Ewei Pharmaceutical Technology (Zhejiang) Co., Ltd.

RSV是一种常见的呼吸道病毒，据估计每年导致全球超过300万名患者住院，超过2.6万名患者死亡。易感人群包括5岁以下的儿童、65岁及以上成人、免疫抑制患者及肺病、心脏病患者。 近年来，RSV疫苗市场备受关注，而随着Moderna的RSV疫苗mRESVIA（mRNA-1345）的成功上市， mRNA技术得到了进一步的肯定。本文将就国内布局RSV mRNA疫苗的企业进行详细梳理。若有遗漏，欢迎留言补充。 1 公司：深信生物 药物名称：IN006 研发进度：中美1期 深信生物成立于2019年，致力于开发全球领先的LNP递送技术平台及创新RNA疗法，以解决尚未满足的临床需求。深信生物目前已建立了一个包含5000多种可离子化脂质的多样性导向LNP库（DOLL），可应用于多种创新疗法的开发，包括mRNA疫苗和药物、在体基因编辑疗法和细胞疗法等。基于其专有的mRNA和LNP技术平台，深信生物已在传染病疫苗、罕见病及肿瘤免疫领域布局了多个内部研发管线，同时与国内外多家生物制药企业建立了合作，以探索该技术在更广泛治疗领域的开发潜力。 IN006是深信生物基于其自主知识产权的mRNA-LNP技术平台开发的二价RSV预防性疫苗产品，其采用了深信生物拥有自主知识产权的融合前F蛋白设计、mRNA元件和LNP递送系统；含有分别编码RSV-A和RSV-B稳定融合前构象F蛋白的mRNA，是同时针对RSV-A和RSV-B两个亚组的二价mRNA疫苗。RSV-A和RSV-B病毒在不同流行季通常交替或同时流行，尽管单价RSV疫苗通常具有针对RSV-A和RSV-B的交叉保护效果，但二价RSV疫苗可能具有更好的广谱性。 目前，IN006已经中美双报获批临床，处于Ⅰ期临床阶段： 据药物临床试验登记与信息公示平台显示，评价呼吸道合胞病毒IN006二价mRNA疫苗（IN006）在18周岁及以上健康人群安全性和免疫原性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床试验的目标入组人数为国内240人，处于尚未招募状态，登记号为CTR20243326。 据ClinicalTrials.gov网站显示，该疫苗研究将评估年轻人单次注射最多4个剂量水平的IN006 和老年人单次注射最多3个剂量水平的IN006的安全性、耐受性和免疫原性；在老年人初次接种疫苗后约12个月再次接种IN006。该研究于今年8月开始，预计招募200人，主要完成时间预计为2026年4月。 2 公司：星锐医药 药物名称：STR-VO03 研发进度：美国1/2期 星锐医药成立于2021年8月，公司聚焦肝外靶向递送技术，致力于研发以RNA为核心的创新药物，解决未被满足的临床需求。核心团队拥有深厚的核酸药物发现、递送技术和制剂开发能力。打造了围绕化学、mRNA和LNP制剂的核心产业链，切实攻克RNA药物研发的关键难点。基于mRNA和靶向递送LNP技术平台，星锐医药已在mRNA疫苗和mRNA创新疗法布局丰富的研发管线。 STR-V003是一种编码融合前蛋白（preF）的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗，旨在预防RSV病毒感染。该疫苗由星锐医药自主知识产权的脂质纳米颗粒（LNP）及preF mRNA组成，并且在自建cGMP车间完成中试生产。在临床前的小鼠及棉鼠模型实验中，该疫苗展示出同时对RSV A型及B型病毒毒株的免疫反应及保护作用。 据ClinicalTrials.gov网站显示，该疫苗一项针对健康成年人呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗STR-V003的I/II期随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索、首次人体研究（NCT06344975），将在≥18岁的健康男性和女性中进行，以评估STR-V003的安全性、耐受性和免疫原性。该试验分为A部分和B部分。研究于2024年5月开始，预计招募48人，主要完成时间预计为2024年12月。 3 公司：达冕生物/华兰生物 药物名称：RV-1770 研发进度：获FDA临床试验许可 达冕生物是一家致力于开发mRNA疫苗和治疗药物的临床阶段的生物技术公司。全球总部位于美国马里兰州德国镇，中国总部位于广州国际生物岛。达冕生物拥有来自圣诺医药的专有小多肽脂质递送（PLNP）技术的全球独家权利。此外，达冕生物拥有各种独立的专有研发平台，包括人工智能和定向脂质体设计，新抗原预测、ALEPVA核酸序列设计算法、新一代脂质纳米（nLNP）载体配方、环状RNA和自我扩增mRNA平台。其多样化产品线包括传染性疾病（RSV、COVID-19、流感、HSV等）和癌症疫苗（RAS、NY-ESO-1），以及信使核糖核酸编码的抗体。 RV-1770是一款创新型RSV mRNA疗法疫苗，采用近期分离出的RSV临床毒株序列，并通过独特AI增强序列的骨架设计。在临床前的棉鼠模型研究中，该疫苗展示出同时对RSV A亚型和B亚型病毒株的免疫反应及中和作用。 2023年12月，RV-1770临床试验申请（IND）获FDA批准，并将开展1期临床研究试验。据悉，RV-1770的临床1期研究将以肌肉注射给药方式使用三种不同的剂量水平（50微克、100微克或200 微克）的RV-1770疫苗，针对年龄在18-49岁的健康成年受试者和年龄在60-79岁之间的老年受试者。该临床研究计划预计招募总共招募162名受试者，分为年轻成年组和老年成年组，每组各81名。所有受试者将接受为期12个月的疫苗接种后监测，以评估RV-1770的安全性和免疫原性。 值得注意是的，2024年4月，达冕生物与华兰疫苗达成战略合作，后者被授予在中国开发和商业化RV-1770的独家权利。 4 公司：嘉晨西海 药物名称：JCXH-108 研发进度：美国1期 嘉晨西海成立于2019年，主要专注于开发基于RNA技术的生物疗法和疫苗，涉及传统、自复制以及环状RNA等多种RNA技术平台。自成立以来，嘉晨西海已经建立起一整套可靠的CMC生产工艺平台，该平台包括RNA合成、纯化和分析测试等，能够满足临床以及商业化开发的需求。此外，凭借先进的筛选平台，嘉晨西海已经开发了一系列RNA递送载体，包括聚合物和脂质纳米颗粒载体，拥有多项自有阳离子脂质体及递送系统的相关专利，可用于肌肉、静脉和组织的靶向递送。 另外，其不断丰富知识产权组合和多元化的产品管线，其范围已覆盖癌症免疫治疗、传染病、罕见遗传疾病和医学美容等多个领域，并在肿瘤治疗和传染病疫苗的候选药物开发上迅速推进。 JCXH-108使用嘉晨西海特有的非复制mRNA表达平台和RTU递送技术。JCXH-108的动物免疫原性相比较于Moderna版本（mRNA-1345）具备非常显著的优势，并且在极低免疫剂量下实现了对攻毒后棉鼠的全保护。针对这个抗原设计，公司已经申请了国际专利。基于优异的临床前数据，JCXH-108 I期临床试验方案中针对老年人和孕龄妇女仅尝试两个低较剂量。 据ClinicalTrials.gov网站显示，JCXH-108的临床1期试验（NCT06564194）将探索三个队列，每个队列有两个不同的剂量水平，并且每个队列25名参与者。每个队列中的参与者将按4:1的比例随机分配接受JCXH-108（n=20）或安慰剂（生理盐水，n=5）。首先，将在18-45岁年龄组中探索低剂量JCXH-108与安慰剂的比较。一旦对低剂量队列中的哨兵受试者的安全性数据进行审查，将在18-45岁和≥60岁年龄组中探索高剂量与安慰剂的比较。JCXH-108的剂量水平将取决于参与者加入研究的时间。每名参与者将在第1天接受单次剂量的JCXH-108肌肉注射（IM）。该项研究于2024年8月开始，主要完成时间预计为2025年3月。 值得注意的是，今年8月，嘉晨西海宣布和比尔及梅琳达·盖茨基金会签署了关于RSV疫苗JCXH-108的项目资助协议。根据协议，盖茨基金会将向嘉晨西海提供项目资助，支持公司基于mRNA技术平台的RSV疫苗JCXH-108的临床开发及上市。 5 公司：阿法纳生物 药物名称：AFN0205 研发进度：获CDE新药临床试验许可 阿法纳生物是一家专业从事mRNA技术平台下的药物研发及产业化的生物医药企业。团队以中国科学技术大学王育才教授为核心，依托中科大丰富的资源和团队的积累，在mRNA药物研发的核心环节具有丰厚的积累。目前，公司已建立了完善的mRNA药物生产平台，并在mRNA递送平台的底层核心环节具有多项自主知识产权，并在此基础上开发了自主知识产权的新型递送平台。公司还拥有自主知识产权的AI辅助抗原与RNA序列设计、新型免疫佐剂、环状RNA等几大特色技术平台。 7月5日，阿法纳生物研发的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗（AFN0205）获得国家药品监督管理局审评中心核准签发的《药物临床试验批准通知书》。据悉，该疫苗通过结构生物学设计，并结合细胞水平与动物水平的多维度检测策略，成功筛选出能稳定表达融合前构象F蛋白（pre-F）的mRNA。采用高效的递送系统包载，该疫苗已在不同动物模型的攻毒试验中显示出良好的保护效果，并且其中和抗体水平显著优于现有的蛋白质疫苗，如AREXVY。 6 公司：石药集团 药物名称：SYS6016 研发进度：获CDE新药临床试验许可 石药集团依托纳米制剂药物、mRNA、ADC等八大技术平台，聚焦肿瘤、精神神经、心血管、免疫和呼吸、代谢及抗感染等六大领域，深入探索疾病治疗的新路径。目前，集团在研创新药项目已达130余个，涵盖大分子、小分子及新型制剂等多个类别。未来五年内，石药集团计划将50余个创新药申报上市。 7月11日，石药集团宣布其开发的呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗（SYS6016）已获得中华人民共和国国家药品监督管理局批准，可以在中国开展临床试验。据悉，该产品由编码呼吸道合胞病毒全长融合糖蛋白（F蛋白）融合前构象的mRNA分子包裹于脂质纳米颗粒所构成，适用于预防由RSV感染引起的下呼吸道疾病。临床前研究显示，该产品在体内翻译为融合前构象F蛋白并诱导高滴度且持久的中和抗体，对RSV-A和RSV-B亚型病毒株均具有较好的保护作用，且具有良好的安全性。目前，尚未在药物临床试验登记与信息公示平台查询到其临床试验信息。 7 公司：艾美疫苗/丽凡达生物 药物名称：LVRNA007 研发进度：临床试验预申请（中美双报） 艾美疫苗成立于2011年，并于2022年在港交所上市。其是中国第二大、民营第一大的疫苗集团，业务涵盖从研发、制造，到商业化的整个行业价值链，是全球及中国第一大乙肝疫苗制造企业、全球及中国第二大狂犬疫苗制造企业。公司已在中国31个省、自治区及直辖市销售疫苗产品。 目前，艾美疫苗/丽凡达生物的RSV mRNA疫苗在进行中美双报申请临床试验。8月2日，艾美疫苗旗下丽凡达生物研发的RSV mRNA疫苗LVRNA007临床试验申请（IND）获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。另外，8月29日，艾美疫苗发布公告称，公司已于2024年8月首次向FDA提交了mRNA RSV疫苗的临床试验预申请。 据临床前研究显示，LVRNA007在小鼠体内能刺激免疫系统产生较强的体液免疫和细胞免疫，中和抗体滴度高。在小鼠和棉鼠攻毒试验中，LVRNA007相较于灭活疫苗，能显著降低肺部病毒滴度，改善肺部病理，并有效预防RSV感染和感染相关炎症反应。 8 公司：沃森生物/蓝鹊生物 药物名称：RSV疫苗mRNA疫苗 研发进度：临床前 沃森生物成立于2001年，并于2010年在深交所创业板上市。经过20余年的发展，公司现已成为国内专业从事人用疫苗等生物技术药物集研发、生产、销售于一体的现代高技术生物制药企业。 上海蓝鹊生物是沃森生物在mRNA疫苗领域的合作方，双方共同研发呼吸道合胞病毒mRNA疫苗。据沃森生物2023年报显示，公司会加快创新性疫苗的研发布局，重点聚焦呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、B群链球菌结合疫苗、mRNA新冠-流感联合疫苗等，同时利用已上市或处于临床研究阶段的疫苗产品大力开发针对婴幼儿的联合疫苗。在未来的5-10年内，力争逐步实现包括呼吸道合胞病毒疫苗在内的多个产品上市。 9 公司：艾博生物 药物名称：ABO-RSVmRNA疫苗 研发进度：临床前 艾博生物是国内最早从事信使核糖核酸（mRNA）药物研发的创新生物医药公司之一。作为国内mRNA领域的龙头企业，自创立之日起，公司以打造自主专利mRNA技术平台和递送系统为企业长久发展和保持竞争力的重要手段，围绕技术平台和产品相关共计申请专利逾180件，其中递送系统核心脂质化合物发明专利获中美两国专利授权，突破海外对本土mRNA药物研发的技术限制。 目前，艾博生物在传染疾病领域，除布局新冠mRNA疫苗外，还在进行狂犬病、RSV、带状疱疹等mRNA疫苗的研发。不过，关于公司的RSV疫苗未查询到更多信息。 10 公司：启辰生生物/华润生物医药 药物名称：TRI-1131 研发进度：临床前 启辰生生物科技有限公司成立于2015年，是一家专注于mRNA核酸药物等技术创新和产品研发的生物医药企业，在广东珠海金湾经济开发区和江苏无锡宜兴环保科技工业园设有全资子公司。 2023年4月，启辰生生物与华润生物医药宣布，由启辰生生物旗下宜兴辰功新药开发有限公司与华润生物医药就mRNA RSV疫苗合作开发签订战略合作协议。据悉，此次双方合作开发的RSV疫苗，是基于启辰生生物以免疫学为基础的质粒平台，进行了多方案的筛选、优化；并通过已获临床批件的mRNA平台生产、纳米技术与LNP平台进行处方筛选优化、CMC平台进行了产品的快速小试生产，所应用的纳米脂质体C2分子，为启辰生生物自主专利的脂质体，其独特的空间结构设计，让产品具有结构稳定、安全，高破膜率等优势，近期分析数据显示，这款mRNA RSV疫苗在安全性、有效性等方面相较于国际上的各RSV疫苗产品，具有较大的技术与市场优势。 11 公司：威斯津生物 药物名称：呼吸道合胞病毒疫苗 研发进度：临床前 威斯津生物成立于2021年7月，由中科院院士、科技部“973”项目首席科学家魏于全教授与国内首批从事mRNA技术研究的科学家宋相容教授联合创建，是一家聚焦于mRNA创新药物和佐剂开发的医药科技公司。据威斯津生物官网显示，公司预防疫苗研发平台的4个管线中，有一款呼吸道合胞病毒疫苗，目前正处于早期成药研究阶段。 12 公司：峨巍医药 药物名称：RSV疫苗mRNA疫苗 研发进度：未披露 峨巍医药成立于2021年6月，是一家总部位于新加坡的mRNA平台型公司，在波士顿和上海设有研发中心。利用其mRNA技术优势和战略合作伙伴关系，公司已建立多条创新型mRNA疫苗和候选治疗药物管线，如呼吸道合胞病毒（RSV）、艰难梭菌感染（CDI）和其他疾病的mRNA疫苗或治疗方法，以应对全球医疗需求未得到满足的各种疾病。关于公司的RSV疫苗未查询到更多信息。 参考资料：国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验登记与信息公示平台，各公司官网、官微、财报等. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。2023年前3季度，全球领军制药企业GSK（葛兰素史克）的疫苗整体表现尤为强劲，销售总额达到32.2亿英镑。Arexvy作为全球首款RSV疫苗，自2023年5月3日获批上市后首季度（Q3）销售额就高达7.09亿英镑，单季度销售额仅略低于明星产品带状疱疹疫苗Shingtix。目前，葛兰素史克对Arexvy的全年销售指导范围为9亿至10亿英镑。最新的2024年1月31日更新的财报显示，本品2023年创收达12.38亿英镑，超预期。辉瑞制药（Pfizer）的RSV疫苗Abrysvo，2023年第3季度的销售总额为3.75亿美元。2023年销售额为8.9亿美元。2023年8 月 21 日，辉瑞制药宣布美国FDA批准其呼吸道合胞病毒(RSV)二价疫苗 Abrysvo （RSVpreF，PF-06928316）用于妊娠32-36周孕妇，以预防出生至6个月大的婴儿因RSV发生下呼吸道感染。2023年5月31日，美国FDA首次批准Abrysvo（RSVpreF，PF-06928316）上市，用于预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。连发2篇NEJM，https://www.nejm.org呼吸道合胞病毒（RSV）是常见的呼吸道感染病原体，有A、B两种亚型，具有高度传染性，可在社区和医院环境中引起暴发流行。感染过RSV的人群仍存在再次感染RSV的可能性，其中尤以5岁以下婴幼儿、免疫缺陷人群和65岁以上老年人感染后的疾病负担最重。 目前临床上仍缺乏针对RSV感染的特效治疗方案，多以支持和对症治疗为主，因而接种疫苗进行主动免疫预防是避免RSV重症感染和减少死亡的关键措施。RSV-A和RSV-B病毒在流行季通常交替或同时流行。药融云数据www.pharnexcloud.com显示：目前中国尚无RSV疫苗获批上市。NMPA近期刚刚批准了来自于阿斯利康和赛诺菲的RSV长效抗体Nirsevimab；2023年第3季度全球销售收入1.37亿欧元（首个销售季度）。Nirsevimab相关专利：WO-2015108967。最早由荷兰AIMM Therapeutics BV开发；于2012年授权予MedImmune/阿斯利康。2017年3月，赛诺菲Pasteur与MedImmune/阿斯利康达成共同合作开发协议。单次注射Beyfortus在150天内维持了良好的RSV防护作用国内RSV新药部分在研企业PATH药融云数据显示：艾棣维欣生物/ADV-110（关联阅读：国内RSV疫苗领跑者首次发表临床试验数据，安全性免疫原性优异）、深信生物、珠海泰诺麦博生物/TNM-001、重庆智翔金泰生物/GR2102、爱科百发/AK0529、旺山旺水/氢溴酸氘瑞米德韦干混悬剂、嘉晨西海/JCXH-108、安帝康生物、百奥赛图、迈博太科、圣诺制药、百邑无忧、优锐医药、艾美疫苗、溪砾科技、峨巍医药、诺唯赞RSV抗体、瑞阳生物RB0026、吉诺卫、步长制药BC0335、三叶草生物等等在开展本领域研究。2024年 1月 12日，深信生物 (Innorna) 一家处于临床阶段、聚焦于脂质纳米颗粒（LNP）递送技术及创新RNA疗法开发的生物制药公司，宣布其自主研发的二价呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗IN006获得美国食品药品监督管理局（FDA）新药临床试验申请 （IND）许可。这是全球首款二价RSV mRNA疫苗获得FDA的IND许可，也是深信生物收获的第三个美国FDA的IND许可。参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com；FDA/EMA/PMDA；https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-abrysvotm-pfizers-vaccine-prevention-0；https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-abrysvotm-pfizers-vaccine-prevention；谢正德, 徐保平,等. 儿童呼吸道合胞病毒感染诊断,治疗和预防专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志 2020年35卷4期, ISTIC PKU CA, 2022；卢根,申昆玲. 《世界卫生组织推荐用于呼吸道合胞病毒感染被动免疫理想的单克隆抗体的产品特性》文件介绍与解读[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(24):1844-1847；等等。本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 活动推荐  点击下方图片查看详情▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

IVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389，扫码咨询限量免费参会入场券：来源：医麦客递送系统对于核酸药物疗效具有关键作用，由于核酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双分子膜层，而且RNA容易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝脏和肾脏快速清除和被免疫系统识别，进入细胞后需要从内吞体中逃逸到细胞质中。目前进入临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒（LNP）、脂质复合物、脂质多聚复合物（LPP）以及N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)共轭连接递送系统。外泌体在近年来也开始成为核酸递送系统中的新热点。LNP是目前比较成熟的一个技术平台，用来递送RNA药物、疫苗或基因编辑工具。相对其他类型的核酸药物递送系统而言，LNP具有很多优势，比如核酸包封率高并且能够有效转染细胞，组织穿透性强，细胞毒性和免疫原性低，更有利于递送药物等优势。在5月17日，星锐医药的创始人在Advanced Materials上发表文章题为“Lipid Nanoparticle (LNP) Enables mRNA Delivery for Cancer Therapy”。总结了LNP的开发策略以及mRNA-LNP用于癌症的治疗方法。其中LNP的主要开发策略，包括新型脂质分子的设计和筛选；LNP组分配方优化；LNP表面修饰；给药途径的选择等。目前国内拥有自主研发的LNP递送平台，大多是从以上四种策略研发LNP，或者跳出了LNP框架的新型递送系统。国内mRNA递送系统 eMedClub国内自主研发的mRNA-LNP新冠疫苗递送系统eMedClub在国内拥有自主研发mRNA递送平台的mRNA新冠疫苗企业中，截止目前，还处在临床阶段的有斯微生物SW-BIC-213（3期）、海昶生物HC009（1期）、国药中生（1期），蓝鹊/沃森合作的RQ3013（3期）、艾美疫苗LVRNA009（3期）、康希诺（2b期，上市过新冠腺病毒疫苗“克威莎”）等等。近日，国内首个自主研发上市的mRNA-LNP新冠疫苗完成第一针接种，石药集团的SYS6006，而该药的研发晚于斯微、艾博等前沿企业，却能弯道超车完成上市，是由于它的安全有效，并且对多种变异体有效。此前上市的mRNA疫苗中，艾博/沃森合作的ARCoV是当时国内首个mRNA疫苗，最后只在印尼上市。复新医药的復必泰（即BTN162b2）是由BioNTech在国内授权生产的。mRNA的递送避不开LNP专利问题。比如峨巍医药和传信生物就是使用Acuitas授权的LNP专利。国内企业需要绕开专利，可以通过更改专利内阳离子脂质的具体结构或者改变多种脂质的配比来绕开专利的保护范围。石药集团石药集团的SYS6006中，mRNA原料和可电离阳离子脂质由石药集团自主研发内化生产，其他关键辅料如辅助脂质、胆固醇、PEG化磷脂则是实现了国产化替代。▲ 图片来源：官网艾博生物艾博生物自主研发的LNP系统的脂类辅料中含有专利pH敏感脂类，具有优越的递送效率，可保证mRNA在人体内的低毒性和高表达。公司还自主研发了动态精准混合技术，一步反应生成均一分布的纳米脂质球并完成 mRNA 的包裹，包封率高于 90%。研发管线中除了已经上市的新冠疫苗ARCoV，还涵盖了狂犬病疫苗、带状疱疹疫苗等其他传染病疫苗。▲ 图片来源：官网mRNA-LNP新的治疗领域eMedClub目前LNP的靶组织主要局限于肝脏。静脉注射后，80-90%的LNP最终进入肝脏，最终通过低密度脂蛋白 (LDL)受体被肝细胞吸收。通过改变LNP的组分，可以开发器官靶向性的LNP，从而扩大mRNA-LNP的治疗领域。在2022年发表于PNAS的一篇文章“Lipid nanoparticle-mediated lymph node–targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8 T cell response+”中，通过改变了LNP的组分，皮下注射mRNA-LNP，实现了淋巴结的靶向。与辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗使用的脂质分子ALC-0315相比，ALC-0315以1:4的比例分别靶向淋巴结和肝脏，文中的113-O12B则以3:1的比例分别靶向淋巴结和肝脏。▲ 图片来源：文献2荣灿生物-递送至NK、肺部荣灿生物独立自主知识产权的LNP技术,可以递送CAR mRNA至异体NK细胞，取得了90%以上的递送效率；体内数据显示，对动物实体瘤肿瘤模型抑瘤率近80%。这一实验数据表明了基于mRNA-LNP技术制备CAR-NK细胞药物的有效性及其巨大的开发潜力，并且开发了雾化可吸入的核酸纳米递送载体，成功递送小干扰RNA（siRNA）到达纤维化小鼠的肺部，实现肺纤维化的治疗。     ▲ 图片来源：官网相较于荣灿生物通过LNP递送mRNA至异体NK细胞，目前将mRNA-LNP靶向至体内免疫细胞成为了新的研发方向。国外Moderna、Cartesian Therapeutics、Capstan等公司近两年来开始在mRNA-LNP应用于CAR治疗领域布局，国内如优卡迪、远泰生物等公司也开始加入。优卡迪-递送至T细胞其中，优卡迪虽然递送的是shRNA，但却通过表面负载CD3抗体修饰的LNP载体，递送IL-6 shRNA和CD19-CAR组合质粒，靶向至T细胞，在体内生成IL-6敲低的CD19-CAR-T细胞，从而杀死CD19高表达的白血病肿瘤细胞，并减少IL-6引起的细胞因子风暴。表面修饰是赋予LNP功能的有效途径。特别是将抗体、多肽或其他分子（透明质酸、适配体、DNA、甘露糖等）偶联到LNP上可以提高其靶向能力。▲ 图片来源：文献3嘉晨西海-组织靶向嘉晨西海开发了包括聚合物和纳米脂质体颗粒在内的一整套RNA递送系统，拥有多个自主知识产权的分别适用于肌肉、静脉、组织靶向给药的阳离子脂复合体。目前针对晚期实体瘤的mRNA-LNP处于1期临床阶段，并且此前用于预防带状疱疹的JCXH-105完成了1期首例患者给药。▲ 图片来源：官网海昶生物-QTsome平台海昶生物具备自主知识产权的QTsome即为新型脂质纳米粒的一种。QTsome向LNP中加入了第五种组分，四价（Quaternary）阳离子脂质。通过引入这种在特定条件可电离的阳离子脂质，利用其对外环境pH的敏感性，最大化核酸药物的负载并促进其在细胞内的递送。基于该平台递送的mRNA，除新冠疫苗之外还涵盖了肿瘤新生抗原的靶点。该平台还用于递送小核酸药物，治疗领域有原发性肝癌和原发性肾癌（临床阶段）。▲ 图片来源：官网突破LNP的创新mRNA递送系统eMedClub除了改变LNP，接下来几家突破了传统的LNP框架，拥有自主研发的新型递送系统。并且还在mRNA新冠疫苗之外的治疗领域布局。斯微生物和康德赛两家都将树突状细胞作为新的靶向，斯微生物的LPP平台用于个性化肿瘤治疗（1期临床），康德赛的Cunde-DC平台用于卵巢癌和肝癌（临床前）。以及瑞吉生物的非载体平台是对mRNA进行了GalNAc修饰。斯微LPP平台LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台具有优异的树突状细胞靶向性，可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而达到理想的免疫治疗效果。LPP 是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。▲ 图片来源：官网个性化肿瘤疫苗管线已经在澳洲开展临床Ⅰ期，并已同步在国内多家医院开展IIT研究，是国内第一家进入临床研究和Moderna、BioNTech 相媲美的个性化肿瘤疫苗。编码细胞因子IL-12的非复制mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验（IND）申请已经获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。康德赛DC平台康德赛的Cunde-DC细胞平台，通过分离和富集肿瘤患者的单核细胞，体外诱导为树突状细胞，将肿瘤新生抗原mRNA、相关抗原mRNA、共刺激因子mRNA共同导入自体树突状细胞中，得到高表达个体化mRNA疫苗。不仅可以增加肿瘤特异性T细胞靶向杀伤能力，加快激活免疫系统的进度，还能提高人体的免疫反应，预防后续可能出现的复发。瑞吉生物mRNA GalNAc平台瑞吉的载体平台是GalNAc修饰的mRNA,这是一种基于结合N乙酰半乳糖胺多肽的mRNA靶向分子，结构为mRNA-嘌呤霉素-GBD-GalNAc分子。其中GBD是一种能结合GalNAc的多肽，嘌呤霉素在转录过程中能够结合到核糖体的A位并与正在合成的多肽片段形成肽键并阻止肽段的延伸。此外嘌呤霉素还可以结合到RNA或DNA的3’端。瑞吉此前研发了全球首款冻干型mRNA疫苗，通过调整mRNA-LNP制剂配方并添加冻干保护剂，以及优化冻干工艺，可在4℃和25℃温度条件下保持稳定。▲ 图片来源：文献4mRNA-LNP制备工艺 eMedClubmRNA-LNP生产流程eMedClubmRNA疫苗主要生产流程是：▲获取病原体的基因组测序，再将编码抗原的序列插入到质粒DNA（pDNA）中，并利用大肠杆菌制备得到高纯线性pDNA；▲pDNA在体外被噬菌体聚合酶转录成mRNA；▲将mRNA转录物纯化以去除污染物、酶、游离核苷酸等杂质，以满足GMP生产的质量需求▲将制剂与载体结合。经过纯化的mRNA在微流控混合器中与脂质混合形成脂质纳米粒，以便于体内递送▲利用透析或过滤的方法除去非水溶剂和未经载体封装的mRNA此前纽约时报揭露了辉瑞mRNA疫苗制作的过程，共分为了18个步骤。DNA原液（step1-8）step1：从冷库中提取DNA。从主细胞库中提取新冠病毒的DNA，包含有质粒的DNA小环，也是疫苗的原料，提取后保存在-150摄氏度的小实验瓶中。之后将解冻的质粒注入进一批已经做了人工调整了的大肠杆菌里，从而使大肠杆菌把质粒带入自己细胞里。▲ 图片来源：文献5step2：促使细胞成长繁殖。涵盖了大肠杆菌以及质粒的细胞将会在培养基中生长与繁殖。step3：发酵混合物（细菌）。以上提到的细菌会进行一晚的生长繁殖，然后会被转移至一个拥有300升的营养液里，并且存放四天。在此期间，每20分钟细菌就会繁殖一次，并且复制数以万亿个DNA质粒。▲ 图片来源：文献5step4：采集并净化DNA。发酵过程在经历了四天后，研究员将会往里注入一种化学物质来分解细菌的细胞墙，随后会净化混合物，并且最终提取到仅留的质粒。▲ 图片来源：文献5step5：质量检测。被提取出来的质粒与之前的样品进行对比，以确认刚刚生产的质粒的病毒基因序列并未出现变异，并且能够被用于生产疫苗。▲ 图片来源：文献5step 6：切割质粒。▲ 图片来源：文献5step 7：净化DNA。将以上混合物进行净化，用于滤出任何残留的细菌或质粒片段。会再次测试净化了的DNA的基因序列，并且将其作为下一阶段的模板。▲ 图片来源：文献5step 8：运输。在运输前每瓶DNA都会被冷冻、装袋、密封，并且随时随刻都会被一个小型监控器监视其运输过程中的温度。装有DNA的瓶子会被放入一个装有足够干冰的容器里，以确保所有的瓶子在容器内都会处于-20摄氏度冷冻状态。mRNA原液（step9-12）step9：进行DNA到mRNA的转变。酵素将会撬开DNA模板，获取携带S蛋白基因序列的线性化质粒，通过体外转录（IVT）成为mRNA。其中5´-cap 可以通过在IVT混合物中加入加帽试剂来共同转录。▲ 图片来源：文献5后续需要经过一系列的纯化，除菌等过程。除去酶、游离核苷酸、残留 DNA 和外源 RNA 片段，dsRNA, 及反应体系中的免疫原性杂质。满足 GMP 生产的质量需求。Moderna的mRNA还需要把尿苷替换成假尿苷，以降低免疫原性。▲ 图片来源：文献5step 10：mRNA检测。需要反复测试过滤后的mRNA以确保其出精度以及基因序列是否准确。▲ 图片来源：文献5step 11：冷藏、打包和再次运输。mRNA冷冻到零下20度step12：准备mRNA。收到mRNA的包裹后，保持冷冻直到需要用时。mRNA-LNP（step13-14）step13：准备脂质。step 14：制作mRNA疫苗。将含脂质的乙醇溶液与mRNA的水溶液以1：3，在pH=4的醋酸盐水缓冲液中混合，当脂质与水缓冲液接触时，它们在3:1的水/乙醇溶剂中变得不溶，并且可电离脂质变得质子化并且带正电荷，然后驱动它与带负电荷的mRNA结合，形成脂质颗粒。工业上多采用微流控混合法和冲击式射流混合法进行生产。微流控混合法相对简便快速，条件温和，同时容易实现生产放大。而石药集团以新型交叉流混合装置代替微流控设备，该先进的生产技术工艺过程高度可控，可得到稳定的纳米粒子，重现性更好批间差异小，更易于实现放大和产业化。之后使用切向流过滤（TFF）去除mRNA-LNP之外的所有元素，包括微流控步骤使用的溶剂，并进行缓冲液置换.▲ 图片来源：文献5冻存&制剂（step15-18）step 15：准备疫苗瓶。清洗和高温消毒疫苗瓶线，每一个瓶子都要拍超过100张照片，有裂缝、碎片和其他问题的，都能迅速从生产线踢出去。step16：罐装疫苗。step 17：打包、冷藏和测试。灌注完的疫苗经过检查，贴上标签，然后放进盒子里打包。所有盒子要再冷冻数天，降温到零下70度的温度。与此同时，该批次的疫苗要送去做检测。step18：打包和运输成品疫苗。数周的测试后，合格的疫苗可以运输了。盒子里装上了温度计，实时监测温度是否达标。▲ 图片来源：文献5USP:mRNA疫苗质量分析方法-指南草案eMedClubmRNA技术的快速发展的同时，制定评估mRNA质量的通用方法至关重要，作为药品、食品等相关原料和产品的公共标准制定机构，美国药典（USP）于2022年2月23日发布了题为“mRNA疫苗质量分析方法”的指南草案。为了规范mRNA原料药的质量，USP指南草案提供了大块纯化mRNA原料药的鉴别、含量、物理状态(完整性)、纯度、和安全性的质量属性评估方法，以考察原料药性能相关的质量属性。▲ 图片来源：文献6结语 eMedClub国内mRNA企业已经在递送系统上开始规避国外LNP专利壁垒，凭借自主研发能力，在专利技术上有了突破。核酸药物递送系统目前处于发展初期，而具有功能性的LNP还有很长的路要走。在mRNA领域的竞争中，国内企业已经羽翼即成，即将占据一席之地。参考资料：1.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.2023032612.https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.22078411193.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365922005387?via%3Dihub4.https://pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/retrievezq?prevPageTit=changgui5.https://www.nytimes.com/interactive/2021/health/pfizer-coronavirus-vaccine.html6.https://www.uspnf.com/notices/analytical-procedures-mrna-vaccines-20220210ENDIVC2024第四届核酸疫苗与创新型疫苗论坛招商热线：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券