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耐药困境与四代药崛起 在肺癌精准治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）突变的发现及相关靶向药物的应用，彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。从第一代到第三代EGFR-TKI，每一步突破都为患者带来了更长的生存期和更好的生活质量。然而，耐药始终是悬在每一位患者和医生头上的达摩克利斯之剑。 随着奥希替尼等第三代EGFR-TKI在临床的广泛应用，一个新的耐药机制——EGFR C797S突变——已成为制约疗效的关键瓶颈。统计显示，在接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，约10%-20%最终会因C797S突变而导致治疗失败。面对这一难题，传统的化疗和免疫治疗往往效果有限，患者和家庭再次陷入“无药可用”的困境。 正是在这样的背景下，第四代EGFR靶向药的研发成为全球药企竞逐的焦点。令人振奋的是，我国在这一领域并未落后，多款具有自主知识产权的四代靶向药已进入临床试验阶段，为患者带来了新的希望。H002、DAJH-1050766、DZD6008——这三款备受关注的国产新药，各自有哪些特点？它们的临床试验详情如何？患者又该如何选择？本文将为您深度解析。第一部分：耐药机制深度解析——为什么需要第四代靶向药？ 要理解四代药的价值，首先需要了解三代药耐药背后的复杂机制。 1. C797S：三代药的主要“逃逸”路径EGFR蛋白的结构就像一个“开关”，当它与配体结合或发生突变时，会激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。靶向药的作用就是卡住这个“开关”的关键位置。 第一代/第二代药（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）主要抑制敏感突变（如19del、L858R） 第三代药（奥希替尼）在此基础上，还能抑制常见的耐药突变T790M 但当C797位点发生突变（C797S）时，三代药无法有效结合，肿瘤细胞就找到了“逃逸”路径 2. 耐药类型的复杂性C797S突变并非孤立存在，它通常与其他突变组合出现： 双重突变：19del/C797S 或 L858R/C797S（约占10%） 三重突变：19del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S（约占20%） 更复杂的是，C797S与T790M的相对位置也影响治疗策略： 顺式（cis）：两个突变位于同一条DNA链上，治疗最为困难 反式（trans）：两个突变位于不同DNA链上，理论上可用一代+三代药联合治疗 3. 其他共存的耐药机制除了C797S，肿瘤还可能通过其他途径耐药： MET扩增、HER2扩增、BRAF突变等旁路激活 组织学转化（如向小细胞肺癌转化） 脑转移进展（血脑屏障导致药物浓度不足） 面对如此复杂的耐药图谱，传统的“一对一”靶向药显得力不从心，迫切需要新一代药物能够“以一敌多”。第二部分：三款国产四代靶向药深度对比 一、H002：专攻C797S的“精准狙击手” 1. 研发背景与作用机制H002由红云生物科技有限公司自主研发，其设计理念直指C797S耐药核心。与其他在研药物相比，H002的最大特点是选择性极高——它在设计阶段就重点解决了靶点活性和选择性难以兼顾的行业难题。 作用特点： 对EGFR C797S突变体（无论单突变、双突变还是三突变）均有强效抑制 对野生型EGFR抑制较弱，理论上副作用更小 口服生物利用度高，组织分布良好 2. 临床试验详情 试验阶段：I/IIa期临床研究 试验设计：开放性、剂量递增和扩展研究 核心入组标准： 确诊为不可切除的局部晚期或转移性NSCLC 必须携带EGFR阳性突变（剂量扩展阶段必须包含C797S） 既往接受过抗肿瘤治疗且出现影像学进展 有可测量病灶（RECIST v1.1标准） ECOG评分0-1，预期生存期≥12周 关键排除标准： 仅携带EGFR 20外显子插入突变 既往接受过针对C797S的靶向治疗 有症状或需要干预的脑转移 活动性间质性肺病（ILD） 控制不佳的心血管疾病 试验中心：湖南、上海、四川、浙江等地三甲医院 3. 优势与局限性分析优势： 专为C797S设计，靶向性明确 临床前数据显示对多种突变组合有效 安全性预期较好（选择性高） 潜在局限性： 主要针对EGFR通路，对其他共存的耐药机制可能无效 尚未公布脑转移疗效数据 目前处于较早的临床阶段二、DAJH-1050766：“一药多靶”的创新探索者 1. 研发背景与作用机制DAJH-1050766的结构设计理念独特，它与第二代ALK抑制剂布加替尼和另一款四代EGFR抑制剂BPI-361175都有一定的结构相似性。这种独特的分子设计赋予了它“一药多靶”的潜力。 作用特点： 同时抑制EGFR C797S突变和ALK融合 对EGFR/ALK双突变可能有效 覆盖更广泛的耐药人群 2. 临床试验详情 试验阶段：I/II期临床研究 试验设计：单臂研究 核心入组标准： 年龄18-75岁 经病理确诊的晚期NSCLC 需满足以下条件之一：a) EGFR C797S突变（既往使用过奥希替尼等三代药后进展）b) ALK阳性（至少一种ALK抑制剂治疗失败）c) EGFR和ALK共突变 必须有肿瘤组织或血液样本用于基因确认 ECOG评分0-1，有可测量病灶 关键排除标准： 有症状的脑转移（除非稳定4周以上） 严重心血管疾病（心衰、心梗史、控制不佳的高血压） 活动性乙肝/丙肝/HIV感染 间质性肺病史 其他活动性恶性肿瘤（已治愈的皮肤癌等除外） 试验中心：湖北、上海等地 3. 优势与局限性分析优势： 独特的一药多靶机制，覆盖人群广 为EGFR/ALK双突变这一罕见但棘手的类型提供解决方案 结构新颖，可能有意外疗效 潜在局限性： 作用机制复杂，疗效和安全性需更多数据验证 入组标准相对严格（特别是心血管方面） 同样缺乏脑转移疗效的专门数据三、DZD6008：高效入脑的“全能战士” 1. 研发背景与作用机制DZD6008由迪哲医药研发，其最突出的特点是高效穿透血脑屏障。这对于肺癌脑转移患者——这一预后较差的人群——具有重大意义。 作用特点： 同时抑制EGFR敏感突变、T790M和C797S 血脑屏障穿透率接近100%，脑脊液药物浓度高 对野生型EGFR选择性高（活性低50倍以上），安全性好 2. 临床试验详情 试验阶段：I/II期临床研究 试验设计：单臂、无对照组 核心入组标准： 队列1：EGFR敏感突变（19del/L858R）初治患者 队列2：使用过一种三代EGFR-TKI后进展，且携带C797S突变 年龄≥18岁 需提供肿瘤组织切片进行中心实验室复测 脑转移患者需病情稳定 关键排除标准： 携带除19del/L858R/C797S外的其他EGFR突变 新发或进展期的脑转移 未控制的全身性感染 严重的心肝肾功能不全 试验优势： 明确招募脑转移患者（需稳定） 覆盖初治和耐药两类人群 提供交通补助等患者支持 3. 已公布的早期数据根据早期临床数据： 83.3%的患者靶病灶缩小 ≥20mg剂量组均观察到部分缓解（PR） 脑转移患者疗效显著，最长缓解持续超6个月 未报告剂量限制性毒性，安全性良好 4. 优势与局限性分析优势： 明确的脑转移疗效数据 覆盖突变谱广（敏感突变+T790M+C797S） 早期安全性数据良好 设计包含初治患者，探索前线治疗潜力 潜在局限性： 排除新发或进展期脑转移，部分急症患者无法入组 对非C797S的其他耐药机制可能无效第三部分：横向对比与患者选择策略 对比维度H002DAJH-1050766DZD6008核心靶点 EGFR C797S EGFR C797S + ALK EGFR敏感突变+T790M+C797S最大特色 高选择性 一药多靶（EGFR/ALK） 高效入脑脑转移疗效 数据未公布 数据未公布明确有效 ，脑脊液浓度高临床阶段 I/IIa期 I/II期 I/II期入组关键要求 必须有C797S突变 C797S或ALK阳性或双突变 队列1：初治敏感突变；队列2：C797S耐药适合人群 纯C797S耐药患者 C797S耐药或ALK耐药或双突变患者 C797S耐药伴脑转移；或初治患者潜在优势 可能副作用小 覆盖人群广 脑转移控制好，安全性数据较多主要局限 对其他耐药机制无效 安全性待验证 排除进展期脑转移患者选择策略建议： 第一步：精准检测，明确突变图谱在考虑参加任何临床试验前，必须进行全面的基因检测： 组织活检优先：如有条件，应获取新的肿瘤组织 血液检测补充：对于无法活检的患者，ctDNA检测是重要补充 检测内容至少包括： EGFR全外显子测序（确认C797S状态及顺/反式） ALK、ROS1、RET、MET、HER2、BRAF等常见驱动基因 必要时进行NGS大 panel检测 第二步：对号入座，匹配最适合的试验根据检测结果，优先匹配最适合的试验： 如果只有EGFR C797S突变，无脑转移： 三个试验均可考虑 H002可能更“专精” 可同时咨询，比较入组速度和中心距离 如果有C797S突变伴活动性脑转移： DZD6008是首选（如果脑转移稳定） 如果不符合DZD6008入组条件，再考虑其他两个 如果是EGFR C797S合并ALK阳性： DAJH-1050766是唯一选择 这类患者罕见，应积极争取入组机会 如果是初治的EGFR敏感突变患者： 目前只有DZD6008的队列1招收 这是尝试四代药前线治疗的机会 第三步：准备材料，高效沟通准备完整的病历资料包： 所有病理报告（特别是最近的） 基因检测报告 影像资料（CT/MRI/PET-CT）及报告 既往治疗方案和疗效评估记录 重要的化验单（血常规、肝肾功能等） 通过正规渠道（如临床试验招募平台、医院官方渠道）同时咨询多个项目，但务必告知各方您正在多线咨询，避免重复筛查造成资源浪费。 第四部分：患者参与临床试验的常见问题解答 Q1：参加临床试验是“当小白鼠”吗？A：这是一种误解。临床试验有严格的伦理审查和科学设计。所有试验都必须通过国家药监局的审批，并在有资质的三甲医院开展。患者权益受到《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的严格保护。参与前会签署详细的知情同意书，过程中随时可以无条件退出。 Q2：临床试验是免费的吗？A：绝大多数肿瘤新药临床试验都是完全免费的，包括： 研究药物本身 与研究相关的检查（CT、MRI、血液检查等） 研究医生的诊查和随访部分试验还会提供一定的交通和食宿补助。 Q3：如果试验药无效怎么办？A：临床试验有严密的监测机制。研究医生会定期（通常每6-8周）通过影像学评估疗效。一旦确认疾病进展，医生会与患者讨论退出试验，并协助安排后续的标准治疗或其他可能的治疗选项。 Q4：参加临床试验会影响后续治疗吗？A：正规的临床试验不会损害患者接受后续治疗的权利。相反，详细的临床试验记录有时能为后续治疗提供重要参考。部分试验还允许疾病进展后继续使用原研究药物（如果患者仍可能获益）。 Q5：如何判断自己是否适合？A：最准确的方式是提交病历资料进行预审。但患者可以先进行自我初步判断： 是否有组织学或细胞学证实的NSCLC？ 是否有EGFR突变？是否用过三代靶向药？ 最近是否有基因检测显示C797S突变？ 一般身体状况如何（能否生活自理）？第五部分：超越四代——肺癌治疗的未来展望 四代靶向药是当前克服耐药的重要武器，但科学探索永无止境。除了本文介绍的三款药物，全球还有数十款针对EGFR耐药的新药正在研发中，包括： 1. 双特异性抗体能同时结合EGFR的两个不同表位，或同时靶向EGFR和MET等共靶点，克服旁路激活。 2. 抗体药物偶联物（ADC）将靶向抗体与强效化疗药物连接，实现“精准化疗”。针对EGFR的ADC药物（如MRG003）已显示出对多种耐药类型的活性。 3. 蛋白降解剂（PROTAC）直接降解EGFR蛋白而非仅仅抑制其活性，可能对多种突变形式都有效。 4. 联合治疗策略 靶向药+抗血管生成药 靶向药+免疫治疗（特定人群） 靶向药+化疗这些策略旨在多通路抑制，延缓耐药发生。 5. 新靶点探索针对KRAS G12C等原来“不可成药”靶点的新药获批，也为EGFR耐药后的治疗提供了全新思路。结语：抢占先机，源于主动和科学 面对EGFR耐药，等待不是选项，盲目尝试更不可取。真正的“先机”属于那些能够主动掌握信息、科学决策的患者和家庭。 H002、DAJH-1050766、DZD6008这三款国产四代靶向药，代表了我国在新药研发领域的最新成果。它们各有侧重，互为补充，共同构建了应对EGFR耐药的治疗网络。 对于患者而言，最重要的是： 保持希望——科学在进步，选择在增多 积极检测——明确突变类型是精准治疗的前提 主动咨询——通过正规渠道了解临床试验信息 科学决策——与医生充分沟通，选择最适合的治疗路径 肺癌治疗已进入“慢病化”管理时代。每一次耐药都不是终点，而是治疗策略调整的新起点。当一条路出现阻力时，科学已经为我们开辟了多条新的道路。 请记住，在抗癌的路上，您不是一个人在战斗。有科研人员的日夜攻关，有临床医生的精心诊治，有临床试验提供的免费前沿治疗，更有家人和病友的相互支持。 抓住机遇，科学抗癌，生命自有其坚韧与辉煌。 请关注微信公众号：【癌愈之路】目前有肺癌、肝癌、肾癌、胃癌、 肠癌、胰腺癌、妇瘤、泌尿肿瘤、血液肿瘤......等几乎涵盖所有癌种的临床试验 正在招募患者！扫描下方二维码 添加医学助理一对一咨询！癌愈之路与您同行，共创健康未来。 参与临床试验，获取国际前沿新药 免费使用机会！ 更有一线专家团队为您的治疗 保驾护航！ end 北肿健康病友交流群，为您提供全方位的支持与交流平台: 具体包括： 呼吸系统肺癌病友交流群：小细胞肺癌，非小细胞肺癌（肺腺癌、肺鳞癌）... 消化系统癌症病友群：胃癌、肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、贲门癌... 妇科癌症病友群：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、子宫内膜癌、输卵管癌... 泌尿系统癌症病友群：肾癌、前列腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、睾丸癌。阴茎癌... 头颈癌病友群：鼻咽癌、甲状腺癌，舌癌、口腔癌、胶质瘤... 血液癌病友群：淋巴瘤、白血病交流群... 罕见病病友群：胸腺瘤、平滑肌瘤，恶性脂肪瘤、黑色素瘤…… end 您的赞+在看+分享是我更新的动力！ 也能帮到更多病友，积极关注、分享能积福接好运哦！ 愿每个人都能早日康复！ 分享 收藏 点赞 在看

近日，瑞典皇家科学院宣布，将2024年诺贝尔化学奖授予蛋白质设计先驱David Baker教授与AlphaFold开发者Demis Hassabis、John M.Jumpe。 继前几日AI教父John J.Hopfield和Geoffrey E.Hinton获得诺贝尔物理学奖后，AI+制药已成为诺奖的焦点。 如果以诺贝尔奖作为人类历年科学发展的缩影，那么对制药业而言，诺贝尔生理学或医学奖提供的是作用机制、诺贝尔化学奖提供的是构建方法、诺贝尔物理学奖提供的是处理效率。 技术的不断突破，让AI制药站上风口。 百舸争流 AI技术在制药领域的应用已经引起了广泛的关注，有数据显示，截至2023年底，全球共有897家AI制药企业。其中国内AI制药企业就达到了93家，而2020年底时仅为16家。 从主要布局来看，大多数AI制药公司还是将重心放在了早期药物开发这一起始阶段上。 图1 AI制药公司布局 图片来源：参考来源3 从AI制药参与者类型来看，主要分为三大类，IT巨头、AI制药企业和大型药企。三类企业依托各自在研发、生态、算法的优势切入行业。 表1 AI制药参与企业分类 数据来源：公开资料整理 为了降本增效，MNC们对AI充满着无限热情，年初的JPM大会上，谷歌母公司Alphabet旗下的AI生物技术公司Isomorphic Labs宣布与礼来和诺华签署了两笔价值近30亿美元的大额交易；赛诺菲更是在去年宣布了“All in AI”战略；近日礼来也任命Thomas J.Fuchs为公司第一任首席人工智能官，各大跨国制药企业动作不断。 经统计，仅2023年MNC在AI+药物研发领域就达成了超30项合作，已披露的总价值约100亿美元，单笔总额最高达27亿美元，其热情可见一斑。而在国内，恒瑞、上海医药等传统企业也早于21年与XtalPi等人工智能企业达成合作。 图2 部分药企与人工智能企业合作概况 图片来源：参考来源5 对于IT巨头而言，依托自身强大的算法与科技实力，作为“卖铲人”获利也是一条一本万利的道路。 根据媒体报道，软银集团宣布计划在2025年前共投资1500亿日元（约9.6亿美元）来增强其人工智能(AI)数据中心的运算能力。 而腾讯早已参与其中，其投资的中国AI药物研究公司晶泰科技(QuantumPharm)6月13日在香港上市，成为国产AI制药第一股，并且在不久前结束的腾讯全球数字生态大会上，腾讯健康总裁吴文达在发言中指出，腾讯健康依托于大模型打造的解决方案已经在1300多家企业、医院等机构落地。 英伟达的参与更加令人注目，这家全球知名的科技公司，通过旗下的风险投资基金NVentures，积极拓展其在AI制药领域的投资版图。据智药局的数据监测显示，从2023年到2024年6月6日，英伟达共参与投资了10家AI制药公司。 此外，其自身研发的生成式AI平台NVIDIA BioNeMo，可用于蛋白质结构预测、蛋白质序列生成、分子优化、生成式化学、对接预测等。据悉，已有100多家生物制药和AI药物研发公司使用其BioNeMo平台，包括安进、安斯泰来制药、Cadence、Iambic、Insilico Medicine、Recursion和Terray Therapeutics，风光无限。 对于AI制药初创企业而言，还有很长的路要走。 从全球来看，目前海外仅有20余家AI制药企业上市，时间集中在2020年之后。 图3 海外已上市AI制药企业 图片来源：参考来源6 从公布财报看，2023年美国AI制药公司Schrodinger（薛定谔）年收入2.17亿美元，排名第一，其也是首家实现盈利的AI制药企业：其收入主要由三部分组成：软件收入、药物研发收入和其他收入，全年软件收入占了大头，收入为1.591亿美元，增长17.4%。 从研发管线来看，靶向MALT1的SGR-1505和靶向CDC7的SGR-2921均处于临床I期。另外，财报提到，未来薛定谔将会把资源越来越多地放在专利药物发现项目上，这也许意味着薛定谔会在未来锚定“卖铲人”的角色。 从国内来看，目前仅有一家上市公司晶泰科技于今年6月13日在香港上市，成为国产AI制药第一股。 晶泰科技于2014年成立，在2016年，在辉瑞举办的一场全球晶体结构预测盲测比赛上，刚创立不久的晶泰科技实现了100%准确预测，以此为契机开启了与头部跨国药企的战略合作 据招股书数据，在IPO前的融资历程中，晶泰科技共完成了8轮融资，累计金额达7.3亿美元（约合人民币52亿元），在全球AI制药企业中融资额排名第一。 目前公司拥有160+授权专利，正在进行超39项药物发现项目，已为全球300多家生物技术与制药公司及研究机构提供服务，其中包括全球前20大生物技术与制药公司（按2022年收入计）中的16家。 在国内除了晶泰科技外，目前还有进入到递交招股书环节的英汐智能、B+轮的红云生物和奕拓生物以及C轮的药物牧场、深势科技、甫康药业等企业。 AI制药公司们已经进入到上市竞速赛之中。 未来如何？ AI制药红透半边天，但是不可否认的事实是截至目前还没有完全由AI研发的新药物进入市场。 从融资的角度来看，2021年行业融资金额达历史高点，超过290亿美元，随后开始大幅下挫。 图4 历年AI制药融资情况 图片来源：参考来源7 分析原因，主要是由于当前AI制药技术不成熟，技术成果转化有障碍等原因。 比如文献显示类药物虚拟筛选库已拥有超过360亿种化合物，对于当下考虑到每个分子估计有10-50个构象异构体，总计超过5000亿个对象。虚拟筛选与实际验证的挑战都是巨大的，遑论常用的AI模型通常针对数万种或更少的化合物进行训练，这引发了人们对其在360亿种化合物的化学空间采样方面的有效性产生疑问。 预测的有效性与验证成本限制了AI制药的发展，也是目前为何没有一款上市AI药物的主要原因。 此外，另外一方面，则是由于很多公司“挂羊头卖狗肉”。 在探究AI制药行业时，波士顿咨询曾提出一个新式的词——“AI原生公司”，指的是那些真正拿AI做实事，而不是借着AI的噱头打广告的公司。 在进一步的筛选后，波士顿咨询有了惊人的发现，全世界AI制药企业高达700多家，可真正的“AI原生公司”，竟然只有114家（截至报告时间）。 技术的不成熟加上部分入局者的不靠谱，导致AI制药的融资与发展受到阻碍，甚至一些明星公司都受到极大的影响。 比如业内的明星公司Exscientia，其市值已经从上市之初的超30亿美元跌到了如今的5.97亿美元（截至2024年10月10日）。 并且由于其在管线上的接连失误，以及停止了针对A2A靶点的癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究，进一步打击了市场信心。最终只能被英伟达投资的另一家AI制药公司Recursion并购，交易金额仅为6.88亿美元，不足上市之初的30%。 领头羊尚且如此，何论那些缺乏资金与技术实力的小型AI制药企业。 那么，未来会好吗？答案是一定的。 对于AI制药企业而言，其应用框架主要包括三个部分：数据收集和整理、使用分子描述符进行化合物表示、人工智能方法及其应用。 AI训练需要大量的数据验证与反馈，但是每一次的反馈与优化都会对下一次的优化进行拓展与提升。 这是一个逐步迭代的过程，随着数据的逐渐沉淀、模型的逐渐优化、算力的逐渐提升，当触发了爱因斯坦称为第八大奇迹的“复利”后，AI赋能制药的效率将会指数级的增长。 并且，商业的竞争本质是效率的竞争，新领域“first in class”药物所带来的优势是后来者无法比拟的。更快、更准确的药物发现、构建、验证对药企们来说具有无与伦比的吸引力，大浪淘沙之后，AI制药公司前景无限。 最后借用默沙东创始人George W.Merck讲过一句话，“我们应当永远铭记：药品是为人类健康而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。” 随着科技的进步，制药企业终将拿起AI这把效率之刃，劈开那些侵袭人类的病魔！ 参考来源： 1.《医药行业估值》 2.Artificial Intelligence for Drug Discovery:Are We There Yet?，https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-040323-040828 3.《AI制药商业模式分析：以英矽智能、晶泰科技为例》，华创证券 4.《全球AI智能制药公司布局情况现状分析（图）：早期药物开发是主要布局领域》，中研网 5.晶泰科技招股书 6.《中国AI制药企业白皮书》 7.《2024，集体逃离AI制药》，智药局 8.《50亿，AI制药最大并购诞生》，东四十条资本 9.《药物简史》 10.《英伟达、软银入局，AI制药是“王炸”还是概念？》，未来数字城市探索者 11.《AI助力新药研发破局上市公司抢滩黄金赛道》，证券时报网 12.《万字长文：AI制药的前世今生、药物发现、结构预测、从头设计、行业图谱》，BiG生物创新社 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

作者｜自由译员Isabelle 6月13日，腾讯投资的中国AI药物研究公司晶泰科技（QuantumPharm）在香港上市，成为国产AI制药第一股。 中国的AI制药企业起步较晚，像晶泰科技、英矽智能都是2014年才成立，而国外同行Atomwise、BenevolentAI (伦敦)、Exscientia （牛津）过去十年来，都与跨国制药公司有着大量业务往来。而且，就连这两家国内最著名的AI制药公司也是在美国成立的。 当时，几乎没有人关注中国的AI药物研究。 晶泰科技的联合创始人马健表示，他2015年第一次回到中国开始与中国制药公司接触时，他们中的大多数人很明显对AI药物研发不感兴趣，或者说还没有准备好。 时过境迁。 有数据显示，截至2023年底，全球共有897家AI制药企业，国内相关企业占到93家。 晶泰科技曾助力辉瑞研发新冠药物Paxlovid，仅用六周时间，就完成了药物晶型预测与实验结果的相互印证和准确匹配。英矽智能也分别与复星医药和赛诺菲达成合作，旗下的AI平台也为11家全球排名前20的生物医药公司提供服务。 然而，与国际先进水平相比，中国的AI制药行业仍存在一些差距。   01   “数据孤岛”亟待突破 数据、算法和算力是AI新药研发的关键条件，尤其是数据。ChatGPT能一炮而红，就是因为经过大量的数据积累，量变引起了质变。 中国有14亿人口，医院规模庞大，可以提供丰富的数据，与西方同行相比，中国的AI公司享有一定优势，但是，用于训练公司算法的临床前和临床数据仍然存在一些质量问题。 目前AI药物研发主要的数据来源有公开数据与非公开数据。公开数据是指可以通过各种公开渠道获得或购买的数据，比如一些用于靶点识别的数据库。此类数据容易获取，但质量难以保证。而非公开数据主要是各药企内部项目数据，质量高，但属于公司机密信息，难以获得。 国际领先的AI制药公司，经过多年积累，已建立起多种获取数据的渠道（公共数据库、合作获得的研发数据集、企业自身研发积累的数据集等）。例如Verge Genomics与十多个医院、学术中心和生物样本库建立了合作伙伴关系，构建了自己的人体组织专有数据库（主要是大脑和脊髓），由6,800个人体组织样本构成，是最大的神经退行性疾病药物发现数据集之一。 而中国虽然也在积极推进生物医学数据的积累和共享，但与国际同行相比，数据标准化和共享机制尚有待完善，仍存在质量参差不齐、标准不统一的问题。北京大学深圳研究生院使用计算机辅助药物设计药物化学家叶涛称，数据质量绝对至关重要。上海交通大学分子研究实验室负责人张健教授表示，数据质量是一个问题，特别是北京和上海等少数医学研究中心以外的地区。他说：“可能只有在大城市才能获得质量好的数据，情况有点复杂。” 尤其是，如果某个疾病是中国特发、多发，进行新药研发就要考虑到人种差异，必须研究国内的疾病数据，但是，目前这些数据大多碎片化地分散在各个医院，制药企业无法获取，难以真正利用。 此外，数据隐私和安全性问题也需要进一步解决。在美国，AI公司尤其受到法律的限制，如1996年的《健康保险流通与责任法案》为如何共享电子病历设定了标准。只有保护好患者的数据，打消患者的顾虑，才能真正提高数据的可获取性和利用率，扩大AI在医药领域的应用。   02   跨学科复合型人才供不应求 顶尖的AI制药公司往往汇聚了来自生物医学、计算机科学、化学、药理学等领域的专家，形成强大的跨学科团队。它们在药物发现、临床试验优化等方面的成功，也得益于这些跨学科团队的协作与创新。 AI药物研发企业有3种主流商业模式：AI SaaS（售卖软件）、AI CRO（售卖服务）和AI biotech（研发药物），国内多数AI药物研发企业出于自身长远发展的考虑，都不会只从事1种模式的业务，而是同时从事2~3种。因此，构建跨学科团队至关重要。 虽然中国有不少优秀的AI和生物医药人才，但跨学科的综合人才相对较为稀缺。正因为如此，国内的龙头企业、行业巨头、新兴创业公司，以及外资企业都纷纷加强力度，提供丰厚的待遇，争夺该领域的优秀人才。 数据科学家的年薪通常在50万到120万人民币之间。数据负责人年薪高达150 - 220万人民币。入门级AI开发人员的最高年薪有时可达80万人民币。此外，薪酬制度还包括适当的股票期权等激励措施，这在初创企业中尤其常见。 英矽智能首席执行官Zhavoronkov称，在中国，这个行业的顶尖专家薪酬高于美国，而且流动性高。 那么，什么样的人才最受这个行业欢迎呢？一言以概之：年富力强、受过高等教育、经验丰富的专业人士。 由于AI制药本就是相对较新的领域，创始团队通常也很年轻，所以他们通常也更青睐年轻的求职者，比如硕士学位+1-3年的工作经验，或者刚获得博士学位的候选人。根据Hays的统计，市场对0-5年工作经验的算法工程师和数据科学家需求很高。同时，拥有深度学习、机器学习等强人工智能项目经验的人才会更具竞争力。 要缩小这一人才缺口，必须制定并执行有针对性的教育措施和培训计划，提供学习多学科技能的机会。而企业如果想留住顶尖人才，也应更加注重清晰打造企业文化，鼓励员工不断学习，制定人才发展战略，实现人才的可持续发展。   03   融资市场起伏不定 4月24日，Xaira Therapeutics获得了10亿美元的种子轮融资，是今年到目前为止AI制药行业最大的一笔融资。就在同一天，另一家老牌AI制药公司BenevolentAI却由于资金吃紧，宣布裁员30%并关闭美国办公室。就在去年五月，BenevolentAI刚裁员180人。 资本市场瞬息万变，经常一半是海水，一半是火焰。回望过去数年，国内AI+医药投资市场也经历了一波过山车行情。 2018年，AlphaFold在第13届CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction）上惊艳亮相，预测蛋白质结构的准确率接近60%。2020年，AlphaFold 2面世，准确率达到了90%。 随之，AI赛道迎来了前所未有的热度。无论国内国外，2021年都是AI制药融资的高峰。 图片来源：银河证券研报 但是，2022年，海外AI制药投融资依然如火如荼，中国的热潮却开始冷却，新增的AI制药公司大幅减少。2023年中国新成立的AI制药公司更是只有3家，2021年可是足足有31家！ 今年2月起，这条赛道在中国热度重燃。截至5月，今年全球AI制药融资55起，其中17起来自中国，占比前所未有地超过了30%。 数据来源：智药局数据汇总 然而，热闹的表象下，我们也必须清醒地看到，94家国内AI制药企业，除已经成功上市的晶泰科技和已同样在港交所递交招股书的英矽智能外，进行到C轮的只有药物牧场、深势科技、甫康药业、中科新生命、黑玉科学、明度智云6家企业，B+轮只有红云生物和奕拓生物2家，大部分企业都还在很早期轮次而同期海外市场上，Schrödinger、Recursion Pharmaceuticals、Relay Therapeutics等都已陆续上市。 这一方面说明中国的AI制药公司都还处于早期发展阶段，另一方面也说明中国风险投资的规模和力度不稳定，大多数投资者规避风险，喜欢投早期、投小钱，对AI制药依然抱有观望心理，投资环境仍有改进空间。   04   虽道阻且长，行则可至 为了应对数据缺口，英矽智能组建了自己的数据挖掘团队，在苏州建立了智能机器人实验室，干湿实验结合生成高质量数据。目前，靶点识别平台PandaOmics已集成了五百万级组学数据样本和百万级化合物&生物制剂等数据。 为了组建既懂人工智能又懂医药的团队，角井生物挖来了迟颖。迟颖是科技部十四五“生物技术和信息技术融合”专家组成员，浙江大学和南洋理工大学博士生导师，曾担任阿里巴巴达摩院制药智能负责人，是国内横跨医药和人工智能两个学科的顶尖人才。 为了兼顾人工智能与生物医药，计算机和商业专业出身的英矽智能CEO Alex Zhavoronkov举荐前GSK首席科学官任峰出任联合CEO。 AI biotech研发投入巨大，需要疯狂烧钱。放眼全球，实现盈利的也只有Schrödinger一家。中国的AI制药企业成立时间更短，更是如此。但是如果能做好药物的对外授权（license out），就可以回笼资金、自我造血、甚至实现盈利，提升投资者的信心，实现资产的良性循环。 今年的全国两会，“人工智能+”首次出现在政府工作报告中。从2015年的“互联网+”到2019年的“智能+”，再到今年的“人工智能+”，中国产业升级转型不断提升。国家会高屋建瓴地强化战略设计，加快形成人工智能驱动的新质生产力。 截至2023年，全球有102条AI药物管线成功进入临床阶段，其中56条处于临床一期，41条处于临床二期，5条已进行到临床三期，其中就有2条来自中国： 一、剂泰医药的MTS004，适用于神经系统疾病，2022年6月获国家药监局药品审评中心同意三期临床试验 二、埃格林医药的EG-007，适用于子宫内膜癌，2021年8月获FDA批准进入三期关键性临床试验。 目前全世界还没有一款真正的AI药物成功上市，乾坤未定，你我皆是黑马。 参考资料： Nature “AI drug discovery booms in China” Princeton Alumni Weekly “Follow the Data” Hays “China leading AI industry globally while shortage in cross-sector talents for AI + healthcare” 晶泰科技官网 英矽智能官网 国金证券行业专题研究报告《医疗健康行业研究》 人民网《AI观察 | 政府工作报告首提“人工智能+”有何深意？》 医药魔方《两会•看浦东｜AI制药如何持续上新？英矽智能CEO任峰这样说》 凤凰网《角井生物迟颖：聚力开发首个基于AI的大分子药物进入临床》   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？