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FDA批准药物盐中的羧酸反离子 摘要：成盐是改善药物生物药剂学性质的一种有效且广泛应用的方法。美国食品药品监督管理局八十年的新药批准轨迹显示，约有三分之一的临床用药以其药物盐的形式存在。在FDA批准药物盐所使用的各种阳离子和阴离子反离子中，羧酸贡献显著。1943年至2020年间发现的共有94种药物盐包含羧酸作为反离子，其中醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐占主要部分。酒石酸氢可酮是首个于1943年获批的FDA批准的羧酸盐。总体而言，分析显示有十五种羧酸反离子存在于FDA批准的药物盐中，其中醋酸盐占主要份额（18种药物）。本综述记述了1939年至2020年间FDA批准的羧酸盐。分年代分析表明，1991-2000年间贡献了最大数量的羧酸盐（24种），而1939-1950年间最少（3种）。文中也讨论了羧酸盐相对于游离碱或其他反离子的技术优势。 关键词：生物药剂学性质 - 羧酸反离子 - 提高的生物利用度 - 药物盐 - 美国FDA - 弱碱性药物 引言 通过成盐来调控活性药物成分的生物药剂学性质，在提供首创药物方面有着成功的记录。在药物开发过程中，成盐是最常用于调节药物溶解度、溶出曲线和生物利用度的方法。在临床前阶段，会为新候选药物制备多种盐型。在处方前研究中，比较它们的性质，如溶解度、分配系数、稳定性（溶液态和固态）、药代动力学、毒性、可放大性等，以选择新化学实体的优化盐型。电离常数在形成稳定的药物物质盐中起着关键作用。反离子与可电离药物之间的pKa值最小相差三个单位可提供稳定的盐。pKa值差异较小时会导致游离酸或碱沉淀。在所有制备的盐型中，仅基于其主要给药途径和拟上市剂型，开发最适宜的盐。此外，已知盐也能解决特定的生物药剂学问题，即抑制注射部位疼痛、避免局部刺激、掩味等。为新化学实体选择合适的盐型，为药物化学家和制剂科学家提供了调控潜在候选药物特性的机会。这使得分子能够开发成具有最佳生物利用度、可生产性、稳定性、患者依从性等的合适剂型。此外，盐型选择也影响NCE的其他物理化学性质，即熔点、吸湿性、晶型、机械性能等。必须在药物开发的早期阶段进行NCE的盐筛选，其中来自药物发现和药物代谢与药代动力学团队的药物化学家提供关于盐型的关键信息，例如不同化学形式和物理形式的吸收和生物利用度。各种盐型也能扩大API的治疗窗，有助于改善药物分子的安全性。使用不同反离子制备的盐可能表现出不同的生物药剂学性质。例如，帕莫酸丙咪嗪和盐酸丙咪嗪的比较溶出速率表明，由于反离子帕莫酸的低溶解度，帕莫酸盐被批准作为缓释口服制剂。相反，盐酸丙咪嗪因其高水溶性而作为速释口服制剂上市。丙氯拉嗪是第一代抗精神病药物。丙氯拉嗪的不同化学形式（游离碱及其盐）被用于特定目的。游离碱是亲脂性的，因此以栓剂形式给药。探索了丙氯拉嗪的三种不同盐，即马来酸盐、甲磺酸盐和乙二磺酸盐。丙氯拉嗪甲磺酸盐相比其他盐型具有更高的水溶性，因此以肠胃外途径和口服溶液给药。此外，马来酸盐因其适中的水溶性而被配制成口服片剂。 对FDA批准药物盐的80年轨迹进行分析，揭示了在所有批准药物盐中存在的49种反离子。根据pKa，存在两大类反离子，即阳离子反离子和阴离子反离子，根据其化学性质进一步分为无机和有机反离子。在各种反离子中，阳离子反离子，特别是羧酸，在药物盐组合中占据了显著地位。从最简单的羧酸（乙酸）到最庞大的羧酸（帕莫酸），均已被用于FDA批准的药物中以调节药物的物理化学性质。本综述介绍并批判性评估了羧酸反离子在FDA批准药物中的贡献。令人惊讶的是，文献调查显示，含有羧酸的FDA批准药物盐此前未曾被介绍或分析过。因此，本综述旨在对从1943年首次批准至2020年间美国FDA批准的含-COOH反离子的“药物盐”提供批判性分析。然而，本综述不涉及API和反离子的物理化学性质、盐筛选策略和优化程序、固态性质评价、药物盐型的药剂学方面和生物学效应等。原因在于已有文献报告和综述强调了这些关键点。 对美国FDA橙皮书的分析显示，药物盐在首创药物中的贡献约为40%。这一轨迹始于1939年2月，首个盐——肝素钠获得批准，这是由Jay McLean和William Henry Howell于1916年发现的第一个抗凝剂。首个使用-COOH反离子制备的药物盐是酒石酸氢可酮，于1943年获批。 针对本综述的核心要点，-COOH反离子根据与羧酸盐连接的烷基或芳基连接基进行分类。讨论了每种反离子首个API-盐的发现时间顺序。此外，也讨论了选择特定反离子的原因及其相对于游离碱或其他盐型的优势。给出了每类下所有API-盐的化学结构。通过案例研究说明了当前关于解决物理化学及吸收、分布、代谢、排泄和毒性问题的API-盐的认识。 图1显示了关键-COOH反离子的API-盐首次获批年份、其批准年份及可能的电离位点。每一个都是药物盐发展史上的里程碑。后续章节也讨论了每种反离子的API-盐后续发展脉络。使用了不同数据库搜索药物文献，即美国FDA网站、SciFinder、Reaxys、在线专利数据库、PubMed-NCBI等。 图1关键羧酸盐反离子对应的首批FDA批准药物盐。 在1939年至2020年日历年间，FDA的药物评价与研究中心已批准约1372种新药。图2a展示了约94种美国FDA批准的羧酸盐作为年代的函数分布。新药批准数量最高和最低的分别是1990年代和1940年代。按年代排序的新药批准数量如下：1990年代 > 2010年代 > 1980年代 > 2000年代 > 1950年代 > 1970年代 > 1960年代 > 1940年代。图2a也显示了NMEs中羧酸盐数量作为年代函数的比较。API-羧酸盐批准数量最多的是1990年代，其次是2010年代。按年代排序的作为首创药物批准的羧酸盐数量如下：1990年代 > 2010年代 > 2000年代和1980年代 > 1960年代和1970年代 > 1940年代 > 1950年代。总体而言，1940年代NMEs和羧酸盐的数量最低。图2b展示了目前仍在使用的或已停用的含-COOH反离子的盐的分布。发现，在94种获批的盐中，72种用于临床，22种盐已停用或进入仿制药市场。 图2(a)按年代分布的美国FDA批准的羧酸盐数量。(b)含-COOH反离子的药物盐的当前状态分布。(c)NMEs获批盐型中各种-COOH反离子的相对丰度。 图2c展示了NMEs获批盐型中各种-COOH反离子的相对丰度。在从1939年到2020年的70年期间，共批准了94种首创羧酸盐，根据其反离子分为14个不同的类别。图2c详细描述了API盐中反离子的百分比分布。仔细观察图2c可知，在总共14种不同的-COOH反离子中，醋酸盐和马来酸盐占主导地位。 为何在活性药物成分成盐中使用羧酸？ 要进行成盐过程，母体药物必须具有酸性或碱性官能团。观察到大多数已发现的API是形成盐的合适候选物，因为它们要么是弱酸性，要么是弱碱性。许多低分子量药物更可能是液体且熔点低。在这种情况下，通常采用成盐方法来提高其熔点并将其转化为固态，以便于制剂过程中的更好处理或增强稳定性。几种药物是碱性的，因此需要酸性反离子形成离子键。在这种情况下，最常用的反离子是无机卤化物，如HCl、HBr、Cl、Br或I。然而，有机反离子相对于无机反离子具有某些优势，因此在特定情况下通常更受青睐。有机酸，即羧酸和磺酸，是用于此目的最常用的酸。这些优势包括比无机反离子盐更低的毒性和更高的水溶性。例如，环利嗪、喷他佐辛、格拉吉布的无机盐水溶性低于其相应的羧酸盐。因此，这些药物的羧酸盐也用于临床。 存在广泛的羧酸选择，根据需要，可以使用合适的羧酸。乙酸是用于弱碱性药物成盐的最常见有机酸。在许多药物中，乙酸通过共价键连接整合到药物结构中，该键在生理条件下断裂。这种乙酸修饰的药物衍生物称为前药。然而，含有胺官能团的碱性药物与乙酸成盐生成乙酸盐。乙酸修饰的产物、前药和离子盐均已知可用于调节药物的生物药剂学性质。与乙酸类似，其几种更高碳的同系物如丙酸、丁酸、戊酸、癸酸等也被用于调节碱性药物的生物药剂学性质。然而，它们都属于前药类别。尽管在药物化学中，对含-OH药物的乙酰化似乎是微不足道的化学修饰，但它们通常对管理药物的口服暴露非常有帮助。因此，乙酸酯前药或盐在临床前开发中具有特殊重要性。 对于碱性药物的成盐，其pKa值应至少比酸性反离子的pKa高三个pH单位。许多用于成盐的有机酸具有更庞大的结构成分；因此，它们主要用于降低药物的亲水性。在这种情况下，形成疏水性盐可在不影响其生物利用度的情况下提高API的稳定性。此类盐电离程度较低，因此相比母体API碱具有增强的膜渗透性。 另一个采用成盐策略以降低药物溶解度的例子是红霉素与硬脂酸（一种十八烷脂肪酸）成盐。红霉素是一种水溶性抗生素药物，味苦，其快速溶出导致苦味更重。为了掩盖其苦味，特别是儿科用药，其混悬剂型是理想的。在这种情况下，红霉素硬脂酸盐降低了药物的溶解度，这有助于在混悬剂型中掩盖苦味。在一项比较药代动力学研究中，硬脂酸盐在进食前立即给药时比游离碱具有更好的生物利用度。此外，在进食后立即给药时，它们是生物等效的。因此，长链脂肪酸是降低溶解度或延长药物释放的首选反离子。类似地，更庞大的芳基羧酸如帕莫酸可提供持续的药物释放，因此当需要药物的缓释时，可以选择帕莫酸盐。由于可用的羧酸种类繁多，涵盖pKa范围1.0–5.0和广泛的Log P范围，它们被优选用于调节药物性质。 FDA批准的羧酸盐药物盐概述 对过去八十年获批药物的分析表明，成盐是解决药物物理化学和生物药剂学性质的重要且优选的方法。本节讨论使用-COOH反离子制备的药物盐的发展及其相对于游离碱或其他盐型的优势。过去80年共批准了94种药物的羧酸盐，将在后续章节讨论。FDA批准药物中的羧酸盐分为两大类，即脂肪族羧酸盐和芳基羧酸盐。此外，这两大类又细分为单羧酸盐和二羧酸盐反离子。 图3FDA批准药物（1939–2020）中不同的羧酸反离子。 图3展示了FDA批准药物中不同的羧酸反离子。分析显示，在94种盐中，有86种脂肪族羧酸盐反离子，占91.5%，如乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和天冬氨酸盐。相比之下，只有8种NMEs含有芳基羧酸盐反离子，占8.5%。 芳基羧酸盐的水溶性相对低于脂肪族羧酸盐。此外，-COOH基团的数量也对反离子的水溶性有积极贡献。脂肪族羧酸盐中的碳链长度和不饱和度对溶解度有负面影响。本节将按照图3的分类讨论FDA批准的羧酸盐。 以脂肪族羧酸作为反离子的FDA批准药物盐 醋酸盐 乙酸在药物发现中用于制造前药以及药物盐。乙酸酯前药主要在含有-OH官能团的FDA批准的甾体类药物中占主导地位。乙酸酯前药包含共价连接到药物OH官能团的乙酸酯基团，而在乙酸盐中，CH₃COO⁻作为阴离子与药物阳离子共存。可的松乙酸酯、氢化可的松乙酸酯、地塞米松乙酸酯以及其他几种作为乙酸酯前药获批的甾体药物此处不涵盖，仅包括乙酸盐。 图4带有乙酸反离子的肽类药物。 尽管肽类因其稳定性和生物利用度问题而在药物开发中较少作为首选化学框架，但约有60种肽已获得FDA批准用于治疗。肽类药物中氨基酸的侧链可以是碱性或酸性的；因此，肽类药物常以不同反离子的盐形式存在。它们与反离子的存在对其更好的稳定性至关重要。反离子影响稳定性和物理化学性质，并且已知在生物学效应上也有所不同。Boulleme等人比较了髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽的反离子三氟乙酸盐和乙酸盐的效果，该肽是用于实验性诱导自身免疫性脑脊髓炎的常用免疫原。与乙酸盐形式的同一肽相比，三氟乙酸盐形式的肽疾病发作早5天。相反，大多数研究表明使用TFA作为肽的反离子有负面影响；因此，TFA反离子很少用于需要在临床前和临床研究中研究的肽类药物。大多数肽类药物以乙酸盐形式配制，例如去氨加压素、戈那瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、加尼瑞克、卡泊芬净、马西莫林和奥曲肽。戈舍瑞林是促黄体激素释放激素的合成十肽，于1976年发现，并在英国、美国和日本分别于1987年、1989年和2002年作为乙酸盐获批用于治疗前列腺癌。该乙酸盐水溶性好，以皮下埋植剂给药。卡泊芬净是从真菌Glarea lozyensis中分离的天然环肽肺炎链球菌素B0的半合成衍生物。卡泊芬净乙酸酯是通过对天然产物肺炎链球菌素B0进行药物化学努力而发现的。乙酸盐也存在一些稳定性问题，通过制剂努力得以解决。卡泊芬净乙酸酯易溶于水，以冻干粉末形式用于注射。图4显示了肽乙酸盐的化学结构。 马法尼啶是苄胺磺胺类局部抗生素，于1948年获批。马法尼啶盐酸盐于1938年首次合成；然而，它作为口服抗生素无效，其进一步开发未继续进行。此外，其在20世纪50年代开始作为局部抗生素使用。Mendelson等人在1970年发现，原始的盐酸盐形式会引起高氯性代谢性酸中毒，因此发现了乙酸盐形式。胍那苄是胍类抗高血压药物。由于该药物具有氨基胍官能团，其优选的稳定制剂形式是与一种阴离子反离子成盐。据报道，胍那苄有两种盐形式：HCl和乙酸盐；两者均微溶于水。胍那苄乙酸盐的水溶性为11 mg/ml。在pH 7.4时，胍那苄主要以电离形式存在，因而具有高水溶性。乙酸盐形式以每日一次片剂用于临床。胍那苄乙酸盐的单晶X射线衍射表明，胍那苄的胍的两个NH与乙酸的两个氧形成氢键，整个盐基本处于同一平面内。氟卡尼是仲胺药物，作为乙酸盐获批用于患有严重室性心律失常的患者。氟卡尼中的多个氟基团赋予了脂溶性；然而，乙酸盐形式具有良好的水溶性和口服生物利用度。氟卡尼及其乙酸盐的比较药代动力学显示，乙酸盐的消除半衰期短于游离碱。这表明氟卡尼乙酸盐比游离碱更早达到稳态浓度。吡布特罗是吡啶类小分子，由辉瑞公司于1971年发现，并于1983年获批用于哮喘治疗。报道了盐酸盐、二盐酸盐和乙酸盐形式；然而，临床上使用乙酸盐形式。巴多昔芬是一种雌激素受体调节剂，用于预防绝经后骨质疏松症，首先在欧盟获批，随后在美国获批。口服给药后，它通过葡萄糖醛酸化经历广泛的首过代谢，因此口服生物利用度低。它是BCS II类药物，因此其结晶性富马酸盐和乙酸盐分别由惠氏和Zentiva报道。然而，乙酸盐形式被批准用于临床，因为它吸湿性更低，溶解度比临床前测试的其他形式更高。除乙酸盐和富马酸盐外，报道的巴多昔芬的其他盐还有抗坏血酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐，但这些盐型的表征数据不可得。来法莫林是BCS III类药物，具有高水溶性，但口服生物利用度约为25%。它含有伯胺官能团，因此被配制成乙酸盐。它在美国和欧盟分别于2019年和2020年获批用于治疗细菌性肺炎。由于其高水溶性，它通过静脉注射给药。图5显示了FDA批准的以乙酸盐形式存在的药物的化学结构。 图5乙酸盐7,20–25。 乳酸盐 乳酸是一种α-羟基单羧酸，在制药领域有广泛用途。环利嗪是一种抗组胺药，自1954年以来在临床上以两种盐形式存在，即HCl和乳酸盐。环利嗪游离碱水溶性低；然而，它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。环利嗪HCl的溶解度相对低于环利嗪乳酸盐，并且两种盐形式的Log Dₒ/ᵥ值存在差异。例如，在pH 4.0时，HCl盐的溶解度据报道约为3.85 mg/mL，低于乳酸盐的溶解度。由于HCl盐溶解度有限，通常以片剂给药，而乳酸盐由于其高溶解度，以肌肉注射或静脉注射给药。除了溶解度问题外，环利嗪HCl在pH 6.8及以上有不兼容性。它与生理盐水中存在的氯离子相互作用可能导致溶解度较低的环利嗪HCl沉淀。这就是为什么环利嗪HCl不适合肠胃外给药，因此开发并批准了环利嗪乳酸盐用于肠胃外给药。比哌立登是一种用于治疗帕金森病的亲脂性药物。探索了比哌立登的两种盐形式，即HCl和乳酸盐，其中乳酸盐作为注射剂可用，而HCl盐作为口服片剂；然而，两种产品目前均已停用。喷他佐辛是一种具有疏水性的阿片类止痛药。报道了喷他佐辛的四种不同盐：钠盐、琥珀酸盐、HCl和乳酸盐。然而，没有关于钠盐和琥珀酸盐的信息。喷他佐辛HCl和喷他佐辛乳酸盐因其高水溶性而得到进一步探索，并分别于1969年和1967年获得FDA批准。HCl盐形式口服给药并经历广泛的首过代谢，将其口服生物利用度限制在18–22%。此外，乳酸盐由于其高水溶性更适合肠胃外给药。图6显示了乳酸盐的化学结构。 图6乳酸盐。 葡萄糖酸盐 D-葡萄糖酸是D-葡萄糖的氧化形式，广泛应用于食品工业以掩盖苦味。它是多羟基化单羧酸，具有极高的亲水性。奎尼丁是一种抗心律失常药，临床上以盐形式使用。对奎尼丁进行了盐筛选以确定其最佳盐/盐，如图7所示。它开发了两种盐形式：硫酸奎尼丁和葡萄糖酸奎尼丁。葡萄糖酸盐的ADME特征优于硫酸盐。例如，硫酸奎尼丁吸收迅速，峰值血浆浓度在60–90分钟内达到。相反，口服给药后，葡萄糖酸盐吸收缓慢，峰值血浆浓度在3–4小时内达到。因此，它提供了药物的持续释放并减少了给药频率。因此，葡萄糖酸奎尼丁相比硫酸盐提供了治疗优势。 图7奎尼丁的盐筛选，展示了不同盐形式的LogDₒ/ᵥ和水溶性差异。 氯己定是一种消毒剂和防腐剂，有不同的盐形式，即葡萄糖酸盐、乙酸盐和氯化物。氯己定游离碱不溶于水，因此制备了各种盐以提高其溶解度。氯己定葡萄糖酸盐临床上因其相比氯化物和乙酸盐形式具有最高的水溶性而被使用。氯己定氯化物可能因其低水溶性而在口腔内沉淀，限制了其医药用途。此外，氯己定乙酸盐的使用也有限，因为它可能刺激口腔粘膜。图8显示了葡萄糖酸盐的化学结构。 图8葡萄糖酸盐。 富马酸盐 富马酸是丁烯二酸，其中C=C双键为E构型。它具有水果样味道，因此在食品工业中用途广泛。此外，它在制药工业中用作制剂中的添加剂以及作为碱性药物成盐的阴离子反离子。FDA批准的第一个富马酸盐是富马酸氯马斯汀。它是一种抗组胺药，获批用于缓解与过敏性鼻炎相关的症状。伊布利特是一种抗心律失常药，于1995年获得FDA批准。它经历首过代谢，导致口服生物利用度低。因此，作为口服途径的替代，它通过静脉注射给药。出于临床相关性，开发了高溶解度和稳定的伊布利特富马酸盐。喹硫平是结构上属于二苯并硫氮杂䓬类的非典型抗精神病药物，最初由美国帝国化学工业公司于1986年获得专利，用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症。报道了喹硫平的不同盐：锂盐、马来酸盐、草酸盐；然而，没有报道这些盐的表征数据。阿斯利康于1996年将其作为富马酸喹硫平引入临床。由于其在整个生理pH范围内水溶性差，它被归类为BCS II类药物。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。在pH 1.3时的热力学平衡溶解度为124 mg/mL。相反，在pH 6.8时，平衡溶解度据报道为1.01 mg/mL。此外，富马酸喹硫平也适合作为控释制剂给药，因为其pH依赖的溶解度特征。这在数小时内缓慢和/或恒定药物释放方面具有额外优势。因此，以降低的治疗剂量实现了更好的生物利用度，从而减少了副作用。依美斯汀是一种抗组胺药，用于滴眼液。它在肝脏中代谢，口服生物利用度约为50%。口服给药时消除半衰期为3–4小时。相反，局部给药时消除半衰期约为10小时。报道了依美斯汀的不同药学上可接受的盐，即磷酸盐、硼酸盐、HCl、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐等。然而，依美斯汀的二富马酸盐于1997年获批。非索罗定是一种于2008年获批用于治疗膀胱过度活动症的前药。它转化为其活性代谢物5-羟甲基托特罗定。非索罗定游离碱是油状液体，缺乏结晶性，使得API碱不适合进一步的药物开发。为了克服加工限制，富马酸盐因其结晶性、非吸湿性和相对较高的熔点而被确定和开发。考比替尼是一种MEK1激酶抑制剂，由Exelixis和基因泰克开发，并于2015年获得FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤。考比替尼的半富马酸盐因其低吸湿性、高熔点且仅有一种晶型而被确定和选择。由于熔点高，在片剂生产过程中转化为无定形态的可能性非常小。吉列替尼是一种来自BCS IV类的抗癌分子。吉列替尼富马酸盐于2018年获批，以克服其低水溶性。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。图9显示了富马酸盐的化学结构。 图9富马酸盐。 马来酸盐马来酸是顺式丁烯二酸。它在结构上仅通过双键的几何结构与富马酸不同。马来酸在制药工业中的主要用途是作为制造富马酸的关键原料。在药物开发中，注意到其在几种获批药物中用于成盐。丙氯拉嗪是一种吩噻嗪衍生物，于1956年获得FDA批准，用于治疗恶心、精神分裂症、偏头痛、焦虑等。临床上研究了丙氯拉嗪的马来酸盐、甲磺酸盐和乙二磺酸盐。这些盐储存在密闭容器中并避光。在三种盐形式中，报道了乙二磺酸盐/甲磺酸盐与某些化合物之间的不相容性。因此，尽管水溶性差，丙氯拉嗪马来酸盐在临床上优于其他盐形式。噻吗洛尔是一种噻二唑类β受体阻滞剂药物。噻吗洛尔马来酸盐于1978年获批，因其相比游离碱具有更好的物理化学性质。氟伏沙明是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，自1994年起临床上用作抗抑郁药。雅培实验室开发了其马来酸盐以调节其不良的物理化学性质。氟伏沙明马来酸盐被确定为具有优于其游离碱的生物药剂学特征的最佳盐。报道的游离碱和马来酸盐的Log Dₒ/ᵥ和水溶性分别为。氨氯地平是一种钙通道阻滞剂，临床上用作抗高血压药。它由辉瑞有限公司于1982年获得专利，并主要作为苯磺酸氨氯地平于1990年上市。研究人员继续对氨氯地平进行盐筛选工作。除了苯磺酸氨氯地平外，还确定了氨氯地平的其他几种盐，即马来酸盐、樟脑磺酸盐和氨氯地平乳清酸盐。这些氨氯地平盐形式与苯磺酸氨氯地平生物等效，并在美国以外的国家临床使用。氨氯地平马来酸盐在德国、瑞典和南非可用。氨氯地平马来酸盐、樟脑磺酸盐和乳清酸盐在韩国可用。文献报道显示游离碱及其盐形式的性质，即Log Dₒ/ᵥ和溶解度存在显著差异。发现游离碱的亲脂性为2.64，成盐后得到调节。苯磺酸盐和马来酸盐被确定为最佳盐形式。开发苯磺酸盐以外的盐形式是因为它们证明了生物等效性、制剂耐受性、改善的制剂稳定性等。来那替尼是一种抗癌药物，于2017年获批。来自中国的研究人员报道了不同的来那替尼盐：马来酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。对所制备的来那替尼盐进行了物理化学性质表征。来那替尼马来酸盐因其高溶解度和低吸湿性被确定为最佳盐。抗癌分子格拉吉布属于BCS II类或IV类，亲脂性为2.28。它表现出pH依赖性水溶性，随pH升高而降低。格拉吉布HCl片剂用于I/II期临床研究。由于HCl盐在商业上不可行制备，因此在临床开发期间未使用。此外，格拉吉布马来酸盐因其相比HCl盐具有更好的热稳定性而被确定。马来酸盐也与格拉吉布HCl生物等效。阿伐曲泊帕是一种于2018年获批用于治疗慢性肝病的药物。它属于BCS IV类，具有高亲脂性。开发了阿伐曲泊帕马来酸盐以提高其水溶性。一些API对含不饱和双键的底物具有反应性，可通过迈克尔加成。因此，它可能导致API的不良降解。氨氯地平就是一个例子。用马来酸反离子对氨氯地平进行成盐的努力导致了氨氯地平的连接有天冬氨酸的衍生物作为副产物形成。氨氯地平的末端NH₂参与了与马来酸烯烃双键的迈克尔加成，产生了这种降解产物。因此，认为马来酸不适合用于该药物的成盐。后来发现苯磺酸反离子适合用于氨氯地平的成盐。 苹果酸盐苹果酸是一种α-羟基二羧酸，天然存在于所有生物体中，并广泛用作食品添加剂。苹果酸具有治疗特性，因此常用于医药产品，如止咳糖浆、漱口水、润喉片等。此外，其在药物成盐中的作用也有记载。地尔硫䓬游离碱的水溶性有限，因此制备了HCl和苹果酸盐以提高水溶性。地尔硫䓬HCl和地尔硫䓬苹果酸盐分别于1982年和1996年获批用于临床。地尔硫䓬HCl和苹果酸盐的溶解度分别为。地尔硫䓬苹果酸盐的低溶解度可能比地尔硫䓬HCl更具优势，并可能补偿地尔硫䓬HCl较短的消除半衰期。苹果酸盐相比HCl盐较低的水溶性为进一步开发地尔硫䓬苹果酸盐的缓释制剂提供了理论依据。图10显示了马来酸盐和苹果酸盐的化学结构。 图10马来酸盐和苹果酸盐。 柠檬酸盐柠檬酸是唯一用于药物成盐的三羧酸反离子。然而，它主要用作医药产品中的赋形剂。曲吡那敏是第一代抗组胺药，由汽巴公司发现并获得专利。它于1948年作为HCl和柠檬酸盐获批用于临床。曲吡那敏的HCl盐和柠檬酸盐之间没有治疗优势差异。柠檬酸盐相对于HCl盐形式的唯一优势是曲吡那敏柠檬酸盐比盐酸盐更可口，用于药物的液体形式口服给药。曲吡那敏HCl比柠檬酸盐更苦，因此优选以片剂剂型给药，而曲吡那敏柠檬酸盐以糖浆剂给药。HCl盐因其高熔点比柠檬酸盐更稳定。此外，曲吡那敏柠檬酸盐在光照下会缓慢变暗。托瑞米芬是一种于1997年获批用于治疗晚期乳腺癌的药物。它作为柠檬酸盐在市场上销售；然而，Orion Corporation的发明人使用盐酸、乳酸、乙酸、甲酸、甲磺酸作为成盐剂制备了其他盐。探索这些成盐剂的目的是提高托瑞米芬的溶解度。托瑞米芬柠檬酸盐的水溶性高于HCl盐，因此推测后者被放弃进一步开发。专利中没有关于托瑞米芬其他盐表征的信息。他莫昔芬是一种化学上属于三苯乙烯类的药物，于1977年获批作为选择性雌激素受体调节剂用于预防和治疗乳腺癌。游离碱高度亲脂，因此开发了其柠檬酸盐用于口服给药。成盐后Log Dₒ/ᵥ显著改善。通过比较Sprague Dawley大鼠口服给药后游离碱和他莫昔芬柠檬酸盐的药代动力学，进一步支持了这些观察结果。他莫昔芬游离碱的生物利用度为20.4%，而使用他莫昔芬柠檬酸盐后提高到108%。舒芬太尼是一种疏水性阿片类镇痛药，于1984年获批，在人体内无口服生物利用度。研究了其两种盐形式，即HCl和柠檬酸盐。舒芬太尼HCl的亲脂性没有显著改善。相反，用柠檬酸与舒芬太尼成盐改善了药物的溶解度，因此通过静脉途径给药。西地那非被归类为BCS II类药物，是一种选择性PDE-5抑制剂，用作勃起功能障碍的治疗剂。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。西地那非碱实际上不溶于水，因此其口服生物利用度相对较低。各种研究人员尝试了西地那非的成盐。文献报道了西地那非乳酸盐，但缺少表征数据。因此，西地那非乳酸盐不在药物开发计划中进行研究。市售的盐是柠檬酸西地那非，其溶解度相对高于API碱。咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，其柠檬酸盐共晶于1999年获批用于医疗用途。咖啡因碱水溶性有限，因此分别使用盐酸和柠檬酸制备了其酸式盐和共晶。这些酸式盐的水溶性显著高于咖啡因碱，但具有无法掩盖的不愉快味道。咖啡因市售为柠檬酸咖啡因，因其优于咖啡因HCl。阿拉巴马大学的研究人员报道，咖啡因HCl盐在环境条件下分解释放HCl气体。此外，其层状结构有助于水扩散到晶格中，使其具有吸湿性，需要小心处理。伊沙佐米是首个口服蛋白酶体抑制剂，于2015年以稳定的柠檬酸盐形式获批用于临床。伊沙佐米柠檬酸盐是一种前药，具有更好的物理化学性质和更优的制剂相关参数。其加工和处理优势包括溶解度、流动性、稳定的晶体习性、化学和机械稳定性、低吸湿性、良好的可压缩性和堆积密度。图11显示了柠檬酸盐的化学结构。 图11柠檬酸盐。 琥珀酸盐琥珀酸盐是一种二羧酸盐酸性反离子，存在于10种FDA批准的药物中。琥珀酸多西拉敏是FDA于1948年批准的第一个琥珀酸盐。洛沙平是化学上属于二苯并氧氮杂䓬类的药物，用于治疗精神分裂症。为了解决洛沙平游离碱的疏水性，制备了两种不同的盐：HCl和琥珀酸盐。与盐酸成盐产生的HCl盐比游离碱亲脂性更强。因此，HCl盐以肌肉注射和口服浓缩液给药。使用各种共溶剂来溶解药物。洛沙平琥珀酸盐通常因其比游离碱更好的亲脂性而被给药。美托洛尔是一种脂溶性β受体阻滞剂，水溶性低。因此，研究了美托洛尔的盐以提高其溶解度。美托洛尔的优化盐是酒石酸盐和琥珀酸盐，分别于1978年和1992年获批用于临床。美托洛尔酒石酸盐相比美托洛尔琥珀酸盐具有相对较高的水溶性。这两种盐形式，即酒石酸盐和琥珀酸盐之间的溶解度差异显著影响给药和持续时间。由于琥珀酸盐比美托洛尔酒石酸盐溶解度低，它表现出更慢的溶出和更长时间的持续药物输送。因此，美托洛尔酒石酸盐更适合速释制剂，而美托洛尔琥珀酸盐适合缓释或控释制剂。舒马曲坦是一种抗偏头痛药物，于1992年获批用于临床。它作为琥珀酸舒马曲坦可用，首先由葛兰素公司于1982年获得专利，并于1991年由葛兰素史克公司推出。API碱和琥珀酸盐的生物利用度都低，而舒马曲坦琥珀酸盐比API碱亲脂性更强，对物理化学参数产生负面影响。舒马曲坦游离碱味苦，通过将其转化为琥珀酸舒马曲坦得以掩盖。索利那新于2004年获批用于治疗膀胱过度活动症。商业制剂含有琥珀酸索利那新，因为索利那新碱存在稳定性相关问题。API碱被氧化并分解形成琥珀酸索利那新。例如，琥珀酸索利那新在索利那新湿法制粒过程中形成，被认为是API碱的主要降解产物。因此，制备了索利那新的盐以解决API碱的稳定性相关问题。在所有盐形式中，琥珀酸索利那新用于临床，因为它比API碱和其他盐形式更稳定。瑞博西利是一种BCS IV类抗癌分子，于2017年获批用于临床。它表现出pH依赖性溶解度，随pH升高而降低。诺华制药公司的研究人员将其开发为琥珀酸瑞博西利，因为其溶解度比API碱更高。琥珀酸瑞博西利在pH 2.0和7.5时的溶解度分别为。普芦卡必利的HCl和琥珀酸盐于2018年获批用于治疗慢性便秘。两种盐形式的比较药代动力学相似；然而，后者被开发用于临床，因为HCl盐有某些局限性。它需要昂贵的柱纯化，导致产物收率低且商业可行性有限。此外，琥珀酸普芦卡必利在商业上用作在酸性环境中易溶且非吸湿性。拉米地坦是一种首创的抗偏头痛药物，由礼来公司开发，并于2019年获批用于临床。确定了拉米地坦的两种盐：HCl和琥珀酸盐；然而，仅进一步开发了琥珀酸拉米地坦。HCl盐有某些局限性，如其不稳定晶型、高吸湿性和不良拓扑结构。图12显示了琥珀酸盐的化学结构。 图12琥珀酸盐。 酒石酸盐酒石酸盐是用于碱性API成盐的最极性酸性反离子之一。酒石酸氢可酮是该类反离子中首个获得FDA批准的NME。肾上腺素是一种心脏兴奋剂，其盐在长期储存期间会自发分解。因此，制备了不同的盐以改善其储存稳定性。FDA基于其相对于其他盐形式的高稳定性批准了其酒石酸氢盐。酒石酸唑吡坦于1992年引入临床用于治疗失眠。选择酒石酸盐而非游离碱是因为其高水溶性。半胱胺是一种用于治疗胱氨酸病的药物，其酒石酸氢盐于1994年获批。在酒石酸半胱胺获批之前，使用过半胱胺HCl和磷半胱胺。文献报道称酒石酸氢盐比半胱胺HCl具有改善的生物利用度。临床上使用的第一种半胱胺形式是HCl盐，其次是磷半胱胺。HCl盐成本效益高，但有若干缺点，如恶臭和味道。它极易吸湿，这限制了其准确调配。半胱胺的磷酸硫酯优于HCl盐，因为它无臭无味。然而，难以可重复地合成它，并且比半胱胺HCl贵3倍。相反，酒石酸半胱胺是一种水溶性稳定固体，优于其他盐。尝试鉴定抗精神病药物匹莫范色林的药物盐。报道了不同的盐：酒石酸盐、苯磺酸盐、环拉酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐和扁桃酸盐。在所有盐中，仅酒石酸匹莫范色林适合进一步开发，并于2016年获批用于临床。它是相比其他盐最稳定且水溶性最高的盐。 天冬氨酸盐天冬氨酸是一种α-氨基酸，用于蛋白质的生物合成。它包含两个羧酸基团和一个氨基，因此总体上带负电荷。它仅在帕瑞肽的FDA批准盐中出现过一次。帕瑞肽是一种生长抑素类似物，其药理学特性模拟天然激素生长抑素，用于治疗库欣病。其二天冬氨酸盐形式水溶性好，因此作为静脉注射剂用于治疗。图13显示了酒石酸盐和天冬氨酸盐的化学结构。 图13酒石酸盐和天冬氨酸盐。 以芳基羧酸作为反离子的FDA批准药物盐芳基单羧酸反离子 – 苯甲酸盐、昔萘酸盐、依替普盐此类羧酸不常用于成盐，但在此讨论的例外情况下使用。沙美特罗是一种β-肾上腺素能激动剂，于1994年获批用于治疗慢性阻塞性肺病。沙美特罗昔萘酸盐相比其游离碱溶解度较低，允许其缓慢溶出和沙美特罗的长半衰期。因此，沙美特罗昔萘酸盐的制剂作为缓释制剂具有优势。乌洛托品是一种预防尿路感染的抗生素。研究了乌洛托品的两种盐形式：扁桃酸盐和马尿酸盐，它们在剂量上不同。两种盐形式的比较局部抗菌活性证明了马尿酸乌洛托品优于扁桃酸盐形式。因此，马尿酸乌洛托品是优于扁桃酸乌洛托品的药物选择。图14显示了以芳基单羧酸反离子苯甲酸盐、昔萘酸盐和依替普盐的药物盐化学结构。 图14以芳基单羧酸为反离子的药物盐。 芳基二羧酸反离子 – 扑酸盐帕莫酸，也称为恩波酸，是一种萘甲酸衍生物。帕莫酸的盐和酯被称为扑酸盐或恩波酸盐。扑酸盐是用于API成盐的较庞大反离子之一。扑酸羟嗪是首个于1968年获批的扑酸盐。三环类抗抑郁药丙咪嗪以两种盐形式获批：盐酸盐和扑酸盐。制备HCl盐是为了配制速释制剂。对丙咪嗪盐的进一步工作导致了丙咪嗪扑酸盐的发现。扑酸盐的溶解度低于HCl盐，因此丙咪嗪扑酸盐提供了丙咪嗪的缓释。丙咪嗪扑酸盐的单次日剂量相当于丙咪嗪盐酸盐的三次日分剂量。因此，丙咪嗪扑酸盐也被批准，因为其在临床上优于HCl盐。曲普瑞林是一种促性腺激素释放激素激动剂，其扑酸盐于2000年获得FDA批准用于临床。然而，在扑酸盐获批之前，也研究了醋酸曲普瑞林。比较研究显示了扑酸盐优于醋酸盐。曲普瑞林扑酸盐相比醋酸曲普瑞林显示出更高的疗效和缓释特征。奥氮平是一种BCS II类抗精神病药物，于2010年作为长效贮库制剂获批。该药物以几种不同的晶型存在，因此从其游离碱形式中出现了几种其他剂型，包括每日一次口服片剂、口腔崩解片和用于快速起效肌肉注射的粉末。研究了奥氮平的各种二羧酸盐：草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸和帕莫酸。然而，琥珀酸盐、戊二酸盐和己二酸盐由于其吸湿性导致物理不稳定性而未被进一步研究。在所有其他盐形式中，奥氮平扑酸盐化学稳定。使用其扑酸盐形式开发了长效剂型，以解决患者对给药频率的依从性问题。奥氮平扑酸盐一水合物于2010年上市。扑酸盐的微粉化晶体在注射到肌肉后缓慢溶解，使得奥氮平在数周内缓慢系统吸收。有趣的是，药物的半衰期变为30天。单次注射持续3–4周，具有相同的疗效和耐受性，患者依从性更好。图15显示了扑酸盐的化学结构。 图15扑酸盐。 结论在制剂开发过程中，通常需要调控API的生物药剂学性质，以确保其充分进入体循环。存在多种方法来调控具有生物活性的候选药物的生物药剂学性质。这包括先导化合物优化、制剂和成盐。成盐方法已在大量药物中得到体现。这种方法在服务于各种目的方面相当成功，例如提高水溶性、药代动力学暴露、API的稳定性、适合制剂开发的流动特性等。因此，大量API以其最合适的药物盐形式进入临床开发。使用庞大且相对不溶性反离子制备的药物盐可以混悬剂形式给药。对美国FDA橙皮书的详细分析揭示了许多API-盐因其相对于API游离碱的生物药剂学优势而获批的例子。本综述记载了羧酸盐药物盐的多种示例，这些示例解决了API游离碱的不同方面问题。包括通过成盐提高API的稳定性、通过改变盐型为API提供改变给药途径的选择、盐型相比游离碱提高的生物利用度、通过成盐实现API的控释/延迟/持续释放、改善安全性或减少副作用以及掩味。 对过去80年间FDA批准的NMEs数据库的批判性分析表明，约17.5%的获批药物以羧酸盐形式存在。共有94种羧酸盐进入市场，包含14种不同的反离子。因此，为碱性API的成盐选择合适的羧酸反离子有广泛的选择。为所考虑的API选择合适的反离子取决于需要通过成盐解决的问题以及API的pKa。除了管理ADMET性质外，反离子必须是惰性的，不影响API的疗效或剂型稳定性。本文提供的数据证明了成盐在为API增值方面的影响。毫无疑问，这种方法在未来几年将继续其发展轨迹。这是在临床前开发后期阶段应对ADMET障碍的最有效手段之一。 在许多情况下，制药行业采用这种方法进入市场。盐型的改变多次允许产品进入市场。在NME专利期满后，仿制药版本通常遵循不同的盐型，该盐型制备成本更低。

如果只用一句话介绍诺华，最诚实的版本是：它是个1996年出生的“新生儿”，但投胎技术极好，直接继承了238年的“祖传DNA”。 那年12月，瑞士巴塞尔的莱茵河畔，两家貌合神离了一个世纪的“老冤家”——汽巴-嘉基与山德士，终于拗不过全球化时代的成本焦虑，签署了一份价值360亿瑞士法郎的“婚约”。新公司取名Novartis，拉丁文意为“新技术”，中文译名“诺华”则谐音“承诺中华”——不过别误会，这篇文章不讲中国故事，我们只说这家企业如何用三个世纪的时间，把自己从染料作坊改造成了能编辑人类基因的“生命科学魔法师”。 这个故事最吊诡的地方在于：诺华的历史必须从1758年算起。那一年，一位叫约翰·鲁道夫·盖吉的药剂师在巴塞尔开了家小店，卖染料、化学试剂和“包治百病”的万能药粉——这大概就是最早的“跨界经营”。而1758年的中国，乾隆皇帝正忙着下江南盖章。一个在东方盛世巡游，一个在瑞士小城捣鼓染料，两条平行线竟在21世纪交汇，成为全球医药版图上最富戏剧性的样本。 第一章：莱茵河畔的“三剑客”（1758-1918）巴塞尔：被上帝遗忘的化工天堂 要理解诺华的基因，得先看懂巴塞尔的地理“命格”。这座瑞士第三大城市有个得天独厚的优势：挨着德国，却没被德国专利法管着。19世纪中叶，当德国化工巨头们忙着申请染料专利、搞垄断联盟时，巴塞尔的化学家们正愉快地“借鉴”技术，靠着莱茵河的水源、运输和排污便利，把纺织业染成了支柱产业。 1758年，盖吉（Geigy）家族的小药铺开业时，主营业务是进口东方香料和印度靛蓝。这位鲁道夫·盖吉大概想不到，他的后代会把生意从卖染料原料，一路做到改变人类基因表达水平。当时的商业模式极其朴素：从热带地区搞来天然染料，卖给瑞士蓬勃发展的纺织厂，顺便配点感冒药给染布工人——毕竟那时候的染料车间闻起来像地狱，工人们需要点“精神安慰剂”。 嘉基（Geigy）就这样稳如老狗地经营了百年，直到1860年代 Synthetic Dyes（合成染料）革命爆发。德国人巴斯夫靠煤焦油合成染料发了大财，瑞士人急了。1859年，汽巴（CIBA）公司成立，名字就是“瑞士染料工业协会”的缩写，直白得像街头混混的纹身。汽巴的创始人们更狠：他们直接从德国挖化学家，在德国专利法管不到的地方疯狂“复刻”新技术。到1886年，汽巴已经把业务从染料扩展到药品，推出了第一款抗菌药Inform和抗风湿药Salen——虽然疗效存疑，但至少证明他们开始YY自己是个药企了。 就在汽巴忙着“山寨”德国技术时，1886年成立的山德士（Sandoz）更接地气。创始人阿尔弗雷德·凯尔直接开了一间化学实验室，主业是给纺织厂配染料，副业是给纺织工人配止泻药——那个时代染布工人平均寿命不超过40岁，肠道疾病是头号杀手。山德士的第一款明星产品是"茜素蓝"，一种能让布料呈现普鲁士蓝光泽的染料。但凯尔的野心不止于此，他观察到工人们吃下止泻药后的“安慰剂效应”，开始认真思考：也许卖药比卖染料更有前途？三兄弟的“塑料情谊” 到19世纪末，巴塞尔化工界形成了“三足鼎立”：嘉基老钱、汽巴技术宅、山德士务实派。三家公司互相挖角、价格战打得飞起，但对外必须抱团——因为德国佬的法本公司（IG Farben）已经垄断了欧洲染料市场，正在挤压瑞士人的生存空间。 1918年，一战刚结束，德国战败，但法本公司的垄断地位反而更强。三家瑞士公司做了一个“违背祖宗”的决定：组成巴塞尔股份公司（Basel AG），统一采购、共享专利、联合抗德。这有点像三兄弟因为邻居太壮，决定搭伙过日子，但锅碗瓢盆还是各用各的。嘉基最尴尬：它的天然染料业务在合成染料面前像马车遇上汽车，几乎成了“被扶贫对象”。汽巴和山德士一边嘴上骂着“养闲人”，一边还得拉兄弟一把——毕竟瑞士人讲究“中立”，内部矛盾不能外部化。 这段联盟维持了半个世纪，表面一团和气，背地里三家研发中心互相保密。山德士在1938年就搞出了世界上第一个抗精神病药Largactil（氯丙嗪），但直到二战后才敢告诉盟友；汽巴则在1939年搞出了DDT杀虫剂，拿了个诺贝尔奖，但拒绝跟兄弟分享专利收益。这种“塑料兄弟情”为后来的分合埋下了深雷。 第二章：婚内出轨与世纪复合（1970-1996）1970：汽巴-嘉基的“二婚” 1970年，全球化工行业迎来大洗牌。石油危机在即，环保意识觉醒，染料业务开始走下坡路。汽巴和嘉基终于意识到：兄弟太多，分家过吧。但分家前，两家决定先“内部消化”——汽巴-嘉基公司（Ciba-Geigy）正式成立，山德士则被踢出群聊，独自美丽。 这场合并本质是垂直整合：汽巴有合成技术，嘉基有天然染料渠道，两家公司试图打造从原料到成品的闭环。当时他们已经是全球第五大化工巨头，年销售额直奔百亿瑞士法郎。但问题在于，管理层还沉浸在“我们是个染料公司”的身份认同里，制药部门只是个添头——虽然1970年代他们就已经开发出心血管药物和抗癌药，但在高层眼里，这些不过是“染布工人福利”的延伸。 被抛弃的山德士反而因祸得福。1970-1990年代，它全力押注制药，在基因工程和生物技术上疯狂下注。1991年收购Systemix公司，获得造血干细胞提纯技术；1995年收购基因治疗之父创办的GTI公司，成为基因疗法先驱。当汽巴-嘉基还在纠结染料废水该排多少时，山德士已经把手伸向了人类最底层的生命代码。1996：“三兄弟”的黄昏婚礼 制药行业的研发费用在1990年代像火箭一样蹿升。一个新药从研发到上市要烧10亿美元，耗时15年。汽巴-嘉基和山德士发现：再这样各自为战，都会被美国巨头辉瑞、默克碾成渣。1996年12月7日，两家公司的董事会用瑞士人特有的冷静，签署了一份“不情不愿的婚约”。 这场合并的三个细节极具戏剧性： 股权比例：山德士持股55%，汽巴-嘉基45%。虽然汽巴-嘉基体量更大，但山德士在制药领域的估值更高，实现了“蛇吞象”。 CEO人选：山德士原CEO丹尼尔·魏思乐（Daniel Vasella）出任新掌门。这位医生出身的CEO有个标志性习惯：开会时如果不同意下属观点，会掏出听诊器假装给对方“诊断精神病”——当然这是段子，但足以说明他的强势风格。 名字之争：合并前三个月，300多名营销专家提交了127个候选名，最后选了最不像瑞士人的拉丁词“Novartis”。魏思乐解释：“我们想告诉世界，这不再是你们爷爷那辈的染料厂了。” 新公司市值580亿瑞士法郎，手握190亿现金，但背负了一个诅咒：135000名员工中，至少三分之一是化工背景，他们的技能在制药时代毫无用处。 第三章：壮士断腕与“神药”出世（1996-2001）魏思乐的三刀哲学 魏思乐上任后，在第一次管理层会议上放出三张PPT： 第一张：一只恐龙，标注“CIBA-Geigy的化工遗产” 第二张：一把手术刀，标注“我们的工具” 第三张：一个DNA双螺旋，标注“我们的未来” 他问众人：“亲爱的化学家们，你们想继续染布，还是想编辑生命？” 全场沉默。化工部门的老大站起来说：“可是，我们的染料业务还有30%利润率。”魏思乐笑着回答：“很好，那我把你卖给巴斯夫，让你继续染布；我们留下来制药。” 1997-2000年，诺华完成了一连串“断舍离”： 1997：将特种化学品业务剥离，成立汽巴精化（Ciba      Specialty Chemicals），后来被巴斯夫收购 1998：把建筑化学品公司Master Builders卖给德国SKW，把德国分公司VIAG及除草剂业务转让给巴斯夫 2000：最狠的一刀——把农化部门与阿斯利康的农业业务合并，成立先正达（Syngenta），彻底退出农业赛道 这四刀砍掉3000多个SKU，裁员41000人，股价却涨了40%。华尔街分析师评价：“魏思乐不是在裁员，他是在给公司做化疗——杀死癌细胞，保住好细胞。”“格列卫”的炼金术 断腕求生后，诺华的研发线急需一款“杀手级产品”证明转型成功。1998年，魏思乐亲自拍板，投入5亿瑞士法郎加速一款代号为STI571的化合物研发。 这个故事的高潮始于一个“错误”。1980年代，汽巴-嘉基和山德士的科学家分别独立研究慢性粒细胞白血病（CML）。山德士的团队发现，CML患者的22号染色体上有个BCR-ABL融合基因，像坏掉的开关让白细胞无限增殖。汽巴-嘉基的团队则在筛选化合物库时，发现一种2-苯氨基嘧啶衍生物能抑制这个开关——但毒性太大，毒死了实验小鼠。 合并后的诺华把两个团队关进同一间实验室。山德士的科学家说：“你们这个化合物骨架不错，但侧链像毒药。”汽巴-嘉基的反击：“你们懂个P，这叫精准打击。”吵了三个月后，双方各退一步：保留核心骨架，把侧链改成甲磺酸基——甲磺酸伊马替尼诞生了。 2001年5月，FDA以破纪录的2.5个月审批时间批准伊马替尼上市，商品名格列卫（Gleevec）。临床数据显示：CML患者五年生存率从30%提升到90%以上。但更震撼的是一个“副作用”：它证明了分子靶向治疗的可行性——药物可以像导弹一样精确打击癌细胞，而不是像传统化疗那样炸平整个城市。 魏思乐在上市发布会上说了句载入史册的话：“我们卖的不是药片，是生命开关的遥控器。” 第四章：并购狂潮与战略摇摆（2002-2014）从“生命科学”到“眼科保健” 格列卫的成功让诺华短暂登顶全球药企市值第一。但危机随即而来：专利悬崖。2007年格列卫专利到期，仿制药会潮水般涌入。诺华必须在专利药和仿制药之间找到第二增长曲线。 魏思乐的策略是：双手互搏，自己打自己。2003年，他把所有仿制药业务打包，重新启用山德士（Sandoz）品牌。这个操作堪称神来之笔：左手格列卫赚创新药的高利润，右手山德士去抢别人的专利过期市场。到2005年，山德士通过收购德国赫素制药和美国Eon Labs，成为全球仿制药老大，年销售额突破50亿美元。 但魏思乐还不满足。2008年金融危机后，他注意到一个现象：人口老龄化导致白内障手术爆发式增长，而诺华在眼科领域只有几款滴眼液。2010年，他做出了职业生涯最大胆的豪赌：以520亿美元收购爱尔康（Alcon），获得其眼科手术设备和隐形眼镜业务。 这笔交易让诺华背上300亿债务，但创造了第三大业务板块。巅峰时期，诺华的业务矩阵是：创新药（70%利润）、仿制药（20%利润）、眼科保健（10%利润）。华尔街戏称这是“医药界的沃尔玛+苹果+拜耳”的组合拳。2013：战略收缩的“中年危机” 2010年魏思乐退休后，继任者江慕忠（Joe Jimenez）面临一个尴尬现实：爱尔康的增速只有预期的一半，而山德士的利润率被印度仿制药企打到骨折。更糟的是，诺华的研发管线出现了“干旱”——2011-2013年，只有3个新药获批，而辉瑞同期有8个。 江慕忠决定反向操作：剥离、剥离、再剥离。2013-2014年，诺华相继卖掉： 血液诊断业务给Grifols，价格17亿美元 疫苗业务（不含流感疫苗）给GSK，换回了GSK的肿瘤药管线 保健品业务给拜耳，价格142亿美元 最戏剧性的是2014年与GSK的“资产互换”：诺华用疫苗业务+52亿美元现金，换GSK的整个肿瘤药部门。这等于告诉世界：我宁可不要预防疾病的疫苗，也要治疗癌症的药片——因为后者利润率高10倍。 第五章：纯粹创新时代（2015-2023）万思瀚的“极简主义” 2017年，52岁的医学博士万思瀚（Vasant Narasimhan）接任CEO，成为诺华史上最年轻的掌门人。他上任第一件事是把PPT模板从80页砍到8页。在第一次投资者电话会上，他说：“诺华过去20年一直在做加法，现在我要做减法。我们的目标只有一个：成为纯粹的、专注的、偏执的创新药公司。” 这个战略叫“Focus 5+2”：聚焦五个核心治疗领域（心血管、免疫、神经、肿瘤、眼科）和两大技术平台（细胞和基因治疗、放射配体疗法）。其余业务，统统摆上货架。 2019年，诺华以280亿美元的天价收购美国基因治疗公司AveXis，获得脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma。这款一针212.5万美元的药，创造了人类历史上最昂贵药物的纪录。有人质疑：“你们这是在卖药还是抢银行？”万思瀚的回应很瑞士：“我们卖的是一次性的生命修复服务，不是终身服药的慢性药。算总账，我们其实便宜了。”剥离爱尔康：告别“眼科沃尔玛” 2019年，诺华宣布分拆爱尔康独立上市。这个消息让市场震惊：当年花520亿买的，现在只值250亿，亏了快一半。但万思瀚在股东大会上算了一笔账： “爱尔康年收入70亿，但增长率只有2%。如果我们把同等资源投入CAR-T细胞疗法，5年后能创造200亿年收入。我不是在卖资产，我是在调仓换股。” 2021年爱尔康分拆完成，诺华彻底告别“多元业务”时代，回归纯粹的处方药。此时管线里有165个在研项目，其中45个处于三期临床，数量超过辉瑞和罗氏的总和。2023：放射性药物的“豪赌” 最新的故事发生在浙江海盐。2023年，诺华宣布投资10亿美元建立放射性药物生产基地，生产治疗前列腺癌的Pluvicto。这款药的原理是给癌细胞“安装GPS”，用放射性同位素精准轰炸。 为什么选择中国？万思瀚的解释滴水不漏：“中国每年新增前列腺癌患者12万人，且增速全球第一。我们需要离患者更近。”但业内人士心知肚明：诺华在美国的生产基地成本是中国的3倍，而售价一样。这是用中国市场的利润补贴全球市场，典型的瑞士式精明。 第六章：诺华的“基因密码”深度分析密码一：并购的“瑞士军刀”逻辑 诺华的并购史呈现明显的“买技术，卖渠道”特征。买AveXis是为了基因治疗平台，买爱尔康是为了眼科渠道，但一旦发现渠道贬值而技术增值，立即反向操作。这种冷静到近乎冷酷的算计，根植于瑞士中立国思维：没有永远的朋友，只有永远的利益。 对比辉瑞的“鲸吞”模式（花680亿买惠氏）和罗氏的“温柔”模式（渐进式收购基因泰克），诺华的并购更像外科手术：精准切除病灶，保留健康组织。2002年收购Chiron，只拿走了疫苗技术和生物制药部门，把血库业务当天就转手卖了。密码二：研发的“双轨制”冒险 诺华的研发体系有两个奇葩设置： NIBR（诺华生物医学研究中心）：设在美国麻省剑桥，独立于瑞士总部，预算一年30亿美元，研究方向是“10年后才可能上市的科幻技术”。负责人是哈佛医学院前院长，直接向CEO汇报，不受季度业绩考核。 GDD（全球药物开发部）：设在瑞士巴塞尔，负责把NIBR的科幻概念变成能卖钱的药，考核指标是“每年至少3个新药上市”。 这种“美国做梦，瑞士圆梦”的分工，避免了创新药公司最常见的困境：研发被销售部门绑架。2017年，NIBR的科学家提出用放射性药物治疗阿尔茨海默症，GDD直接叫停：“市场太小，还是做前列腺癌吧。”NIBR坚持做了3年临床，结果失败。GDD的人开庆功会：“看，我们当初决策多英明。”NIBR的人反击：“你们扼杀了下一个格列卫。” 这种“健康的内部斗争”恰恰是诺华保持创新活力的秘密。密码三：专利悬崖的“时间差”套利 药企最怕的是专利悬崖——专利一到期，收入断崖式下跌。诺华的应对策略是： 提前5年布局仿制药：格列卫2015年专利到期，但山德士在2010年就提交了仿制药申请，并在专利到期当天上市。这意味着诺华左手失去了50亿      innovator drug 收入，右手立即赚到了30亿      generic drug 收入，净损失只有20亿，远低于行业平均的70亿。 迭代式专利延长：格列卫之后推出格列卫二代（Tasigna）、三代（Sprycel），每个新一代都在老专利到期前3年上市，把患者逐渐迁移到新一代药物上。这相当于“自己抄袭自己，让仿制药无利可图”。 这招在制药界叫“ Evergreening ”，诺华玩得出神入化，以至于FDA专门出台法案限制这种做法。但诺华的法务部总能找到漏洞：比如在药物分子上加一个甲基，申请“新晶型专利”，又能续命5年。密码四：瑞士中立国的“风险对冲” 诺华总部永远在巴塞尔，但研发中心分布在麻省剑桥、上海张江、新加坡等8个地点。这种布局不是偶然，而是地缘政治对冲： 美国市场：占诺华收入40%，但FDA审批最严。诺华把NIBR放在剑桥，就是为了“离监管者更近”。 欧洲市场：占30%，但价格管制最严。诺华把生产和部分研发留在瑞士，利用瑞士欧盟双边协议绕开管制。 中国市场：占10%但增速最快。诺华在中国建立生产基地，不是为了卖药给中国（价格太低），而是把在中国生产的低成本药品出口到欧美，赚取差价。 2020年新冠疫情，诺华的供应链展现了惊人韧性：当印度仿制药厂因封城停产时，山德士的瑞士工厂立即增产；当美国FDA因疫情放缓审批时，欧洲EMA加速了诺华新药的审评。这种“东方不亮西方亮”的弹性，只有瑞士这种“永远骑墙”的国家才能培育出来。 第七章：经典案例复盘——当格列卫遇见《药神》电影之外的真实博弈 2018年电影《我不是药神》让格列卫在中国家喻户晓。但很少有人知道，诺华对这部电影的态度是：默许盗版传播。 诺华中国内部评估报告显示：电影上映后，格列卫在中国正版销量提升了23%。因为更多患者去医院确诊，医生建议用正版药。诺华法务部想发律师函，被市场部拦下：“你们傻啊？这是免费广告！” 更精明的操作是：电影热映期间，诺华悄悄把格列卫患者援助项目（PAP）的门槛从“家庭年收入低于5万”放宽到“8万”，并在线上线下同步推广。一边享受电影带来的舆论红利，一边塑造“有温度的药企”形象。这套组合拳下来，格列卫在中国的品牌形象从“黑心高价药”变成了“虽然贵但有道理的神药”。定价的“三级火箭”模型 格列卫在全球的定价策略是商学院的经典案例： 美国：一年9万美元，因为商业保险覆盖，患者自付最多3000美元。诺华赚保险公司钱，不赚患者钱。 欧洲：一年4万欧元，政府医保谈判后降到2.5万。诺华赚政府钱，但接受量价挂钩——用量越大，单价越低。 印度：一年1500美元，但诺华2006年起诉印度政府专利侵权，想涨价到6000美元。印度最高法院判决：格列卫是“增量创新”不是“突破性创新”，不授予专利。诺华输了官司，但赢得了市场：因为印度仿制药企疯狂生产，CML患者基数从5万暴涨到50万，诺华通过销售新一代药物Tasigna，反而赚了更多。 这套定价模型的核心逻辑是：在支付能力强的市场榨取溢价，在支付能力弱的市场培养患者基数，通过迭代创新把低端市场逐渐升级为高端市场。这相当于在医药行业实现了“农村包围城市”。结语：诺华的“永生”悖论 2023年，诺华的市值稳定在2000亿美元左右，与1996年成立时相比增长近7倍。但它所面临的终极问题是：生命科学公司能否永生？ 从化工到染料，从仿制药到创新药，从CAR-T到放射性药物，诺华每20年就完成一次“细胞级”重生。这种能力源于其独特的代谢机制： DNA双螺旋结构：一条链是“瑞士中立”的理性算计，一条链是“生命科学”的理想主义。两者相反相成，缺一不可。 端粒酶活性：通过并购和剥离不断重置“企业端粒”，避免衰老。但每次重置都要付出代价——裁员、债务、文化撕裂。 干细胞储备：NIBR这样的前沿部门就是企业干细胞，平时不产生利润，关键时刻能分化出新业务。 但这种永生有个前提：必须永远站在技术颠覆的浪尖。一旦错过一次技术革命（比如AI制药），就可能像它当年抛弃的染料业务一样，被扫进历史的垃圾堆。 2023年，诺华宣布与微软合作，用GPT-4加速药物发现。万思瀚在发布会上开玩笑：“如果AI能设计出下一个格列卫，我第一个给AI发期权。”——这句玩笑背后，是一个成立27年的“新公司”，对下一个百年的焦虑与渴望。 诺华的故事告诉我们：在生命科学领域，没有百年老店，只有百年进化。那些把“传承”挂在嘴边却拒绝改变的公司，最终都成了化石；而像诺华这样，每代CEO都敢于“杀死”上一代核心业务的企业，反而在毁灭中获得了永生。 这大概就是瑞士人说的：“我们只有对传统的不断背叛，才是真正的忠诚。”

Credit: S. Harris/Springer Nature Limited 摘译自《FDA approves 100th small-molecule kinase inhibitor》，作者：Asher Mullard 到20世纪80年代末，肿瘤学家、俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所首席执行官布莱恩·德鲁克（Brian Druker）提出了一种理论，认为激酶抑制剂可能对癌症治疗产生革命性影响。当时研究人员已经知道， BCR -ABL融合基因是慢性髓性白血病（CML）的分型之一。德鲁克推测，一种能够阻断ABL激酶激活的小分子药物可能会延缓这种致命血液疾病的进程。但药物研发人员对验证这一理论并不感兴趣。 当时的确存在一些看似合理的担忧。众多药物化学家依旧认为激酶不是理想的靶点：超500种激酶通过与ATP结合并将磷酸基团转移至其他蛋白。这些激酶往往借助形状相似的ATP结合口袋发挥作用，这让发现高特异性药物变得颇具难度。与此同时，肿瘤学家对单药治疗能否有效抗肿瘤持怀疑态度。从商业层面来看，当时美国每年约有5000人被诊断为慢性髓性白血病（CML），这使得该疾病在当时属于一个规模极小的市场。 但是，在汽巴-嘉基公司，莱登当时已经在研究激酶抑制剂，他负责的STI571项目（伊马替尼）为 PDGFR 激酶抑制剂，同时也对ABL激酶有活性。莱登与德鲁克分享了这个小分子化合物，两人在1996年报告称，该药物在临床前模型中彻底消灭了 BCR -ABL阳性细胞。 同年，汽巴-嘉基（Ciba-Geigy）与山德士（Sandoz）合并组建诺华（Novartis），新成立公司的高管层对这个项目的态度并不正向。德鲁克（Druker）指出：“即便在20世纪90年代末，业界对激酶抑制剂能否成功仍存在巨大质疑。”然而到1998年，德鲁克、莱登（Lydon）及其他同事获得批准可开始招募患者参与该药物的剂量递增试验。2001年4月，研究人员报告了首项伊马替尼临床试验的结果：54名受试者中有53人（98%）达到完全血液学缓解，临床治疗有效率基本达到100%。 这一优异的临床效果对患者和制药行业都具有革命性意义。美国食品药品监督管理局（FDA）基于这些数据，于一个月后批准了这种小分子激酶抑制剂。同年，伊马替尼更登上了《时代》杂志封面： “抗癌战争有了新弹药，这些就是子弹。” 图1 伊马替尼登上Times杂志封面 BCR -ABL抑制剂持续展现出卓越疗效。伊马替尼（Imatinib）凭借优异的疗效成为重磅药物，其新一代同类药物使大多数慢性髓性白血病（CML）患者得以享有正常寿命。自那时起，激酶抑制剂就一直备受关注。2025年9月，FDA批准了诺华公司的 BTK 抑制剂瑞米布替尼（remibrutinib，Rhapsido），该领域获得了FDA批准的第100种小分子激酶抑制剂（图1）。 图2  FDA已批准的激酶抑制剂. Data from Blue Ridge Institute for Medical Research’skinase inhibitor database, which excludes inhibitors of lipid kinases, and from Drugs@FDA.狂热的激酶药物研发 在激酶抑制剂的早期研发热潮中，药物开发者试图遵循伊马替尼的研发路线图。但他们起步并不顺利。例如，因为EGFR在许多实体瘤中过度表达——包括40-80%的非小细胞肺癌（NSCLCs），行业迅速进入了 EGFR 的研发热潮。到2003年，FDA已批准阿斯利康的 EGFR 抑制剂吉非替尼（易瑞沙）用于治疗肺癌，但该药物的临床效果并不惊艳。对于接受过化疗的难治性晚期 NSCLC 患者，吉非替尼仅在10%的情况下缩小了肿瘤，且EGFR 抑制剂与化疗联合使用未见额外获益。后续数据也显示吉非替尼在广泛 NSCLC 患者群体中使用时未见总生存期获益。2005年，FDA将该药物限制用于已接受吉非替尼治疗的患者，2012年阿斯利康完全将该产品撤市。 研究人员竞相了解为何只有部分患者对吉非替尼有反应，相关研究结果改变了人们对NSCLC遗传学的理解。2004年4月，MGH 癌症中心的托马斯·林奇及其同事在《新英格兰医学杂志》上报告称，对吉非替尼有反应的肺癌患者携带 EGFR 激活突变。是否携带这些可以持续激活的EGFR突变才是临床有效的关键，而与EGFR表达水平无关。另外两个团队几个月后分别在《科学》和《 PNAS 》杂志上发表了同类研究证实了这些发现。这标志着癌症个性化医疗迈入新纪元。新的临床试验显示当仅在携带EGFR 突变的癌症患者中使用 EGFR 抑制剂时，反应率更高且更好。2015年，FDA重新批准了吉非替尼作为具有正确 EGFR 突变患者的首选治疗药物。 在此期间，药物开发者还发现了T790M门控突变是导致EGFR抑制剂耐药性的特别常见途径。根据这一发现，阿斯利康设计了第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼（泰格瑞索）。奥西替尼可共价、不可逆结合EGFR激活突变，可在抑制EGFR激活突变的同时尽量去除对野生型 EGFR的抑制活性以改善安全性。2015年，仅在吉非替尼新适应症获批后几个月，FDA加速批准了这种共价、不可逆EGFR抑制剂。后来，阿斯利康开展了一项头对头试验比较了奥希替尼与第一代 EGFR 抑制剂在未经治疗的、 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中的疗效。奥西替尼展现了38.6个月的中位总生存期优势，而第一代EGFR抑制剂则为31.8个月。鉴于奥西替尼的安全性较佳，阿斯利康还将其推广到更早期的NSCLC治疗。在一项针对切除 EGFR 突变 NSCLC 患者的试验中，接受奥希替尼治疗的患者5年总生存率为85%，而安慰剂组为73%。出色的临床研究结果使奥希替尼成为最畅销的激酶抑制剂，2024年的销售额约为66亿美元（表1）。表1 激酶抑制剂2024年销售额排行榜 ALK抑制剂在开发NSCLC 适应症的过程中也经历了曲折的成功之路。2007年，当时日本自治医科大学的研究人员发现ALK重排会导致小鼠癌症，而高达7%的 NSCLC 患者携带ALK重排。他们在发表于《自然》杂志上的论文中推测：ALK可能是这些患者的潜在治疗靶点。当时，辉瑞已将其MET激酶抑制剂克唑替尼（Xalkori）推进至临床阶段，但辉瑞知道该药物对ALK也有效。于是，原本作为MET抑制剂的克唑替尼摇身一变成为ALK抑制剂，并于2011年作为首款用于ALK阳性 NSCLC 的激酶抑制剂获得了加速批准。 小分子药物能够结合多种激酶的能力已成为这类药物研发的重要优势。作用于某一激酶的先导化合物可能成为作用于完全不同的激酶中的先导化合物。克唑替尼即是这种利用额外发现的“脱靶作用”成功开发上市的典范。但对于非特异性筛选的多靶点激酶抑制剂，是否具有较高的选择性及临床安全性决定了其是否可以成功。然而克唑替尼仅能提供短暂的疗效且易发脑转，安全性欠佳。因此，新药研发人员迅速着手研究克唑替尼治疗失败的机制——ALK突变及药物难以渗透至脑。此后，新一代ALK抑制剂显著延长了患者的生存期。2024年，辉瑞第三代ALK抑制剂lorlatinib（Lorbrena）的试验结果表明，ALK阳性 NSCLC 患者单药治疗的中位无进展生存期超过5年，而克唑替尼单药治疗的中位无进展生存期仅为9个月。激酶的生物学场景影响其疗效及应用 与药物研发史上的常态一样，激酶抑制剂研发同样经历了诸多失败案例。 IGF1R受体酪氨酸激酶在包括大多数乳腺癌在内的多种癌症中过度表达。2000年至2021年间，药物研发者将至少16种IGF1R抑制剂——包括6种小分子药物、9种抗体药物和1种细胞疗法——推进至共计183项癌症临床试验阶段。这些试验共招募了超过12,000名患者，耗资超过16亿美元。Consilium Scientific咨询公司顾问John Hickman及其同事在2023年报告称，这些努力最终走入了死胡同。Hickman表示：“回望当时，那是一个只要发现某个靶点的过度表达，研究就立即展开的时期。生物学原理几乎被抛诸脑后。”是的，这一现象在渴求新药研发机会的制药工业界不时上演。当人们蜂拥进入研发热点领域时，群体思维开始占据主导，理性判断荡然无存。红火过后，可能是走上发紫的巅峰，也可能悄然消失在茫茫人海。 随着时间的推移，激酶抑制剂研发人员对激酶信号传导的复杂性及其局限性有了更深入的认识。Hickman认为激酶表达水平、激酶突变和强效抑制剂这些因素并不能独自决定项目是否成功，关键在于生物学。激酶所处的生物学场景才是决定性因素。随着更多项目的临床试验结果的陆续公布，研究人员还发现伊马替尼的单药治疗效果优异是个例外而非常态，并不是所有的激酶抑制剂都能在完全抑制靶点后产生临床有效性。当行业开始研究 BRAF 和MEK激酶激酶抑制剂用于控制致癌的MAP激酶级联反应时，联合治疗十分必要。仅抑制其中一个激酶，皮肤癌就会迅速通过另一个激酶找到绕过的方法。只有将 BRAF 抑制剂与MEK抑制剂联用后，才出现了更持久的疗效。 CDK4/6抑制剂——这一同样广受欢迎且获利丰厚的激酶靶点——在治疗激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌时，同样最适合采用联合用药方案。这类癌细胞中的CDK4/6激酶并无突变、扩增或过表达现象。但由于上游信号传导的紊乱，CDK4/6信号通路反而在调控细胞周期进程方面起着关键作用。礼来公司的CDK4/6抑制剂阿贝西利（商品名：维泽诺）能特异性阻断癌细胞的分裂进程。为增强细胞杀伤效果，肿瘤科医生通常会将其及其他CDK4/6抑制剂与他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等内分泌疗法联合给药。临床问题 癌症研究界还不得不应对一个更具争议的问题：这些激酶抑制剂中的能给患者带来多大的获益？ 以TG Therapeutics公司的PI3K抑制剂umbralisib（商品名Ukoniq）为例，其用于患者的风险最终超过了获益。2021年，FDA基于两项单臂、开放标签试验的结果（总缓解率为43%-49%），授予该药物用于淋巴瘤的加速审批资格。这一“替代终点”数据表明该药物可能具有临床获益，但FDA要求TG Therapeutics收集更多数据来证明这一点。次年，该公司宣布了umbralisib的随机对照III期确证试验的结果。研究结果显示，与安慰剂相比，umbralisib实际上增加了死亡风险。根据这一结果，TG Therapeutics撤回了umbralisib，FDA随即对整个PI3K抑制剂类用于血液肿瘤治疗的安全性展开调查。 实际上，这一挫折是监管环境演变的结果。随着FDA在1992年推出加速审批计划，制药公司能够基于“可能”显示临床获益的“替代终点”数据提交上市申请。而这些“替代终点”通常是单臂试验中的总缓解率或无进展生存期。尽管公司应提供确证性证据证明这些数据转化为实际临床益处，但往往行动迟缓。激酶抑制剂正是乘着这股浪潮发展起来的。 汉诺威医学院的药理学家Roland Seifert认为，激酶抑制剂的临床试验数据质量也相应下降：“越来越多的激酶抑制剂在上市时没有证据表明它们比已有的疗法提供任何额外益处”。Seifert在仔细研究德国公共卫生机构（ Germany’s public health agencies）的“获益评估”后于2025完成的报告显示，约19%的抗肿瘤激酶抑制剂比标准治疗提供“显著额外获益”，19%提供“轻微获益”，50%“无额外获益”，12%的数据不足以评估其价值。当Seifert及其同事采用德国医学协会药物委员会（German Medical Association’s drug commission）的评估标准时，结果更为不利。然后，当他们使用欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的标准进行评估时，98%的激酶抑制剂显示出积极的获益。 与此同时，激酶抑制剂的成本不断攀升。诺华2001年推出伊马替尼时定价约每月2200美元（2023年通胀调整后为3800美元），到2023年美国抗癌激酶抑制剂平均月成本达17900美元（根据Roskoski数据）。最贵的是Taiho公司的FGFR2抑制剂futibatinib（Lytgobi），用于治疗携带FGFR2基因融合的罕见胆管癌，每月费用44000美元（2022年FDA基于单臂试验总缓解率42%授予加速审批，确证试验总生存期数据预计2027年公布）。 Seifert认为，高价与低质量临床数据的组合不可持续。社会资源有限，人们需要更理性地看待激酶抑制剂的成本与获益。实际上，变革已开始——今年FDA披露了优化试验设计以收集总生存期数据的行业草案指南。如果要求显示显著总生存期益处，多少药物能获批？伊马替尼可能仍能通过，但许多其他药物（如针对所有NSCLC患者的EGFR抑制剂）可能失败。过去几十年，开发者已在明显的抗肿瘤激酶靶点上花费数十亿美元。研究人员已对癌症遗传数据库进行了深入分析，鉴定出了最常见的突变和扩增，并对最明确的癌基因进行了药物干预。 开发解决前代药物的局限性的新一代药物仍有空间，如困扰激酶抑制剂类药物的心脏毒性问题。但这种方法对行业发展的推动是有限的。如果新一代药物相比前代药物的优势不明显或有明显优势但并不被医生和患者认可，药物也不会取得商业化成功。慢性病治疗领域的创新 Cohen指出罕见病是下一个增长点。例如，他一直在研究非典型激酶ALPK1的抑制剂，这些抑制剂可用于治疗罕见的遗传性自身炎症 ROSAH 综合征。研究人员于2019年首次发现这种疾病，当时在五个没有亲缘关系且患有不同眼部疾病的家族中发现了ALPK1的功能获得性突变。过度活跃的激酶会驱动过多的炎症信号传导——尤其是在ALPK1高表达的眼睛中。ROSAH 的症状之一是视力逐渐丧失，儿童会出现视力问题，到成年早期就会发展为失明。如果能及早并终身使用激酶抑制剂来解决疾病的根本原因，可能会改变疾病的进程。如果激酶抑制剂能够用于预防疾病，使其永不发生，那么它们的效果会好得多。今年早些时候，Drug Farm公司推进了首个ALPK1抑制剂DF-003进入临床试验。 激酶抑制剂在治疗更常见的免疫性疾病方面也日益受到关注。目前，已有16种激酶抑制剂获得FDA首次批准用于非癌症适应症，这些药物均显示出不同程度的抗炎活性。JAK抑制剂是该领域的领军药物。通过阻断炎症性JAK-STAT信号通路，这些药物已获得针对类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和溃疡性结肠炎等适应症的有利可图的上市批准。 BTK 抑制剂现在也在扩展到免疫学领域。这些药物优先杀灭恶性B细胞，最初被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤等B细胞恶性肿瘤，其显著疗效使其成为超级畅销产品。由于BTK 信号还调节适应性和先天性免疫信号，药物开发者正竞相利用这些药物在慢性疾病中的潜力。例如，赛诺菲的 BTK 抑制剂托来鲁替尼本应在9月 PDUFA 日期前获得FDA批准用于多发性硬化症，成为第100种被FDA批准上市的激酶抑制剂，但FDA将这一决定推迟到今年年底。最终，诺华的 BTK 抑制剂瑞米布替尼获批用于治疗慢性自发性荨麻，成为第100个被FDA批准上市的激酶抑制剂。或许，自免疾病是激酶抑制剂应用的未来。当单纯抑制不够时——激酶作用的新形态 新型治疗模式也将创造新的机遇。小分子降解剂可能对那些更难靶向的细胞内激酶的新药研发产生革命性影响。IRAK4就是一个典型案例。这种激酶长期以来被认为整合了IL-1家族受体和Toll样受体的信号传导以调节先天免疫，但早期单纯抑制该激酶的尝试收效甚微。后续研究提示，这可能是因为IRAK4兼具激酶功能和支架功能——通过维持myddosome复合体的稳定性来维持持续的炎症信号传导。Kymera及其合作伙伴赛诺菲转向降解剂以同时消除这两种功能，其第一代IRAK4降解剂（KT-474）已进入II期临床试验。但今年早些时候，Kymera推出了选择性和效力更高且潜在更安全的药物KT-485，并于2026年启动I期临床试验。 药物研发者同样将目光投向了与帕金森病存在遗传关联LRRK2激酶。迄今为止，LRRK2激酶抑制剂的临床试验结果令人失望，这可能是因为LRRK2是一种具有多种结构域的蛋白质，兼具其他酶活性和支架功能。2025年10月，PROTAC 先驱公司Arvinas公布了其主要LRRK2降解剂 ARV -102的I期临床数据。数据显示该药物安全有效，具有靶向活性，并能减少溶酶体和神经炎症小胶质细胞通路的疾病生物标志物。包括Avidity、Dyne和Arrowhead在内的公司也在努力利用基于寡核苷酸的方法沉默激酶编码基因，以期治疗肌强直性营养不良和肥胖症等疾病。此外，能够实现比单纯抑制更进一步的候选药物也在推进用于癌症治疗。 哈佛大学的刘易斯·坎特利及其同事在十多年前开始研究PIP4K2C激酶的生物学作用，并于2016年报告称其似乎调节免疫系统。但当他们使用探针抑制其活性并解析其效应时，发现效果甚微。部分原因是难以找到针对这种特定脂质激酶足够强效且选择性的小分子。但他们也推测PIP4K2C的酶活性极低，主要作为支架蛋白发挥作用。2023年，坎特利与斯坦福大学的纳撒尼尔·格雷合作，利用降解剂解析了该激酶的作用。癌细胞必须克服高应激、高炎症和低氧环境，而PIP4K2C激酶似乎可使这些细胞在不利条件下仍能存活。临床前数据表明，它可能在微卫星稳定的结直肠癌中尤为重要。拉克斯珀团队计划在今年晚些时候将候选分子 LRK -4189推进至临床阶段。这种方法与制药行业最初开发针对过表达激酶和肿瘤生长驱动突变型激酶的抑制剂的策略截然不同。系统了解激酶组探索新的道路 许多激酶仍属未解之谜。人类基因组编码了500多种激酶，但FDA批准的激酶抑制剂主要作用于其中约10%的激酶。已知的小分子药物对激酶组中约68%的激酶具有活性，而约三分之一的激酶组尚未被药物靶向且研究不足。这些被称为“暗激酶”的激酶因多种原因被忽视，更全面地理解这些激酶或将开辟新视野。当研究者纷纷聚焦于机制明确的靶点时，与疾病关联性较低的激酶很多被忽略。当单一抑制剂仅产生微弱生物活性时，研究者往往选择放弃，而超选择性药物仍很难被发现。伊马替尼获批后，《时代》杂志将激酶抑制剂称为“子弹”——呼应了保罗·埃利希关于仅作用于病变细胞单一靶点的、高选择性“神奇子弹”药物的构想。但药物化学家们深知，要找到真正具有选择性的药物有多难。而且，大多数获得FDA批准的激酶抑制剂在多种激酶中都在靶组织或脱靶组织有活性。Rigel制药公司的“SYK 抑制剂法塔马替尼（Tavalisse）就是一个极端的例子，它能抑制超过250种激酶。 已获批上市的药物显然具有足够的选择性，但若能更深入地理解激酶组，将有助于药物研发者的创新。需要在对激酶作用机制的全面了解基础上研发新的激酶抑制剂。尽管目前已开发出100种激酶抑制剂，但该领域仍面临诸多挑战。 评论： 毫无疑问，激酶抑制剂的研发是制药工业界在21世纪发现的革命性的产品类别。一系列产品的获批上市，直接改写了各个治疗领域的格局，让患者获得了切实的获益（如应用于ALK阳性NSCLC的lorlatinib）。从单纯针对过表达激酶的肿瘤开发新药，到聚焦突变型激酶开发个性化治疗，再到针对耐药突变及中枢神经系统渗透性开发新一代抑制剂，激酶抑制剂的研发随着对生物学的理解而不断推陈出新，在一些领域做出了突破性的进展。虽然FDA已批准了100个激酶抑制剂，但对于这类产品的临床价值的评估仍有不同声音，怎样开发出能让患者切实获益的新药产品仍是研发界不断努力的方向。毕竟，有临床价值的产品才有可能被医生和患者接纳，才能具备商业价值。未来，激酶抑制剂将在慢性疾病领域有更大的作为；将超脱单纯抑制的作用模式，开发靶向降解等新的作用模式；以及在更深入理解激酶生物学效应的基础上扩展新的靶标，研发新的药物。