100 项与 Revitope Ltd. 相关的临床结果
0 项与 Revitope Ltd. 相关的专利(医药)
▎药明康德内容团队报道北京时间1月12日,在第41届摩根大通年度医疗健康大会上,君实生物首席执行官(CEO)李宁博士现场出席,就公司概况,新冠治疗产品、特瑞普利单抗及下一代肿瘤免疫疗法等最新在研管线,以及未来几年的潜在里程碑进展等进行了详细介绍(扫描文末二维码,可获得包括君实生物在内近30家新药研发公司的JPM大会演讲PPT)。图片来源:君实生物报告PPT截图报告指出,2012年~2022年间,君实生物在立足中国的同时,也同步布局全球研发。截止目前,该公司PD-1抑制剂特瑞普利单抗已有6项适应症在中国获批,且美国FDA和欧洲EMA已受理其上市申请。阿达木单抗生物类似药(UBP1211)已有累计8项适应症在中国获批。另外,君实生物还有52+在研产品处于不同研发阶段,适应症涵盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫、神经系统、抗感染等多种疾病领域;目前100多项该公司主导的临床研究正在进行中,覆盖全球10多个国家和地区的近万名患者。作为君实生物肿瘤免疫领域的基石,其PD-1抑制剂特瑞普利单抗已在多个瘤肿中展现出疗效。目前,该产品的临床试验正在不断向前线推进,广泛布局术后辅助/围手术期领域,覆盖全国高发癌种,包括胃癌、肝癌、肺癌、食管鳞癌,目前均进入临床试验3期阶段。此外,该产品已对外授权22个国家/地区。图片来源:君实生物报告PPT截图在君实生物下一代肿瘤免疫疗法中,该公司重点介绍了多款创新产品,包括抗BTLA单抗tifcemalimab(TAB004/JS004),全新免疫检查点抑制剂抗CD112R单抗TAB009(JS009)和抗TIGIT单抗TAB006(JS006),以及其他潜在候选药物如抗CD93单抗JS013和长效IL-21 JS014。其中,tifcemalimab首次在2022年ASCO和ASH年会上公布了实体瘤和淋巴瘤数据,其与特瑞普利单抗的联合用药初步疗效令人鼓舞。该分子是君实生物的首个“全球新”产品,也是全球首款进入临床的抗肿瘤抗BTLA单抗,值得期待。从药物类型来看,君实生物52+在研管线覆盖了单抗、小分子、多肽类药物、抗体偶联药物(ADC)、双特异性或多特异性抗体药物、核酸类药物等多种药物类型。比如:ADC产品有Claudin18.2单克隆抗体-MMAE偶联剂JS107;双抗产品有JS203(CD20 x CD3)、JS205(EGFR x cMet)、JS207(PD-1 x VEGF)等;核酸类药物有针对混合型高脂血症的siRNA药物JS401;小分子抗肿瘤药的靶点覆盖PARP、Pi3K-α、XPO1 等;多特异性抗体药物有与Revitope公司合作研发的新一代T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法……图片来源:君实生物报告PPT截图报告指出,君实生物正在持续推进产品上市计划,覆盖多种治疗适应症。具体如下:在2022年~2023年,将有3个新分子实体(NMEs)获批上市,其中包括与英派药业成立合资公司共同开发的靶向PARP的新型小分子抑制剂senaparib(JS109)。目前,JS109单一疗法的2期关键性研究以治疗BRCA突变的晚期卵巢癌患者,以及JS109作为一线维持治疗铂类药物敏感性晚期卵巢癌患者的3期研究正在进行中。在这期间,君实生物在研产品有望共计获批10个以上适应症,涵盖类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、食管鳞癌一线治疗、肝癌一线治疗、小细胞肺癌、克罗恩病等。在2024~2025年,5个NMEs有望获批上市,包括抗PCSK9单抗JS002(高胆固醇血症)、抗BTLA单抗JS004(淋巴瘤)、抗IL-17A单抗JS005(银屑病)、靶向EGFR exon 20的JS111(肺癌)等。在这期间,君实生物在研产品有望共计获批10个以上适应症,涵盖三阴性乳腺癌、肾癌一线治疗、胃癌术后辅助等。2025年以后,将有10多个NMEs获批上市,包括口服小分子Aurora A抑制剂JS112(小细胞肺癌)、靶向Claudin 18.2的ADC产品JS107(胃癌)、XPO1抑制剂JS110(子宫内膜癌)、抗CD20和CD3双抗JS203、抗DKK1单抗JS015、抗CTLA-4单抗JS007、抗TIGIT单抗JS006、抗CD112R单抗JS009、抗CD39单抗JS019;在研产品有望共计获批15个以上适应症,涵盖小细胞肺癌一线治疗、胰腺癌、鼻咽癌、肾癌等。图片来源:君实生物报告PPT截图展望未来,君实生物将重点推进以下项目:在新冠方面,继续推进抗疫药物的商业化进程;在创新方面,加速创新疗法TAB004/JS004在中美两地的临床试验,通过不断的源头创新扩大免疫治疗受益人群;在国际化方面,推进特瑞普利单抗在海外的上市获批,并持续拓展全球商业化网络;在商业化方面,特瑞普利单抗更多大适应症将进入获批阶段,推进多适应症围手术期临床研究,随着生产基地商业化生产批次的产能升级,销售将进入正向循环。图片来源:君实生物报告PPT截图除了君实生物,还有很多其它公司也将在本届摩根大通医疗健康年会上进行演讲,医药观澜在接下来的几天时间将会持续进行报道。扫描下方二维码,您可以获得近30家新药研发公司的2023年JPM大会演讲PPT。本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
抗体药物偶联物免疫疗法临床3期引进/卖出ASCO会议
近年来,双抗的研发已成为生物制药行业的主要趋势,全球各大药企纷纷涌入。国内医药企业,尤其是大量初创的Biotech公司也进入到这一领域,意图从这一领域取得突破。与单抗相比,双抗的优势在于既能将效应细胞直接靶向肿瘤细胞,充分调动免疫细胞活性; 又可以同时识别两种分子,提高抗体的选择性和功能性亲和力,改善药物的安全性和有效性,特别是可以产生新的协同机制。但双特异性抗体作为工程化改造的人工抗体,研发难度大、技术壁垒高,对技术平台的依赖性强,双抗项目能否成功需要考虑到适应双抗分子的技术平台。换言之,差异化平台是高效产出双抗产品的关键。对此,国内药企亦通过自研或合作,积极建设双抗技术平台。如岸迈生物、友芝友生物、康宁杰瑞等已有自研双抗平台,信达生物、君实生物等则主要以合作引进方式快速搭建双抗平台。参考资料:国盛证券、公司官网、其他公开资料自研类双抗平台1.康方生物—TetrabodyTetrabody是一种创新四价双特异性抗体技术平台(Tetrabody即四价抗体tetravalent antibody的混成词),由康方生物自主开发。该技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。图源:公司官网基于Tetrabody技术平台开发的药物2.岸迈生物—FIT-IgFIT-Ig技术平台由岸迈生物自主开发,能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体,FIT-Ig 既不需要任何氨基酸突变、肽链,也不需要任何非抗体序列,这种特性大幅提升了FIT-Ig产品的通用性,主要表现为:1.FIT-Ig没有空间位阻,可针对分子量大和分子量小的任何靶点;2.FIT-Ig可以把任何两个单抗糅合为一个双抗分子,无需改变原来单抗的序列。图源:公司官网注:信达生物引进了该平台(后文将提及)基于FIT-Ig技术平台开发的药物3.友芝友生物—YBODY®、CHECKBODY™●YBODY®YBOY平台形成的异源二聚体其中一条为正常重链,另一条为Fc功能区的N端连接scFV,形成不对称的双特异性抗体。采用YBOY结构的抗体正常重链端能够结合肿瘤细胞表面蛋白,scFV端能够结合T细胞CD3分子,与CD3的结合可激活T细胞,并将T细胞靶向肿瘤细胞,增强杀伤效果。基于YBODY®技术平台开发的药物●CHECKBODY™该平台为四价对称双特异性抗体平台技术,具体为带有完整Fc的对称结构抗体(F(ab)2-(Fv)2-Fc),包括两条相同的重链和两条相同的轻链,轻-重链以及重链-重链之间通过二硫键连接,两个F(ab)结构域结合抗原A,两个Fv结构域结合抗原B,F(ab)和Fv通过连接肽连接。该结构的双抗体可保持与母单抗一致的亲和力。基于CHECKBODY™技术平台开发的药物4.康宁杰瑞—CRIBCRIB是基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台,即电荷排斥诱导双特异性(Charge Repulsion Improved Bispecific,CRIB)平台,可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制(CMC)问题。与大多数基于Fc的异二聚体BsAb平台专注于增加异二聚体不同,CRIB平台不但能增加异二聚体,又能阻止同二聚体的形成。利用CRIB平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同,结构相近。图源:公司官网基于CRIB技术平台开发的药物5.齐鲁制药—MabPairMabPair并不是严格意义上的双特异抗体,其为混合抗体,类似于联合用药。其主要是通过在抗体的Fab和Fc上引入带点氨基酸突变,防止在生产过程中两个抗体的重链与重链,或者重链与轻链错误配对与其他双特异抗体相比,该双抗体组合产品在在分子结构,理化特性和药化药代方面更接近两个天然抗体,大大提高了其成药性。此外,MabPair 还将大大减少抗体组合临床研发的时间与费用,从而能更有效地开发出更多不同的抗体组合产品。MabPair抗体专利平台设计示意图基于MabPair技术平台开发的药物6.宜明昂科—mAb-TrapmAb-Trap技术平台具有CMC 简单、不会发生错配、产量高、纯度高等特点。基于mAb-Trap平台开发的双抗药物7.普米斯生物—纳米双抗平台普米斯生物的双特异抗体平台包含两种不同的形式:不含有Fc的片断型双特异/多特异抗体平台和含有Fc的双特异抗体平台。其中不含有Fc的双特异/多特异抗体平台的主体主体结构为Fab,在此基础上融合靶向不同靶点的纳米抗体,其中包含抗HSA的纳米抗体,用以增加抗体的半衰期。另外,其同时在Fab重链或者轻链的末端融合结合其它抗原的纳米抗体,从而形成能同时结合三个不同靶点的抗体。不含Fc的抗体平台(CN113461824)而对于含有Fc的双特异/多特异抗体平台,其是在抗体的重链和轻链的N末端融合靶向不同靶点的纳米抗体,该抗体平台的结构为对称型的双特异抗体平台,因此后续生产或者纯化工艺理论上和单克隆抗体类似。含Fc的双抗平台(CN113461824)8.药明生物—WuxiBodyWuXiBody®是药明生物具有自主知识产权的双特异性抗体技术平台。该平台基于最新的工程设计,可以加快6-18个月的研发进程,大幅度降低产品的成本。此外,WuXiBody® 平台将几乎所有单抗序列对组装成双抗结构,其特有的结构灵活性使得该平台便于建立具有不同价位的多种双抗形式,例如2,3或4个结合位点。WuXiBody®设计策略。利用TCR恒定区Cα-Cβ替换一个抗体Fab的CL-CH1,从而避免和另一抗体Fab之间的轻链错配。基于此基本单位,结合Fc以及“knobs-into-holes”的Fc,根据生物学需求灵活组装成不同价效的双特异抗体。图源:华人抗体9.金斯瑞—SMABSMAB (Single-Domain Antibody fused to Monoclonal Ab) 双特异性抗体平台由单域抗体融合单克隆抗体构成。据悉,SMAB平台具有无任何序列突变、工程化程度最低的特色,这一天然属性击破了传统双抗平台免疫原性风险高、成药性差、规模化生产难的诸多壁垒,仅需3-5个月即可完成双抗分子开发,14-15个月即可完成临床前工艺开发,开发过程高效,且成药性与单克隆抗体相当。此外,单域抗体的灵活性使SMAB双抗分子可与酶、离子通道等“隐藏的”表位结合,还能灵活地运用“即插即用”的方式构建多价分子,极大的拓展了其应用价值。注:药明生物和金斯瑞生物科技不单一做某种药物,而是提供开发平台。引进类双抗平台1.信达生物—FIT-Ig、TCB、Pentambody●FIT-Ig平台技术该技术从岸迈生物引进,为四价对称双特异性抗体技术平台。该技术利用分子生物学手段直接将第二个抗体轻链的C端连接到第一个抗体重链的N端,而不需要任何氨基酸突变,且不包含连接肽链及任何非抗体序列。这一技术提高了成药性与产业化效率。●2:1 TCB平台技术该技术从罗氏引进,为2+1不对称双特异性抗体。通过1价结合T细胞抗原、2价结合肿瘤细胞抗原,T细胞与肿瘤细胞可紧密结合,从而介导更强的T细胞杀伤效应。同时,该技术减少了抗体与FcγR结合,但保留了与FcRn的结合,兼顾安全性与血液循环半衰期问题。●Pentambody平台技术该技术从韩美药业引进,可同时靶向免疫治疗及靶向治疗中的多个靶点构成双特异靶点对,兼具免疫治疗与靶向治疗功能;抗体结构类似天然IgG,因此具有良好的稳定性和其他重要的天然IgG样生物物理性质。2017年,信达生物与韩美签订合作协议,共同开发及商业化PD-1/HER2双特异性抗体IBI-315。2.君实生物—TEAC双抗技术TEAC由Revitope研发,为在肿瘤微环境中特异性激活的双特异性抗体平台。其作用机制为:①结合CD3抗体的VH和VL分成两个独立的部分;②被拆分的两部分分别连接在两个结合不同抗原的单链抗体或者Fab上;③加入可以分别与VH和VL结合的无功能多肽,防止被拆分CD3抗体的VH和VL结合;④在肿瘤微环境中,无功能多肽响应特定酶降解,从而暴露CD3抗体的VH和VL,二者形成复合物并与CD3抗原结合,从而激活T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。TEAC核心亮点在于安全性方面:①CD3单组份无活性前体形式需在肿瘤微环境响应性激活;②抗体激活后半衰期较短。3.天境生物—Grabody等Grabody为ABL Bio的双抗技术,采用scFv融合方式,并在Fc引入突变去除Fc effector效应。该平台技术被天境生物引进使用。注:天境生物还与药明生物合作共享其抗体工程平台,以增加双抗成功概率。4.百济神州—BiTEBiTE是由Micromet(2012年被Amgen收购) 开发的一种串联单链抗体(scFv),由一个结合T细胞抗原(如CD3) 的片段和结合TAA的片段串联而成,可同时结合T细胞和肿瘤细胞并诱导T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。此外,针对半衰期较短的问题,安进还设计了half-life extended(HLE) BiTE分子,将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子,提升双抗分子量并借助FcRn再循环作用,延长了药物的半衰期。HLE BiTE分子结构图结语此前,双抗药物的开发往往需要很长的时间,其障碍主要来源于技术平台。而随着技术平台优化,成药性和产业化效率等问题逐渐得到改善,双抗药物也开始加速发展。自研亦或引进,其本质都是为了保证产品能更快更好的推向市场。当然,平台只是基础,靶点以及分子本身等也是影响成药性的关键。篇幅有限,本文未一一罗列,欢迎留言补充。参考资料:1.国盛证券《双特异性抗体正当时,技术平台是核心关键》2.抗体密码《中国双特异抗体平台百花齐放--汇总&概览》3.华人抗体《双抗体组合(MabPair)技术平台:一种开发抗体联合治疗的创新技术》4.佰傲谷《代表性双抗平台盘点》5.公司官网及其他公开资料近期热门视频更多精彩视频,尽在佰傲谷视频号,欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看,传递信息♥
• BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。• 研究者认为,icatolimab单药治疗晚期实体瘤,在人体中评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性,并显示出初步临床疗效。Icatolimab单药或联合特瑞普利单抗治疗R/R淋巴瘤患者都具有良好的耐受性,并表现出初步临床疗效。• 在icatolimab完成后线单药和联合治疗研究后,姚盛设想下一步可能的方向是往二线推进联合治疗对比标准二线治疗,同时探索联合PD-1抗体和一线化疗治疗对比PD-1抗体联合一线化疗。近日,君实生物高级副总裁姚盛博士和首席医学官Patricia Keegan博士参加了新冠疫情后首次线下举办的ASCO(美国临床肿瘤学会)。会场里人来人往,络绎不绝。一张来自中国的壁报吸引了大家的目光。姚盛博士和Keegan博士不时向驻足的人们讲解,会议结束后,他俩还拍了一张合影,倍感自豪。2022 ASCO大会现场君实生物高级副总裁姚盛博士(右)和公司首席医学官Patricia Keegan博士参加2022 ASCO大会。根据ASCO官网,今年有5198项摘要标题入选,不少中国公司的新药临床研究也入选大会口头报告,共入选了112 个临床试验。此次,君实首度公开其首个全球新分子icatolimab(TAB004/JS004)单药和联合特瑞普利单抗治疗淋巴瘤与实体瘤的早期人体数据。icatolimab于2019年和2020年分别在美国和中国获批进入临床研究,是全球首款进入临床研究的抗肿瘤BTLA(B/T淋巴细胞弱化因子)单抗。此次在2022年ASCO年会上icatolimab的数据首度公开,成为BTLA靶点药物在肿瘤领域的里程碑事件。君实生物是国内最早上市PD-1抗体(特瑞普利单抗)的中国生物技术公司,“源头创新,敢想快干”是业内对其普遍印象。特瑞普利单抗上市后不久,君实开始向“全球首创”药物进军。BTLA靶点的前世今生姚盛博士早年师从耶鲁大学的陈列平教授,曾在梅奥医学院、约翰霍普金斯医学院和耶鲁大学医学院作为资深免疫学研究人员,长期从事肿瘤免疫学和免疫生物学研究。BTLA靶点具有独特的作用机制,跟PD-1通路比较却有异曲同工之妙。在ASCO年会期间,姚盛接受了研发客的采访,从BTLA这一“冷门”靶点的前世今生开始讲起。BTLA最早由华盛顿大学医学院免疫生物学Kenneth Murphy教授在2003年首先克隆发现,此时正值上世纪初由多国科学家共同参与的国际人类基因组被公布的星光璀璨的年代。著名的PD-1/PD-L1也是在这一背景下被发现的。BTLA的基因序列被破解后,Murphy教授意识到它可能具有重要的免疫系统相关功能。BTLA主要表达于T细胞、B细胞和NK细胞,在活化的肿瘤特异性T细胞上与PD-1共表达。姚盛说,从分子功能结构而言,BTLA与PD-1和CTLA-4相近且同源,都属于免疫球蛋白受体家族,理论上也可抑制T细胞增殖和细胞因子的产生。不过,该靶点被发现以后,并没有像PD-1那样在全球掀起研发热潮,这是因为BTLA的配体一直是一个谜。作为整体免疫疗法,任何靶点在发现配体前,要想进一步开展药物研究都具有一定挑战。“特别是做抗体药,如果不知道要阻断什么通路,这在开发上有很大风险。”姚盛说。那么,为什么要找到配体,才能开发抗体药呢?姚盛说,受体是孤独的(Orphan receptor),如果只开发靶向性药物,如抗体偶联(ADC)药物,不一定要找到配体。但如果开发阻断性抗体,在配体不明确的情况下,无法排除用药后受体和配体仍会结合,维持抑制性功能。所以,必须了解受体的信号传导通路如何刺激相应细胞,分别针对T细胞受体和配体开发出功能性阻断抗体,真正解决科学和临床上的问题。姚盛进一步解释道。BTLA-HVEM通路示意图终于,2005年,科学家发现了BTLA的特异性配体HVEM(疱疹病毒入侵介质)。HVEM的表达与疾病的不良预后相关,同样广泛表达于人体免疫细胞,如T细胞、B细胞、NK细胞、髓样细胞和树突细胞,以及多种肿瘤细胞(包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和淋巴瘤),BTLA与HVEM结合后可抑制T细胞的功能。科学家针对这个通路开发阻断剂抗体也随之打开了想象空间。“这从另一个角度证明人体免疫系统是复杂的、多重调控的免疫系统。”姚盛说。实验室中的“千锤百炼”明年是发现BTLA分子的第20个年头,而BTLA靶点药物的故事才刚刚开始。“为什么君实已有了PD-1抑制剂,还要开发BTLA靶点药物?这是因为肿瘤的异质性。只阻断单一抑制性通路,对抗肿瘤显然火力不够。这是抗PD-1/PD-L1药物面临的科学和临床上的挑战。”姚盛解释说,尽管PD-1/PD-L1抑制剂自开发以来显示出了前所未有的广谱抗癌特性,但仍有较大提升空间。这一基础研究观点也在临床中得到证实,大多数PD-1单药患者的ORR仅为20%,应答率有限,存在大量的原发性耐药。其次,PD-1通路单独阻断并且取得临床获益后肿瘤仍可能发生逃逸,约一半治疗获益患者会产生后续的疾病进展,也称为获得性耐药。第三,BTLA/HVEM作用机制清楚,具有明确抑制T细胞功能,此外在肿瘤微环境中和PD-1通常在肿瘤特异T细胞上是共表达,也预示着能够双重阻断对肿瘤细胞围剿追杀。而在黑色素瘤患者来源的体外细胞实验中发现,BTLA和PD-1通路的共同阻断能够增加肿瘤特异的杀伤性淋巴细胞的数量和功能,优于单独PD-1阻断效果,表明BTLA通路在肿瘤微环境的激活是PD-1抗体的潜在耐药机制之一。上述这些发现都令开发靶向BTLA通路药物的理由变得愈发充分。作为肿瘤领域的“全球新”靶点,在没有同类产品的研究方法学和数据的借鉴下,要想实现源头创新非一蹴而就。从2014年立项到2020年启动I期试验,icatolimab的临床前研究经历6年。“我们的抗体药物不只依赖体外实验筛选,还需要在体内的肿瘤模型中验证其单独使用以及联合PD-1抗体能否达到更强的免疫激活反应效用,才能稳妥地进入临床开发,这是君实源头创新的传统。”姚盛说。除此之外,BTLA抗体区别于PD-1抗体的一处“开发特性”也决定了体内实验的必要性。据姚盛介绍,开发抗肿瘤的PD-1抗体通常会获得阻断性功能抗体,即拮抗剂(antagonist),但开发BTLA抗体却更容易得到激活性抗体,即激动剂(agonist),主要用于抑制免疫反应,多见于自免疾病领域的药物开发。“在体外研究中,很可能无法分辨候选物究竟是激活性还是阻断性抗体。如果选错了,不仅功能相反,后续研究中还可能出现不可预见的问题。”抗人的BTLA抗体与小鼠的BTLA抗体有巨大差异,因此君实在立项后就开始同步构建基因敲入(knock-in)小鼠模型,把小鼠体内的BTLA替换成人的BTLA,从而更贴近人体内的用药情境。具有前瞻性眼光的研究人员预料到,BTLA抗体未来进入临床后可能与PD-1抗体进行联用,所以还做了BTLA/PD-1双人源化敲入小鼠模型。值得一提的是,多数小鼠肿瘤在小鼠体内通常仅2~3周就会疯长,这意味着小鼠的抗肿瘤T细胞可能刚开始反应,小鼠就已被肿瘤细胞击垮。这也是当初免疫调节剂PD-1抗体在早期开发启动后不久就被搁置很长一段时间的原因之一——其在常规动物肿瘤模型中较难看出效果,而这类模型却非常适合做靶向药物开发。于是,学术界开始反思,如何寻找到适合免疫治疗的动物模型,更好地模拟人的肿瘤微环境。基于特瑞普利单抗的研发经验,君实选择了结直肠癌(CRC)动物模型MC38(白老鼠)和CT26(黑老鼠)用于icatolimab这类免疫调节性抗体体内实验。该模型的特点是这类肿瘤会刺激小鼠快速自发产生浸润淋巴细胞,和部分人类肿瘤更加相近。君实在ASCO上公布的临床前研究结果显示,icatolimab在PD-1耐药的小鼠肿瘤模型中,约有70%的效果。而icatolimab联合特瑞普利单抗后,能100%控制肿瘤生长,直至肿瘤完全消失(见下图)。Icatolimab在敲入人源BTLA小鼠MC38模型中抗肿瘤活性Icatolimab单药或联合特瑞普利单抗在同时敲入人源BTLA和和人源PD-1的小鼠MC38模型中的抗肿瘤活性总结这一漫长的临床前研究,姚盛形容它是千锤百炼的过程。“如果想快,不做in-vivo实验,BTLA抗体能快速进入临床研究,但如果临床前实验不彻底,不一定能找到最佳的阻断性抗肿瘤功能抗体,下一步人体试验则会让患者冒很大风险。”君实团队对这一全新分子的研发采取了既创新又谨慎的做法,设定了长远的全周期试验计划。除了扎实的候选物筛选和评估工作,公司在CMC上也尽可能选出了兼具稳定性和产量的分子,同时计划好了满足小试、中试和放大的产能。首次中美人体试验的得与失在动物实验中,icatolimab单药与特瑞普利单抗高剂量联用均产生了优异效果,免疫反应也没有发生过激。不过,要在人体开展试验并不简单。姚盛继续分享了这一惊心动魄的过程。Icatolimab的人体临床研究申请在美国和中国同步申报,于2019年4月首先获得FDA的IND批准。“安全性是临床试验的第一道关卡。”姚盛说,从作用机制上看,icatolimab和PD-1抗体类似,潜在适用的瘤种广泛,不仅如此,在PD-1抗体的原发性/获得性耐药人群中也可尝试通过阻断BTLA通路进一步激活免疫反应。在美国启动的Ⅰ期临床在设计时,君实采用了泛瘤种(晚期实体瘤)的后线患者入组方案,由美国多家癌症中心共同参与。具体而言共分为4个部分:❖ icatolimab单药治疗部分,包括剂量递增阶段(Part A)和剂量扩展阶段(Part B);❖ icatolimab和特瑞普利单抗联合治疗部分,包括剂量递增阶段(Part C)和剂量扩展阶段(Part D)。临床研究终点为安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。本次ASCO年会报告了该研究中icatolimab单药治疗部分纳入的25例晚期实体瘤患者数据(#297)。患者先前接受过多线治疗,中位治疗线为4线,60%(15例)为抗PD-1/L1抗体治疗后进展。Icatolimab单药治疗部分纳入患者瘤种情况研究者认为,icatolimab单药治疗晚期实体瘤,在人体中评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性,并显示出初步临床疗效。截至2022年4月30日(中位随访时间32周),研究未观察到剂量限制性毒性(DLT)。在19例可评估患者中,研究者根据RECIST v1.1评估标准观察到1例PR(黑色素瘤)和7例SD(2例结直肠癌、2例头颈部鳞癌、1例神经内分泌瘤、1例非小细胞肺癌和1例肉瘤),且SD患者的中位持续时间为18周(9~45周),在较长时间内可保持疾病稳定状态。靶病灶随时间变化情况值得一提的是,1例确认为PR患者的黑色素瘤患者先前接受过纳武利尤单抗和BRAF/MEK抑制剂治疗,进展后入组接受icatolimab治疗,获得PR后其持续缓解的时间已经超过18个月。“我们在接受了多线治疗后的患者身上看到了实实在在的生存延长获益,这是我们研发人员夜以继日开发药物最大的动力所在。”姚盛激动地说。1例皮肤黑色素瘤患者接受icatolimab治疗的评估情况在美国Ⅰa期研究中获得初步安全性数据后,君实团队将相关材料提交给国家药监局药审中心(CDE)做了沟通交流,于2020年2月获得了icatolimab在中国的IND批准。而该药在中国开展的临床试验颇具优势,由于病人量大,研究入组速度很快,竟后来居上,相较美国更早完成了剂量爬坡试验。中美临床申报和开展各有优势本次ASCO年会也发布了icatolimab在国内完成的研究结果(Poster#230)。由北京大学肿瘤医院朱军教授和哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授担任主要研究者的单臂、开放标签、多中心、剂量递增Ⅰ期研究(NCT04477772),首次在人体中评估icatolimab单药或联合特瑞普利单抗在复发或难治性(R/R)淋巴瘤患者中的安全性和有效性。该研究共纳入31例R/R患者(15例霍奇金淋巴瘤和16例非霍奇金淋巴瘤),先前接受治疗线中位数为4(范围1~10),61.3%(19例)患者曾接受过抗PD-1/L1抗体治疗。研究者认为,icatolimab单药或联合特瑞普利单抗治疗R/R淋巴瘤患者都具有良好的耐受性,并表现出初步临床疗效。结果显示,在单药治疗部分的25例可评估患者中,观察到1例PR和7例SD。在联合治疗部分的6例可评估患者中(均为接受抗PD-1抗体治疗后进展的患者),观察到3例PR(ORR 50%)和1例SD。截至2022年4月26日(中位随访31.9周),研究未观察到DLT(见下图)。靶病灶随时间变化情况(单药治疗部分)靶病灶随时间变化情况(联合治疗部分)总结中美两地开展的Ⅰ期临床试验,姚盛说,早期试验未限定瘤种有助于团队观察和寻找关联适应症。在针对R/R淋巴瘤的研究中,icatolimab治疗PD-1抗体耐药的霍奇金淋巴瘤显示出令人鼓舞的初步疗效。而在实体瘤研究中,入组大多是对PD-1原发性耐药、处于“无药可医”境地的结直肠癌、胰腺癌、肉瘤患者,然而,君实的首要目标非小细胞肺癌、黑色素瘤等PD-1获得性耐药患者比较少,不免有些遗憾。同时,研究团队通过回顾性的生物标志物分析,也发现了一些重要提示,为后期试验中定位精准人群打下基础。结果显示,除了BTLA配体HEVM高表达,PD-L1或CD8(浸润T细胞的marker)共表达可能与临床应答/良好的缓解相关。基于以上发现,目前icatolimab正在进行的Ib/II期剂量扩展阶段研究将霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌单独列出,将进行定向观察和患者风险获益评估。在icatolimab完成后线单药和联合治疗研究后,姚盛设想下一步可能的方向是往2线推进联合治疗对比标准二线治疗,同时探索联合PD-1抗体和一线化疗治疗对比PD-1抗体联合一线化疗。不过姚盛也坦言,该药研究尚处早期,“还是要从后线PD-1抗体耐药人群开始着手,找到适用人群和相关biomarker,做得细致一些,根据研究结果再做进一步规划。”解决免疫治疗三大问题随着科学家对肿瘤免疫治疗的不断深入,越来越多的I-O药物及药物组合涌现。这在今年的ASCO年会上也尤为突出,I-O药物研究仍是最大热点。在姚盛看来,免疫治疗还有三大难题等待解决:一是PD-1抗体治疗后耐药。现有研究显示,仅阻断PD-1通路,单药有效率为20%~30%,一线联合治疗也只有50%左右患者收益。患者原发性/获得性耐药的出现可能与肿瘤微环境中存在多重抑制性机制有关。二是免疫治疗对冷肿瘤无效。冷肿瘤的微环境就像一堵厚厚的壁垒,T细胞很难突破屏障进入到肿瘤里。三是很多病人缺乏或者仅有较少的肿瘤特异性T细胞,无法产生免疫应答。这是一个源头问题。君实如何围绕这三大难题进行突破?目前,君实的研发管线数量超过50项,其中约80%为肿瘤产品,不乏icatolimab、TAB009/JS009(CD112R/PVRIG)、JS014(IL-21)、JS019(CD39)、JS013(CD93)这类潜在“全球新”药物。药物类型也较为丰富,覆盖了单抗、小分子、多肽类药物、ADC、双特异性或多特异性抗体、核酸类药物等。君实的在研管线早期创新性项目较多肿瘤产品中,君实的独特之处是近1/3的产品并非靶向肿瘤细胞,而是靶向免疫细胞(常为T细胞)、免疫微环境(如靶向微血管,增加微血管循环、淋巴细胞浸润)等,以期通过全方位、多维度对肿瘤细胞进行降维打压,让更多人能够通过免疫治疗获得长期生存。针对“难题一”,君实根据病人的免疫微环境特点设计了多元化的联合治疗,如联合BTLA、TIGIT、CD112R等通路,旨在阻断患者或适应症特异的并行抑制性通路,实现“免疫正常化”。“PD-1就像一个‘普遍通路’(universal pathway),未来,I-O药物+PD-1抗体的多阻断将成为免疫治疗不可或缺的组成部分。”姚盛说。针对“难题二”,姚盛认为把冷肿瘤变成热肿瘤的关键在于“肿瘤微环境中的微循环血管正常化”。其开发了多个项目,靶向微环境微血管高表达的CD39、CD93等靶点,设法改善患者的血管循环。“这类分子在肿瘤内皮细胞上非常特异,比正常内部细胞的表达高很多倍,靶向它们可以改善肿瘤微环境中的血管通透性,促使大量淋巴细胞涌入肿瘤内。”此外,姚盛还认为VEGFR-TKI药物与I-O药物的联用也遵循了这一思路,不过相较之下,CD39/CD93药物可能具有更高的肿瘤微环境精准性和特异性。针对“难题三”,君实开发了长效IL-21等药物可从源头激活T细胞,增加肿瘤微环境中淋巴细胞的浸润。姚盛进一步解释道:“一旦这类药物开发成功,就能够与PD-1抗体、CD39等药物的机制相结合,最终达到治愈肿瘤的目的。”布局多个不同药物类型平台除了肿瘤免疫,君实不乏小分子以及其他类型的抗肿瘤药布局,为此还建立了多个研发平台。姚盛认为,精准的小分子靶向肿瘤药物起效快,但是肿瘤会产生突变逃逸,疗效通常不能长久,而免疫治疗起效慢,但起效后疗效长久,靶向治疗和免疫治疗相结合就有可能取长补短,产生持久的抗肿瘤效果。君实布局了三个小分子抗肿瘤药5年前,君实团队预见到ADC药物可能成为抗肿瘤药物的重要开发方向之一,建立了独特的ADC平台,掌握in-house细胞毒小分子载荷(payload)、连接子(linker)等技术。君实掌握了ADC的核心技术目前,君实的JS107(Claudin 18.2)ADC药物已获批进入临床,速度处于全球前列。还有多个ADC药物计划后续进入临床,用于单药和联合治疗。此外,君实还建立了双抗平台,已有一款JS201(PD-1/TGF-B)进入临床。几款类似BiTE平台的靶向CD3和肿瘤抗原的双抗也会很快进入临床。不过像HER2这类在人体内表达非常广泛的靶点,做成BiTE双抗的潜在免疫毒性较高,可能会产生细胞风暴。君实与Revitope合作的新一代T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法正是为了解决这一问题(见下图),目前已在猴子实验中发现对比传统BiTE平台双抗的毒性得到大幅降低,有望让一些原本不适合BiTE平台的靶点实现更安全、更精准的靶向。君实与Revitope合作的T细胞嵌合活化肿瘤免疫疗法十年磨一剑的创业感悟十年磨一剑,一朝试锋芒。今年恰逢君实生物创立10周年,过往10年是中国生物制药公司创新的黄金十年,也是姚盛人生中弥足珍贵的一段经历。他说,做创新药首先是源头创新;第二要有前瞻性,找准临床所需,提前在科学和药物机制上做好准备,君实的大多数药物都早在七、八年前布局;第三,要有制药人的责任与担当,在面对新冠这类全球公共事件时能够尽己所能。最后,我依然问了一个很平凡的问题:对于君实和中国Biotech的未来,您有哪些期待?“当前,中国的创新药企遭遇了‘寒冬’,不过我觉得不用气馁。接下来10年将是中国First-in-Class药物腾飞发展的时代,从基础研究到临床试验再到生产的源头创新,指日可待。”姚盛如是回答。
100 项与 Revitope Ltd. 相关的药物交易
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