石家庄欧意医药科技有限公司

特约作者 | 张自然博士 责任编辑 | 郑瑶 第十批国采拟中选结果公示今天结束。 以联合体方式参与申报获得拟中选资格的企业也要求于今天“以书面形式向国家药品联合采购办公室报告联合体内部自行协商的供应地区确认结果”。  第十批国采，哪些企业拟中选产品数量最多，都分布在哪些省份？ 01 品种 第十批国采，共有385个产品拟中选，涉及234家企业（按企业法人计），如归并到企业集团的话，则这234家企业共属192个企业集团。 按企业集团计， 有16个、11个、10个、8个拟中选产品的企业各有1家； 有15个拟中选产品的企业有2家； 有7个、6个、5个拟中选产品的企业数分别为3家、5家和4家； 有4个和3个拟中选产品的企业各有8家； 有9家企业有2个产品拟中选，有130家企业只有1个产品拟中选。 02 企业：科伦第一 第十批国采，拟中选产品数量最多的企业（按企业集团计，下同）是科伦集团。 有16个拟中选产品的企业有1家，即科伦，包括四川科伦6个、湖南科伦5个、广东科泓2个、浙江国镜2个、贵州科伦1个； 有15个拟中选产品的企业有2家，即倍特药业（含成都倍特得诺9个、海南倍特6个）、石药集团（含欧意8个、中诺4个、银湖3个）； 有8～15个拟中选产品的企业有3家，即扬子江11个（含江苏海岸4个、扬子江集团4个、广州海瑞1个、四川海蓉1个、江苏紫龙1个）、华润医药10个（含华润双鹤2个、安徽双鹤2个、双鹤利民（济南）2个、双鹤（海南）1个、赛科1个、紫竹1个、贝克诺顿（浙江）1个）、齐鲁8个（含齐鲁（海南）2个）； 有7个拟中选产品的企业有3家，即国药集团（含国药一心2个、国瑞1个、容生1个、致君1个、太极1个、西南药业1个）、复星医药（含重庆药友2个、江苏万邦1个、山东二叶3个、苏州二叶1个）和山东新华制药； 有6个拟中选产品的企业有5家，即上海医药（含常州制药4个、上海禾丰2个）、四川美大康（含华康3个、康佳乐3个）、四环医药控股集团（含惠升3个、轩升1个、吉林四环1个、吉林四长1个）、正大系（含南京正大天晴4个、正大天晴集团1个、正大丰海1个）、杭州沐源生物医药科技； 有5个拟中选产品的企业有4家，即天津医药集团（含津药和平4个、力生1个）、四川瑞尔（含广州瑞尔3个、成都瑞尔2个）、江西科睿以及山东齐都药业； 有4个拟中选产品的企业有7家，即哈尔滨三联、海南先声、华北制药、山东鲁抗、华夏生生、江苏德源和南京泽恒医药技术开发。  03 省份：江苏第一 第十批国采拟中选的385个产品，共涉及除1家外企（乌克兰的JSC"Farmak"）之外的233家国内企业（按企业法人计，下同），这233家企业，分布在全国24个省份，西北5省份及同处西部的内蒙古和广西均为空白。 其中，江苏拟中选企业数量最多。 ＞30家拟中选企业的有1省，即江苏31家企业，江苏1省的拟中选企业数就占了全国的近1/8（13.2%），如江苏德源、南京泽恒、常州制药厂、江苏海岸药业、扬子江药业集团和南京正大天晴等6家企业都拟中选4个产品，奥赛康和吴中医药各有2个产品拟中选； 20～30家拟中选企业的有2省，即浙江27家、四川21家企业。如浙江的杭州沐源有6个、东阳祥昇有3个产品拟中选，海正、华海、诺得、杭州民生、仙琚制药、新昌制药厂、国镜药业和杭州和康等8家药企各有2个产品拟中选。 四川的如成都倍特得诺有9个、四川科伦有6个产品拟中选，美大康华康、美大康佳乐和四川制药制剂有限公司各有3个产品拟中选。 上述3省（江苏、浙江、四川）合计拟中选79个产品，正好占了全国的1/3。     15～20家拟中选企业的有3省，即北京和山东各16家、海南15家企业。北京的如华夏生生有4个、北京双鹭和华润双鹤各有2个产品拟中选；山东的如新华制药有7个、齐鲁6个、齐都5个产品拟中选，辰欣药业、山东鲁抗和山东二叶各有3个产品拟中选。海南的如海南倍特有6个、海南先声和海口天行健各有3个产品拟中选。 10～15家拟中选企业的有4省，即广东和河北各13家、重庆12家、湖北10家企业。广东的如广州瑞尔有3个，广州绿十字、万泰科创和广东科泓都有2个产品拟中选。河北的如石药欧意有8个、石药中诺4个和华北制药先泰药业3个产品拟中选。重庆的如药友、华森和庆余堂各有2个产品拟中选。湖北的如远大医药(中国)和武汉海特生物各有2个产品拟中选。 5～10家拟中选企业的有7省，即安徽8家、河南和辽宁各6家，上海、吉林、江西和山西各5家。安徽的如合肥亿帆有3个、安徽省先锋制药和安徽双鹤各2个产品拟中选。 第十批国采，拟中选企业区域分布较集中，主要因B证企业集中亮相，多达117家，占了1/3。 附：第十批国采拟中选结果 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 215-219. 中欧专利审查“支持”问题 中国授权专利CN101213297B在发明专利申请公布时的权利要求1如下所示。 1. 分离的人单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体与PD-1结合且其中所述抗体展现出至少一种下列性质： a）以1×10-7 M或更小的KD与人PD-1结合； b）不显著与CD28、CTLA-4或ICOS结合； c）在混合淋巴细胞反应（MLR）测定法中增加T细胞增殖； d）在MLR测定法中增加干扰素γ的产量；或 e）在MLR测定法中增加白介素-2（IL-2）的分泌。 由于该专利申请的年份较早，未能检索到该专利申请的具体中国审查档案，从而无法详细得知中国授权专利CN101213297B的权利要求1的具体修改和争辩过程。为了更清楚地了解单抗药物专利的中国审查过程，笔者另举“抗C4.4a抗体及其用途”（申请号为CN201080063444.X）发明专利申请案进行说明。 涉案专利申请的申请日为2010年12月8日，其公开文本（CN102812047A）的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合。 中国审查员在第一次审查意见通知书中指出，对比文件1（HANSEN L V et alProduction，characterization and use of mono- and polyclonal antibodies against C4.4A，a homologue of the urokinase receptor，10 th international workshop on molecular and cellular biology of plasminogen activation，2005，137）公开了与C4.4的结构域1（涉案专利申请的结构域S1）特异性结合的抗体。可见，权利要求1请求保护的技术方案已被对比文件1公开，且二者属于相同的技术领域，能够解决相同的技术问题，并达到相同的技术效果。因此权利要求1相对于对比文件1缺乏新颖性。 申请人在第一次审查意见答复过程中，将具备新颖性的权利要求2~4加入权利要求1中从而克服新颖性问题，修改后的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合，其中所述抗体或抗原结合片段与啮齿动物C4.4a交叉反应，其中所述抗体或其抗原结合片段在与表达C4.4a的细胞结合后被内化，其中所述抗体或抗原结合片段与抗体M31-B01或M20-D02 S-A竞争结合C4.4a， a）其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO：297（CDR H1）、SEQ ID NO：298（CDR H2）、SEQ ID NO：299（CDR H3）一致的重链CDR序列及与SEQ ID NO：300（CDR L1）、SEQ ID NO：22（CDR L2）、SEQ ID NO：301（CDR L3）一致的轻链CDR序列，或者 b）其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:302（CDR H1）、SEQ ID NO:303（CDR H2）、SEQ ID NO:304（CDR H3）一致的重链CDR序列及与SEQ ID NO:305（CDR L1）、SEQ ID NO:306（CDR L2）、SEQ ID NO:307（CDR L3）一致的轻链CDR序列。 中国审查员未接受上述修改，并在第二次审查意见通知书中指出，权利要求1采用了各CDR区的共有序列对所述抗体进行了限定。权利要求1限定的共有序列包括多种序列的组合，其得到的含有6个CDR区的抗体的种类更是多样。然而包括6个CDR区的抗体的其中一个或多个CDR结构的改变都会导致抗体功能发生改变。本领域技术人员无法预期，除了说明书中所公开的抗体M31-B01（包含如SEQ ID NO：5所示HCDR1，如SEQ ID NO：9所示HCDR2，如SEQ ID NO：13所示HCDR3，如SEQ ID NO：17所示LCDR1，如SEQ ID NO：21所示LCDR2，以及如SEQ IDNO：25所示LCDR3）外，还有哪些抗体也能解决本发明的技术问题，并达到相同的技术效果。因此，权利要求1请求保护的技术方案得不到说明书的支持，不符合《专利法》第26条第4款的规定。 申请人在第二次审查意见答复过程中，修改了权利要求1，删除了CDR共有序列（SEQ ID NO：s 297-307），并将权利要求3的特征加入权利要求1中以克服支持问题，修改后的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与C4.4a的结构域S1特异性结合，其中所述抗体或抗原结合片段与啮齿动物C4.4a交叉反应，其中所述抗体或其抗原结合片段在与表达C4.4a的细胞结合后被内化，其中所述抗体或抗原结合片段与抗体M31-B01或M20-D02 S-A竞争结合C4.4a， 其中所述抗体或其抗原结合片段包含 SEQ ID NO：75-77所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：78-80所示可变轻链CDR序列，或者 SEQ ID NO：5、9和13所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：17、21和25所示可变轻链CDR序列，或者 …… SEQ ID NO：45-47所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：48-50所示可变轻链CDR序列，或者 …… SEQ ID NO：135-137所示可变重链CDR序列和SEQ IDNO：138-140所示可变轻链CDR序列。 中国审查员仍未接受上述修改，其在第三次审查意见通知书中除了指出“抗体的6个CDR区排列顺序应一一对应”之外，继续提出了与第二次审查意见通知书相同内容的权利要求1缺乏支持的审查意见。 申请人在第三次审查意见答复过程中，并没有选择审查员在审查意见中所指出的抗体M31-B01，而是选择将权利要求1修改为其想要保护的特定抗体B01-3，修改后的权利要求1如下所示。 1.分离的抗体或其抗原结合片段，其与人C4.4a特异性结合，其中所述抗体或其抗原结合片段包含下列CDR序列： SEQ ID NO:45所示的CDR H1， SEQ ID NO:46所示的CDR H2， SEQ ID NO:47所示的CDR H3， SEQ ID NO:48所示的CDR L1， SEQ ID NO:49所示的CDR L2，和 SEQ ID NO:50所示的CDR L3。 该专利申请的说明书第［0043］段、第［0403］段和附图6提供了本发明抗体（B01-3）体外抑制肿瘤细胞增殖的数据。在实施例15描述的条件下，与未结合的hIgG1同种型对照抗体相比，抗体B01-3使细胞增殖明显降低。这就表明本发明的抗体有效抑制表达C4.4a的细胞的增殖。 最终，审查员接受了申请人的修改，上述权利要求1最终获得了授权（CN102812047B）。 通过比较CN102812047B的授权权利要求和CN101213297B的授权权利要求不难发现，在中国的专利审查实践中，对于抗体产品的权利要求，通常要求用说明书实施例中已经得到验证的特定抗体的重链可变区和轻链可变区中的互补决定区序列来限定抗体。从CN102812047B的审查过程来看，这种对抗体权利要求的序列限定通常是为了满足权利要求得到说明书支持的要求。中国审查员通常仍然会要求申请人将抗体限制为说明书实施例中给出的特定的6个CDR序列。[1]若想要尽可能地扩大保护范围，在用CDR序列进行限定时还可考虑采用例如“具有至少95%或更多的同源性（或一致性）”或者“相差1个、2个或3个氨基酸的置换、缺失和/或添加”的表述进行限定，但上述限定往往需要有足够代表性数量的实施例使得所属技术领域的技术人员基于说明书的记载，可以合理预测权利要求所要求保护的范围内的所有抗体序列都具备相同的性质或功能。 2021年3月1日，欧洲专利局审查指南［以下简称“EPO指南（2021修订）”］G部分第二章第5.6节通过列举的方式提出抗体专利的若干以下限定方式，且并未排除通过其他方式限定抗体专利的保护范围的可能性： 1）抗体自身结构特征（氨基酸序列）； 2）编码抗体的核苷酸序列； 3）抗体特异性结合的抗原； 4）抗体结合的抗原及其他功能性特征； 5）抗体的功能和结构特征； 6）抗体的生产方法； 7）表位[2]特征；以及 8）产生该抗体的杂交瘤。 其中，关于限定抗体的结构特征，EPO指南（2021修订）进一步指出，如果申请人能够通过实验数据证明并非全部6个互补决定区均与目标抗原表位结合，或者专利申请保护的是具有更少的互补决定区的仅包括重链的新型抗体，则可以不必要求限定全部6个互补决定区序列。[3]仅包括重链的新型抗体中只包含重链可变区（VH）的抗体又被称为纳米抗体，2018年9月3日获得欧洲药品管理局批准用于获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）成人患者治疗的药物Cablivi（Caplacizumab）为首个特异性的aTTP治疗药物，同时也是首个获批上市的纳米抗体药物。 从上面的案例以及上述EPO指南（2021修订）的相关规定可以看出，与美国和欧洲相对较为宽松的抗体专利授权标准相比，中国对于抗体专利授权标准的要求相对较为严苛，即通常要求用抗体的重链和轻链的可变区中的各三个高变区（CDR）序列进行限定，属于序列限定型（或称为结构限定型）的权利要求。 第391号修订第二部分第十章第9.3.1.7节“单克隆抗体”规定：“针对单克隆抗体的权利要求可以用结构特征限定，也可以用产生它的杂交瘤来限定。”其中“可以用结构特征限定”是相对于《专利审查指南（2010）》新增的内容： （1）抗原A的单克隆抗体，其包含氨基酸序列如SEQ ID NO：1-3所示的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，和氨基酸序列如SEQ ID NO：4-6所示的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。 （2）抗原A的单克隆抗体，由保藏号为CGMCC NO：xxx的杂交瘤产生。 上述审查标准尤其是（1）的确立也导致了中国医药企业可以从抗体与抗原的结合位置（CDR序列）的角度去进行抗体规避设计，只要新研发抗体的CDR序列没有落入其他CDR序列限定的权利要求的范围内（在排除等同侵权的可能性的基础上），就基本上不存在侵权的问题。这也许就是PD-1抗体的国际市场争夺激烈，而在中国市场上却风平浪静的重要原因。 [1] 除了CDR序列之外，中国审查员还接受限定Fc区结构特征的抗体（保护范围大于6个CDR限定的抗体），例如，CN107011441B（发明名称为抗PD1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途）的权利要求1：一种单克隆抗体，其结合人类PD-1，且包含PD-1结合域，和IgG4 Fc区，其中IgG4重链效应器包括SEQ ID NO：85或SEQ ID NO：88。 [2] 表位是存在于抗原表面的，决定抗原特异性的具有特殊性结构的化学基团，其能与相应的抗体发生特异性结合，又被称为抗原决定簇。针对表位特征的欧洲专利申请，申请人应当尽可能通过实验证明针对特定表位的抗体相对于已知抗体具有更优的特性和功效。参见T 0325/15（2019）和T 1872/16（2019）。 [3] European Patent Office. Guidelines for Examination in the European Patent Office［EB/OL］.（2021-03-21）［2021-05-14］. https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/g_ii_5_6_1.htm. 目录 （下翻查看完整目录） 第1章 医药新技术与新政策  1.1医药技术发展新趋势 1.1.1抗体药物偶联物 1.1.2双(多)特异性抗体 1.1.3NTRK融合基因靶向药 1.1.4膜内外蛋白降解技术 1.1.5AI制药与基因疗法  1.2中国医药行业发展演变 1.2.1药品注册政策与上市分析 1.2.2医保谈判与集中带量采购 1.2.3授权合作与尽职调查  1.3中国医药专利制度演变  第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权  2.1化合物 2.1.1新颖性判断规则变化 2.1.2创造性判断思路与比较分析 2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证  2.2盐 2.2.1中国典型案例分析 2.2.2美国典型案例分析 2.2.3中美案例比较研究  2.3晶型 2.3.1国内外新颖性评判标准 2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例 2.3.3美国创造性评判标准与实践 2.3.4中国创造性评判标准与实践 2.3.5中美创造性评判差异及启示  2.4前药、代谢物和中间体 2.4.1前药侵权性质认定 2.4.2专利间接侵权法律制度 2.4.3前药与代谢物专利侵权案例 2.4.4代谢物专利布局案例 2.4.5中间体专利侵权案例 2.4.6启示与不同的声音  2.5医药用途 2.5.1瑞士型权利要求的演进 2.5.2医药用途权利要求撰写方式 2.5.3中国新颖性评判标准与案例 2.5.4中国创造性评判标准与案例  2.6制备方法与新产品制造方法 2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断 2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼  2.7手性化合物 2.7.1药理活性与毒副作用 2.7.2中欧新颖性评判标准分析 2.7.3中美创造性评判差异分析 2.7.4审查差异与启示  2.8药物制剂 2.8.1药用辅料发明的中美评判标准 2.8.2剂型转换发明的创造性判断  2.9药物组合物 2.9.1化学药组合物创造性评析 2.9.2中药组合物创造性评析  2.10抗体 2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展 2.10.2单抗药物市场之争 2.10.3中欧专利审查“支持”问题 2.10.4国外专利布局分析与举例 2.10.5国外专利布局考虑因素 2.10.6中欧专利审查创造性标准 2.10.7对我国医药企业的启示  2.11基因与微生物 2.11.1中国基因专利创造性评析 2.11.2美国基因专利创造性评析 2.11.3微生物可专利性演变 2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼  2.12胚胎干细胞 2.12.1伦理要求变化 2.12.2可专利性案例分析 2.12.3中国相关法律规定 2.12.4其他国家/地区相关法律规定  第3章 医药专利法律问题  3.1优先权认定 3.1.1在后申请中缺少的技术特征 3.1.2技术方案是否实质相同 3.1.3在先申请是否为“首次申请”  3.2商业成功 3.2.1商业成功的中美相关规定 3.2.2中国关于“商业成功”的案例 3.2.3美国关于“商业成功”的案例 3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨  3.3技术偏见 3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见 3.3.2中国无效诉讼案例 3.3.3美国同族授权专利审查档案 3.3.4案例分析与启示  3.4实验数据 3.4.1说明书充分公开问题 3.4.2补充实验数据问题 3.4.3补充实验设计问题 3.4.4实验数据真实性问题  3.5等同侵权 3.5.1数值范围特征 3.5.2封闭式权利要求 3.5.3放弃的技术方案  第4章 医药专利法律制度  4.1药品专利链接制度 4.1.1中美药品专利链接制度对比 4.1.2韩国和加拿大如何选择 4.1.3欧盟和印度如何选择 4.1.4中国实践中可能存在的困境  4.2药品专利期限补偿制度 4.2.1计算方法 4.2.2适用对象 4.2.3保护范围 4.2.4限制规定差异  4.3Bolar例外条款 4.3.1条款起源及发展状况 4.3.2中国Bolar例外条款 4.3.3Bolar例外条款与行政审批 4.3.4仿制药研发的未来出路  第5章 医药专利典型案例评析  5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案 5.1.1案情概述 5.1.2最高人民法院的改判 5.1.3针对该案的法律分析 5.1.4该案所带来的启发  5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案 5.2.1案情概述 5.2.2针对该案的法律分析 5.2.3该案所带来的启发  5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案 5.3.1案情概述 5.3.2光盘背景介绍 5.3.3判决要旨及诉讼应对策略 5.3.4新药光盘不能视为现有技术  5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析 5.4.1案情概述 5.4.2法理分析 5.4.3侵权比对分析 5.4.4禁止反悔原则 5.4.5本案带来的启发 案例索引 后记

郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 212-215. 单抗药物市场之争[1] 2005年，日本小野制药和美国梅达雷克斯制药共同合作开发Nivolumab[2]（纳武利尤单抗,商品名为Opdivo，俗称“O药”），并于2006年提交PCT申请，公开号为WO2006121168A1，之后陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得专利授权。2009年，百时美施贵宝斥资24亿美元收购梅达雷克斯制药，将Nivolumab项目收入囊中，其临床试验、知识产权与后续开发权利由百时美施贵宝所主导。2014年7月4日，Nivolumab获得日本医药品医疗器械综合机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）的上市批准，同年12月22日获得FDA的上市批准，2015年6月19日获得EMA的上市批准，并由小野制药在日本销售，百时美施贵宝在美国和欧洲销售。该药批准的适应证为转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。 此外，百时美施贵宝的竞争对手默沙东于2009年收购先灵葆雅，获得MK-3475（即帕博利珠单抗Pembrolizumab，商品名为Keytruda，俗称“K药”，一种新型的人源化IgG4-κ型单克隆抗体，通过作用于PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，进而有助于人体免疫系统攻击肿瘤细胞）的后续开发权。该药于2014年9月4日获得FDA的上市批准，又于2015年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。[3] 然而，正当默沙东还沉浸在Keytruda获得FDA批准的喜悦中时，百时美施贵宝一纸诉状将其告上美国特拉华州联邦地区法院,百时美施贵宝及其日本合作伙伴小野制药称，PD-1抑制剂的美国专利由小野制药获得，并已许可给百时美施贵宝，授权范围涵盖该药物在肿瘤领域的应用，默沙东侵犯了小野制药和百时美施贵宝在美国上市的PD-1抑制剂Opdivo的专利。据此，百时美施贵宝在起诉书中要求法院判决Keytruda侵权。对此，默沙东承认小野制药确实享有Keytruda产品的方法专利，但同时表示，该专利是无效的。经过几番诉讼，2017年1月，百时美施贵宝在专利纠纷中获胜，与默沙东达成和解协议：默沙东首先要向百时美施贵宝/小野制药支付6.25亿美元的专利许可费首付款，另外在2017年1月1日至2023年12月31日期间，默沙东需按6.5%的比例向百时美施贵宝支付销售提成，在2024年1月1日至2026年12月31日期间，需按2.5%的比例支付销售提成。[4]百时美施贵宝与小野制药则按照3∶1的比例平分这笔额外收益。2020年，默沙东的Keytruda全球销售额增长30%，达到144亿美元[5]，K药对于默沙东业绩的贡献占比达到30%，预计2026年的全球销售额可能达到243.2亿美元[6]。2020年，百时美施贵宝公司的Opdivo全球销售额达到79.2亿美元，当年获得了FDA的7项批准，其中2项与CTLA4免疫疗法Yervoy联合使用，用于关键的非小细胞型肺癌（NSCLC）领域。 百时美施贵宝与默沙东在国际市场上战得难解难分，然而在中国市场却是一片“和平”的景象。截至2022年2月28日，国内已有12款PD-1/PD-L1单抗获批上市，包括6款国产PD-1抗体[7][8]、2款国产PD-L1抗体[9]、2款进口PD-1抗体和2款进口PD-L1抗体。其中，8款药物2020年的市场表现如表2-10-1所示。[10]由于PD-1单抗药物是一类适应证很广的肿瘤免疫治疗药物，所以每家制药公司获批的适应证不尽相同，例如信迪利单抗获得国家药品监督管理局的批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的一线治疗，用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤[11]，联合吉西他滨和铂类化疗治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌，以及联合贝伐珠单抗注射液用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗；卡瑞利珠单抗除用于上述霍奇金淋巴瘤治疗外，还获批用于晚期肝细胞癌、食管癌、二线及以上鼻咽癌、一线鼻咽癌以及非小细胞肺癌的治疗[12]，并于2020年底正式被纳入国家医保目录。截至2022年2月28日，卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗是国内获批适应证最多的PD-1/PD-L1抗体（均为6项），替雷利珠单抗是医保覆盖范围最广的PD-1/PD-L1抗体（5项适应证）。 表2-10-12020年PD-1/PD-L1抗体市场表现 ②信迪利单抗是信达生物制药和礼来制药在中国共同合作研发的创新生物药，也是双方合作的首个硕果。2020年8月18日，双方签署协议，礼来制药将获得信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，信达生物制药将获得累计超10亿美元款项。 ③2022年2月26日，百济神州发布2021年度业绩快报公告，PD-1抗体替雷利珠单抗2021年在中国的销售额为16.47亿元人民币。 下面笔者就小野制药在美国、欧洲和中国获得授权的同族专利的保护范围进行分析。 美国授权专利US8728474B2[13]的权利要求1如下所示。 1.一种用于治疗肿瘤患者的方法，包括给予患者药物有效量的抗-PD-1单克隆抗体。 欧洲授权专利EP1537878B1的权利要求1如下所示。 1.抑制PD-1的免疫抑制信号的抗-PD-1抗体在制备用于癌症治疗的药物中的应用。 中国授权专利CN101213297B的权利要求1如下所示。 1.人单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含 氨基酸序列如SEQ ID NO:18所列的重链可变区CDR1； 氨基酸序列如SEQ ID NO:25所列的重链可变区CDR2； 氨基酸序列如SEQ ID NO:32所列的重链可变区CDR3； 氨基酸序列如SEQ ID NO:39所列的轻链可变区CDR1； 氨基酸序列如SEQ ID NO:46所列的轻链可变区CDR2；和 氨基酸序列如SEQ ID NO:53所列的轻链可变区CDR3， 其中所述抗体或其抗原结合部分与人PD-1特异性结合。 比较上述权利要求的保护范围不难发现，小野制药美国和欧洲授权专利的保护范围相比于中国授权专利的保护范围宽了不少，几乎是任何人未经允许将任何PD-1抗体用于治疗任何肿瘤或癌症的用途都将落入US8728474B2和EP1537878B1的保护范围内并构成侵权，然而这样的权利要求在中国是无法获得授权的。 [1] 郑希元，李海霞. PD-1单克隆抗体药物的相关专利分析［J］. 中国知识产权杂志，2017（8）. [2] Nivolumab所涉及的PD-1最早由日本京都大学的免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）于1992年发现，发现之初，就与日本小野制药进行联合开发。 [3] 从俊杰，宿央央，霍春芳，等. PD-1/PD-L1抗体的专利分析［J］. 今日药学，2017（6）：420-424. [4] 丁言. PD-1/PD-L1抗体烽烟再起［N］. 医药经济报，2017-03-15（F02）. [5] MERCK官网. Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2020 Financial Results［EB/OL］.（2021-02-04）［2021-11-10］. https://www.merck.com/news/merck-announces-fourth-quarter-and-full-year-2020-financial-results/. [6] 陈淑文. 全球前四畅销药“专利悬崖”危机逼近，艾伯维、默沙东、BMS如何应对？［EB/OL］.（2021-07-15）［2021-08-09］. https://mp.weixin.qq.com/s/1UZ8G5sy8bt6to1PpbJJVg. [7] 2021年8月3日，正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司的PD-1抗体派安普利注射液获得国家药品监督管理局批准上市，成为第5款获批上市的国产PD-1抗体，其适应证为复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 [8] 2021年8月30日，誉衡药业/药明生物研发的重组全人抗PD-1单克隆抗体——赛帕利单抗注射液（GLS-010注射液）获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗二线以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者。 [9] 2021年11月25日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准四川思路康瑞药业有限公司申报的恩沃利单抗注射液（商品名：恩维达）上市，其是目前全球首个获批的皮下注射给药的PD-L1抗体，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。2021年12月13日，NMPA批准基石药业（苏州）有限公司申报的舒格利单抗注射液（商品名：择捷美，重组抗PD-L1全人源单克隆抗体）上市，该药品适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 [10] 青瓦PD-1商业大战背后的BD策略［EB/OL］.（2021-04-20）［2021-05-13］. http://www.pharmcube.com/index/news/article/6774. [11] 信达生物官网. 信达生物联合礼来制药宣布达伯舒（信迪利单抗注射液）获得国家药品监督管理局批准联合培美曲塞和铂类化疗用于一线治疗非鳞状非小细胞肺癌［EB/OL］.（2021-02-03）［2021-10-24］. http://cn.innoventbio.com/#/news/249. [12] 恒瑞官网. 注射用卡瑞利珠单抗［EB/OL］.（2021-06-08）［2021-10-24］. https://www.hengrui.com/product/innovativeMedicine.html#pie5. [13] 考虑到US8728474B2等6件美国专利的公开内容涉及诺贝尔获奖者Tasuku Honjo与另两位科学家Wood博士和Freeman博士的部分研究合作内容，美国联邦巡回上诉法院在2020年7月14日公布的Dana-Farber Cancer Institute， Inc.v.Ono Pharma.Co.，LTD.No.19-2050（Fed.Cir.2020）案判决中认定Tasuku Honjo及其团队成员与另两位科学家Wood博士和Freeman博士为共同发明人，他们均对涉案专利的发明构想作出了积极贡献。 目录 （下翻查看完整目录） 第1章 医药新技术与新政策  1.1医药技术发展新趋势 1.1.1抗体药物偶联物 1.1.2双(多)特异性抗体 1.1.3NTRK融合基因靶向药 1.1.4膜内外蛋白降解技术 1.1.5AI制药与基因疗法  1.2中国医药行业发展演变 1.2.1药品注册政策与上市分析 1.2.2医保谈判与集中带量采购 1.2.3授权合作与尽职调查  1.3中国医药专利制度演变  第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权  2.1化合物 2.1.1新颖性判断规则变化 2.1.2创造性判断思路与比较分析 2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证  2.2盐 2.2.1中国典型案例分析 2.2.2美国典型案例分析 2.2.3中美案例比较研究  2.3晶型 2.3.1国内外新颖性评判标准 2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例 2.3.3美国创造性评判标准与实践 2.3.4中国创造性评判标准与实践 2.3.5中美创造性评判差异及启示  2.4前药、代谢物和中间体 2.4.1前药侵权性质认定 2.4.2专利间接侵权法律制度 2.4.3前药与代谢物专利侵权案例 2.4.4代谢物专利布局案例 2.4.5中间体专利侵权案例 2.4.6启示与不同的声音  2.5医药用途 2.5.1瑞士型权利要求的演进 2.5.2医药用途权利要求撰写方式 2.5.3中国新颖性评判标准与案例 2.5.4中国创造性评判标准与案例  2.6制备方法与新产品制造方法 2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断 2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼  2.7手性化合物 2.7.1药理活性与毒副作用 2.7.2中欧新颖性评判标准分析 2.7.3中美创造性评判差异分析 2.7.4审查差异与启示  2.8药物制剂 2.8.1药用辅料发明的中美评判标准 2.8.2剂型转换发明的创造性判断  2.9药物组合物 2.9.1化学药组合物创造性评析 2.9.2中药组合物创造性评析  2.10抗体 2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展 2.10.2单抗药物市场之争 2.10.3中欧专利审查“支持”问题 2.10.4国外专利布局分析与举例 2.10.5国外专利布局考虑因素 2.10.6中欧专利审查创造性标准 2.10.7对我国医药企业的启示  2.11基因与微生物 2.11.1中国基因专利创造性评析 2.11.2美国基因专利创造性评析 2.11.3微生物可专利性演变 2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼  2.12胚胎干细胞 2.12.1伦理要求变化 2.12.2可专利性案例分析 2.12.3中国相关法律规定 2.12.4其他国家/地区相关法律规定  第3章 医药专利法律问题  3.1优先权认定 3.1.1在后申请中缺少的技术特征 3.1.2技术方案是否实质相同 3.1.3在先申请是否为“首次申请”  3.2商业成功 3.2.1商业成功的中美相关规定 3.2.2中国关于“商业成功”的案例 3.2.3美国关于“商业成功”的案例 3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨  3.3技术偏见 3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见 3.3.2中国无效诉讼案例 3.3.3美国同族授权专利审查档案 3.3.4案例分析与启示  3.4实验数据 3.4.1说明书充分公开问题 3.4.2补充实验数据问题 3.4.3补充实验设计问题 3.4.4实验数据真实性问题  3.5等同侵权 3.5.1数值范围特征 3.5.2封闭式权利要求 3.5.3放弃的技术方案  第4章 医药专利法律制度  4.1药品专利链接制度 4.1.1中美药品专利链接制度对比 4.1.2韩国和加拿大如何选择 4.1.3欧盟和印度如何选择 4.1.4中国实践中可能存在的困境  4.2药品专利期限补偿制度 4.2.1计算方法 4.2.2适用对象 4.2.3保护范围 4.2.4限制规定差异  4.3Bolar例外条款 4.3.1条款起源及发展状况 4.3.2中国Bolar例外条款 4.3.3Bolar例外条款与行政审批 4.3.4仿制药研发的未来出路  第5章 医药专利典型案例评析  5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案 5.1.1案情概述 5.1.2最高人民法院的改判 5.1.3针对该案的法律分析 5.1.4该案所带来的启发  5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案 5.2.1案情概述 5.2.2针对该案的法律分析 5.2.3该案所带来的启发  5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案 5.3.1案情概述 5.3.2光盘背景介绍 5.3.3判决要旨及诉讼应对策略 5.3.4新药光盘不能视为现有技术  5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析 5.4.1案情概述 5.4.2法理分析 5.4.3侵权比对分析 5.4.4禁止反悔原则 5.4.5本案带来的启发 案例索引 后记