “国外那些大佬都在押注这个方向，除了贝索斯，还有不少富豪投了上亿美金研究延缓死亡，他们押注的不是偏方，而是人工智能和现代医学的结合，目标是达到‘长寿逃逸速度’——说白了就是科技每年帮你多活的时间，比自然老去的时间还多。”Towney继续说，“这些技术离咱们不远了，再过几年，能特异性清除衰老细胞的Senolytics药物可能就会上市，常规体检也能查生物年龄；五六年之后，全身细胞年轻化的技术可能也会小范围应用，到时候只要咱们守住健康本金，就能一直等到下一个技术突破，甚至有可能见证人类寿命的质的飞跃。” “那健康管理和投资的‘做减法’，是不是有相通之处呀？”我问道。 “还真有相通之处。”Robert接过话头，“玩股票要精简持仓，聚焦优质标的，不能贪多嚼不烂；我选标的的逻辑就是如此，把精力集中在长期逻辑不变、能看透本质的资产上，反而能避开不必要的风险。尤其是科技龙头的技术积累，不管是算力优势还是研发实力，其实都在间接推动医疗健康、长寿科技的进步，这也是我长期看好的核心原因。生活里也要精简欲望，分清‘必需品’和‘奢侈品’，不被商业营销牵着走。我现在对那些华而不实的东西完全没兴趣，反而觉得‘拥有少而精’比‘啥都想要’更富足——家里的东西够用就好，但在健康和生活品质的关键处绝不妥协，比如优质的食材、定期的体检，这些能守护健康的投入，才是最值得的‘生产性支出’。” “您觉得‘身心双重自由’，是不是就是长寿和积累的终极目标？”我问道。 “你说的这事儿，其实就是‘身心双重自由’的核心。”Towney笑着说，“长寿不只是活得久，还得活得有质量；积累不只是数字增长，还得活得有底气。就像我临床接触过的一位82岁患者，退休后坚持规律运动、科学饮食，还保持着学习新技能的习惯，现在不仅能自己开车、打理花园，还能熟练用智能设备和海外的孙子视频通话，他的心血管功能、认知反应速度都堪比60岁出头的人，这说明健康状态完全可以靠后天管理；玩股票也一样，不是靠运气，而是靠对世界的认知、对人性的把控，把人生经验和趋势判断，转化为稳健的积累。现在老龄化越来越明显，以后认知症管理、养老护理都是刚需，这既是挑战也是机会，而能抓住这些机会的，一定是那些提前守住健康、攒足底气的人。” 飞机的广播里传来乘务员温柔的提示，告知即将开始下降，舷窗外的云层渐渐稀薄，北京城区的轮廓在阳光下愈发清晰。 “以后常联系，多交流交流。”Towney说着，和Robert互换了联系方式，组了聊天群。 “一定！”我用力点头，看着他们各自走向不同的出口。 走出机舱，北京的风带着熟悉的气息扑面而来。 我也不禁感慨，原来聪明的人都在“滚雪球”。 我擅长独立思考和写作，每一篇都来自生活与思考。 我在做一件长期的事情——奔向诺贝尔奖，这条路既需要精力，也需要盘缠。 事实上，诺贝尔奖不是“申请”来的，而是被世界注意到的结果。 这一切，往往需要 10～30 年。 通往诺贝尔奖的路上，既需要时间、精力，也需要盘缠和口粮。 文章定价，请读者自觉付费阅读。 每篇 1 元，全年打折价后 199元。 你的每一次有偿阅读， 不仅是支持， 也是一次思考的同行。 你得到的， 也许是片刻宁静， 也许是一种生活视角， 也许是一点继续生活的力量。 So，请各位自觉投币。 本人这几年，常年生活在中国和美国， 有需要可联系。

在追求更新、更好、更有效的新药价值创造中，全球医药产业似乎都陷入到类似于“超越披头士乐队”的难题中，百时美施贵宝以5大原则，展示了其提升研发成功率的底层逻辑。 撰文| 顿河 提高研发成功率，加速新药上市进程，是全球所有创新药企必须直面的两大挑战，对于追求FIC与BIC的药企研发负责人更是如此。 2017年，Evaluate Pharma 报告数据显示，新药研发成功率仍在8%-10%之间，但海外药企研发一种新药的成本已经高达 40 亿美元。显然，技术的进步、工具的增加既没有减少新药研发成本，也没有提升新药研发效率。全球生物医药创新在“反摩尔定律”中越陷越深。 “所有新药都必须被证明比以前所有的药物都更好，这就使得临床试验的时间变得更长、成本更高”，百时美施贵宝执行副总裁、首席研究官Robert Plenge说，这一难题行业称之为“超越披头士乐队”。 但怎么办？有解吗？ 或许，百时美施贵宝（以下简称“BMS”）正在应用的新药研发“5大原则”，可以为业界带来一些新视角。 BMS的5大原则，将疾病领域、技术优势以及内外部合作“串”起来，放在了统一的维度上去评估、决策，并通过环环推进，实现提升研发成功率，加速新药上市进程的目标。 “研发成功率与速度是我们的两个评价指标。在研发成功率上，我们希望能够翻一倍，从10%提升到20%。在研发速度上，我们正在缩短早期研究和开发阶段的时长，已减少近20%。”Robert Plenge表示。 百时美施贵宝执行副总裁、首席研究官Robert Plenge 01 贯穿从靶点发现到市场准入全流程 众所周知，BMS 重点聚焦在肿瘤学、血液学、免疫学、心血管疾病和神经科学这五大核心治疗领域，且目前60%的产品管线来自外部合作，同时在一些核心的治疗模态，比如靶向蛋白质降解、细胞疗法以及放射性药物上具有差异化优势。 5大原则从靶点发现开始，直至“以患者为中心”的市场准入，涵盖新药开发中的各个关键转折点，囊括基础的靶点研究、治疗模态与疾病机制的匹配、临床概念验证、临床开发、市场准入的全部环节。而前三个环节，一般被业界称为新药研发的“死亡谷”，其最大的挑战在于确定靶点的作用机理，并寻找到与之匹配的制剂模态，将靶点变成药物形态。 “明确人类生物学中的因果关系”与“治疗模态与疾病机制的匹配” 以及“临床概念的验证”是Robert Plenge认为克服以上挑战的方法。他相信，如果坚持这些原则，就有望提供高质量的药物，提高临床开发的成功率，并实现变革性药物的研发，让尽可能多的患者受益。 通常情况下，做靶点研究时，会将人类生物学和药理学相结合，观察一个靶点在蛋白质水平或核酸水平上的不同表达方式。虽然这种方法能够看到因果关系，但不能确定谁是因谁是果。 在Robert Plenge的描述中，“明确人类生物学中的因果关系”，就是要确定一个靶点会对人类生理产生的预期效果。与此同时，在确定预期效果的基础上，用BMS在靶向蛋白质降解、细胞疗法以及放射性药物等技术平台优势，为特定靶点筛选最适宜的治疗模态。 以BMS最近获批上市的全球首个靶向胆碱能受体的抗精神病药物KarXT为例。 KarXT是一种复方制剂，“KarXT中的X代表Xanomeline，这是药物中在大脑中起作用的部分；T代表Trospium，它是在脑外阻断副作用的部分。” Robert Plenge表示。 早在上个世纪90年代，在Xanomeline用于阿尔兹海默病的研究中发现，其对部分神经精神疾病有改善，这项研究明确了该药物在人类生物学中的因果关系。但同时发现，Xanomeline会对外周产生不良反应，这意味因果关系是异常的。20年来，研究团队一直在想办法解决这种异常，后来发现引入一种作用于外周的拮抗剂，可以阻断脑部之外的副作用，这就是将质量模态与分子机制进行了匹配，使原来不能成药的分子，成为了新药。 事实上，5大原则不止是BMS提升研发成功率与加快研发速度的技术理念支撑，同时也是内部协作机制的链接器，作为共同遵守的准则，推动BMS内部决策在统一理念框架下进行。 02 打通内部研发、外部合作的决策每一环 “这些原则是我们所有人在研发工作中所共同信奉的”，而且 Robert相信，“奉行这五大原则，让BMS拥有了在整个行业中最好的管线之一。”据悉，BMS目前正在推进的早期管线有30多个，并有望每年提交约10个新药临床研究申请。 快速推进丰富且多元化的管线，需要顺畅的内部组织管理配合。在BMS内部，围绕不同阶段在研项目的决策，共有两个委员会，一个是研究和早期开发委员会，由Robert和BMS首席医学官赫思鸣（Samit Hirawat）担任主席，“就哪些项目可以从研究阶段进入到早期开发做出决策”；另外一个是临床开发委员会，由Samit和首席商务官Adam Lenkowsky担任主席，“负责临床开发项目的决策制定。”在整个过程中，BMS的领导团队都会了解正在研究和开发的项目，并就这些项目的价值和质量提出意见，以确保可以听到多元化的声音，从而根据正确的意见做出合理的决策。 此外，Robert提及，因为“研发一款新药是一项非常复杂的工作，因此我们努力确保处于这个过程，各个环节的人，都能够对每一个环节有深入的了解”，所以“研究团队中有来自临床开发和商业化团队的成员。同样地，在临床开发的团队中也有来自研究以及商业化团队的成员。” 这一决策流程和5大原则，不仅针对内部自研项目，在外部合作项目中也同样适用。Robert表示：“5大原则有助于BMS决定，如何以及何时建立和开展合作。” 以备受中国医药产业关注的BMS与百利天恒子公司SystImmune就一款潜在的同类首创EGFRxHER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）所达成的合作为例，所有的研究工作都是由SystImmune完成，“他们发现了这两个靶点，并针对其构建相应的分子。”与此同时，SystImmune以ADC模态去匹配分子机制并做了早期的概念验证，“证明了在不同瘤种患者身上，这一药物都是有临床获益潜力的。” 按照5大原则，SystImmune已经完成了第1-3个原则的验证，所以“BMS和Systlmmune的合作，侧重考量了前3个原则，以便我们能够建立合作。” Robert分享时透露：“虽然这个项目还处于早期阶段，但我们看到了一些临床应答，这让我们对这款药物的潜力感到乐观。BMS和SystImmune的合作将充分发挥双方在实体肿瘤领域的专长，并共同判断哪些适应症和哪些患者群体，更有可能从这款药物中获益。” 此外，Robert认为，5大原则也助力了BMS“中国2030战略”的实现。 03 推动五大原则与“中国2030战略”加速实践 BMS在2020年推出公司的“中国2030战略”，这是一项对中国的医疗健康和创新做出的长期承诺，这一战略的目标与“健康中国2030”规划纲要是高度一致的。 BMS希望通过持续、全面实施这一战略，充分融入中国蓬勃发展的创新生态系统，成为“根植中国、源于中国”的创新领导者，把更多创新药物更快地惠及更多中国患者。 “中国2030战略”包括四个发展目标：一是让BMS核心治疗领域的创新产品或适应症更快地在中国获批上市；二是使上市产品或适应症最大化地实现患者可及；三是与中国创新生态密切合作，驱动本土创新，将中国创新惠及中国及全球患者；四是发展一支兼具国际视野和本土经验的创新人才队伍。 “在BMS的‘中国2030战略’中，我们希望扩大中国患者参与我们注册临床试验的人数，目标是让每一个临床试验都有中国患者的参与。这符合5大原则的第4、5原则，即加快临床开发，尽快将我们的创新药物带给尽可能多的患者。” Robert表示。 此外， BMS也在尝试在践行前三项原则时，将更多元的人群纳入发现性研究，“在不同人种中探索人类生物学中的因果关系”，“并在不同人种的患者间进行临床概念验证”，这其中包括中国患者。 以上举措，一方面得益于BMS对中国市场的重视，过去的四年中，BMS在中国上市了一系列FIC或BIC创新产品或适应症。这其中包括今年在中国上市的全球首创心肌肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰胶囊，以及全球首款口服TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼片等。值得一提的是，今年10月，BMS的“免疫双子星”获国家药品监督管理局批准用于一线治疗MSI-H/dMMR 结直肠癌患者。这是O+Y的该适应症在全球的首次获批，标志着BMS在中国实现了药物新适应症的“全球首发”。另一方面则是源自中国生物医药创新能力的提升。“近年来，中国出现了越来越多的创新，覆盖到了很多治疗领域，涉及很多不同模态。而且这些创新不仅来自于医院、大学，也来自于企业和风险投资。这些创新非常有潜力被带到世界各地，造福更多患者。” 当然，无论是践行5大原则，还是推动实施BMS“中国2030战略”，Robert认为这些都离不开人才的加持，“BMS拥有业界最优秀人才，因为BMS所取得的所有成绩，都是由这些人成就的。” 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

作为英国伦敦大学学院（UCL）和大奥蒙德街儿童医院（GOSH）之间“从实验室到临床”合作的一部分，三名患有复发T细胞白血病的年轻患者如今接受了经过碱基编辑的CAR-T细胞的治疗。这项初步的临床试验的数据表明供者CAR-T细胞如何利用前沿的基因编辑技术进行基因改造从而改变它们的DNA代码中的单个碱基，以便它们能够对抗白血病。相关研究结果于2023年6月14日在线发表在NEJM期刊上，论文标题为“Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”。作为这三名患者中的一员，来自英国莱斯特市的13岁的Alyssa是去年世界上第一个因患有T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）而参与这项临床试验的人。T-ALL是一种白细胞癌症，通常用化疗来治疗，但如果它复发，就很难清除。在接受这种经过碱基编辑的CAR-T细胞治疗后的四周内，Alyssa的白血病就检测不出来了，她接着成功地进行了骨髓移植，在将近一年后，她仍然健康在家。第二位参加这项临床试验的青少年在类似的时间段内清除了体内的白血病，如今他们在接受这种经过碱基编辑的CAR-T细胞移植后正在家里康复。遗憾的是，虽然第三名参加这项临床试验的孩子对这种经过碱基编辑的CAR-T细胞疗法有反应，但其病程因严重感染而变得复杂，这名孩子的家人与临床团队达成一致，转为缓和照顾（palliative care）。这种在人类中首次应用的基因编辑技术是由UCL的一个研究团队设计和开发的，由Waseem Qasim教授领导，与Robert Chiesa博士和GOSH的骨髓移植/CAR/血液学团队合作。UCL细胞与基因治疗教授Waseem Qasim说，“很高兴能够看到多个团队长期研究工作的成果，并将它用于新的治疗。现在还为时过早，我们需要更多的随访和治疗更多的患者，以了解它对长期治疗的影响。”Chiesa博士说，“至关重要的是，受癌症影响的儿童在标准治疗失败的情况下，能够在这样的临床试验中接受创新性治疗策略。像GOSH这样的研究型医院为开发实验性方法提供了理想的环境，这些方法可能为预后很差的儿童带来希望。由于科学家、医生、护士和为这些儿童及其家庭工作的专业人员的奉献精神，这才成为可能。”为了产生用于这项临床试验的“通用”抗T细胞CAR-T细胞，这些作者使用了健康的供者T细胞。随后，他们使用“碱基编辑”对供者T细胞进行了改变，其中碱基编辑通过化学方式改变携带特定蛋白指令的单个核苷酸碱基，以防止该蛋白产生。具体的制备过程如下所示：（1）移除供者T细胞中的现有受体，以便它们可以在不匹配的情况下被储存和使用，从而使得它们成为“通用的”供者T细胞；（2）移除供者T细胞中的一种称为CD7的“标志物”，该标志物将它们识别为T细胞（CD7 T细胞标志物）；如果没有这个步骤，供者T细胞--它们经设计后用来识别和攻击癌细胞---也可能会互相杀死；（3）移除供者T细胞中的第二种名为CD52的“标志物”，这使得经过基因编辑的供者T细胞在治疗过程中对患者服用的一些强效药物不可见；（4）给供者T细胞添加一种嵌合抗原受体（CAR），识别白血病T细胞表面上的T细胞受体CD7。所产生的经过碱基编辑的CAR-T细胞成为对抗CD7的武器，并识别和对抗T细胞白血病。Qasim授说，“碱基编辑涉及对DNA代码中的单个碱基进行改变，以改变信号和阻止基因表达，而不必对染色体进行切割。它非常适合于对T细胞进行基因改造。”这项针对经过碱基编辑的CAR-T细胞的临床试验仍然开放，旨在招募多达10名已用尽了所有常规治疗方案的T细胞白血病患者。患者将在GOSH的骨髓移植部门接受治疗，由BMT/CART/血液学团队负责护理。任何有资格在英国国家医疗服务体系（NHS）下接受治疗并对这项临床试验感兴趣的患者都应该与他们的专业医疗保健提供者联系。如果显示出广泛的成功，这些作者希望它可以提供给更多的儿童，并在他们的治疗过程中更早地提供给他们，因为他们的病情较轻。有了额外的资金，他们还希望将来能将这种治疗方法提供给成年患者。这些作者还认为这种碱基编辑技术可能用于治疗其他由DNA单个碱基变化导致的多种疾病，如镰状细胞病。Qasim教授解释说，“这项技术本身也可能广泛地用于校正某些遗传性疾病，如镰状细胞病。随着该技术的成熟和被证明是安全的，它可能得到相当广泛的应用，尽管还需要仔细的测试和长期的研究。”这些经过碱基编辑的CAR-T细胞是作为Qasim教授在UCL大奥蒙德街儿童健康研究所领导的一项长期研究计划的一部分而制造的。Qasim教授一直是利用创新基因编辑技术开发新的CAR-T细胞疗法的先驱。参考资料：1. Robert Chiesa et al. Base-Edited CAR7 T Cells for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. New England Journal of Medicine, 2023, doi:10.1056/NEJMoa2300709.2. Further hope for base-edited T-cell therapy to treat resistant leukemiahttps://medicalxpress.com/news/2023-06-base-edited-t-cell-therapy-resistant-leukemia.html