Shenzhen Viagra Pharmaceutical Co., Ltd.

对于本土生物医药企业来说，在行业整体下行的周期里，面对各种政治及经济环境的不确定，解决好出海这一命题，CDMO更需要穿越产业周期换取更多发展空间。 “做全球研发、生产的合伙人，从每个人、每个产品、每次服务开始。” 这不止是凯莱英写在公司大门上的愿景，在凯莱英医药集团副总裁张现看来，更是刻在凯莱英作为一家全球CDMO公司基因里的初衷和目标。 对于凯莱英来说，完成国际化布局的目标非常明确。但在目标的达成过程中，凯莱英面临的不仅仅是来自CDMO行业内的竞争，更有整个生物医药环境里技术快速更新迭代的要求，甚至国际形势风云变幻的莫测。对于任何一家想要出海的企业来说，这些风险都是关乎征途成功与否的不确定性。 要如何在不确定性中寻找确定性？ “高标准、高质量、高效率、高执行力”，张现说，“对于大客户来说，需要有强悍的执行力和丰富的经验支撑，对于小型Biotech来说，需要有高效的速度和方案帮助他们解决‘从idea到临床’的需求。”对于当下市场的不确定性，张现表示，解决客户的痛点、满足市场的需求是颠扑不破的答案。 过去数年中，凯莱英坚持技术驱动经营战略，在小分子等优势领域不断加大研发投入，筑起技术护城河。在新兴业务领域，凯莱英也在加速“谋篇布局”。为应对海外客户本地化生产需求的不断增强，一方面，进一步完善波士顿研发中心建设、加快实现Sandwich site 运营能力，将海外生产作为公司全球化布局的重要支点，发挥与现有产能的协同效应，并不断扩大海外从研发实验室、中试生产到商业化的生产产能；另一方面，则是以此为基础，积极规划多肽、核酸、酶技术等新兴领域，持续拓展和加强海外研发能力和生产基地建设。 在拓展海外市场、完成国际化布局的棋盘上，凯莱英已下好了“先手棋”。 01 因地制宜，差异化市场策略 根据财报显示，2023年凯莱英实现营业收入78.25亿元，其中美国市场客户收入52.67亿元,剔除大订单后同比增长47.47%;亚太(除中国大陆)市场客户收入同比增长15.03%;欧洲市场客户收入同比增长57.11%。今年一季度，来自欧美市场客户的收入，剔除上年同期大订单影响后，更是同比增长了62.80%。 在行业仍处于调整期的背景下，凯莱英海外业务占比的高速增长，尤为难能可贵。 从业务开展来看，2024年，凯莱英新增订单的主要贡献在海外市场，尤其是美国市场。在加深美国市场优势的同时，凯莱英也在向其他国家和地区进行探索。 欧洲市场是凯莱英的重要战场。尽管欧洲市场相对保守，但凯莱英通过不断尝试和深度合作，成功赢得了头部大公司的信任。张现提到：“在我加入凯莱英的数年内，我们在欧洲市场尤其是头部大公司的合作取得了显著进展。”在亚洲市场，凯莱英也展现出强劲的增长势头。在保守的日本市场，凯莱英通过长期的深度合作和稳定的客户关系逐步站稳脚跟。而在韩国市场，凯莱英通过提供高效服务和灵活解决方案，迅速赢得客户信任，业务扩展速度令人瞩目。 在复盘各个区域的业务开展过程中，张现回忆说，让他印象尤为深刻的是对于日本市场的开拓。由于文化、市场等方面的差异，在美国市场如鱼得水的成功经验并不能完全复制到日本市场中。“最初在日本市场我们的业务是比较单一的，日本相对来说是一个比较保守的市场，”张现至今对日企的保守和对供应商的“严苛”记忆犹新，但同时凯莱英也因此收获了一批“忠实”的客户，“一旦业务做好被他们接受以后，客户群也是相当稳定的，现在不少日本头部的Big Pharma和Biotech，我们都有了非常良好的合作。” 与创新药出海路径不同的是，全球药企对中国研发外包服务的需求仍处于上升态势，而中国CDMO发展主要增量也在海外市场。从收入结构来看，以凯莱英为代表的多数中国头部CDMO企业半数以上的收入来源于海外市场。海外市场的重要性不言而喻。但地区的差异所带来的市场策略、政策、法律法规甚至是文化上的不同，都是企业需要不断跨过的“坎儿”。 对于凯莱英“为何能够快速满足不同客户的多样化需求并能实现稳中求进，跨过一道道‘槛儿’？”这个问题，张现给出的答案中反复提到了两个关键词：反应力和执行力。 “在市场开拓的过程中，是需要时间去做各种尝试的，在这期间，能够感受到客户会因为凯莱英强悍的执行力、技术能力和解决问题的能力而‘执着’的选择凯莱英。”张现说，当初也正是看到了凯莱英对于市场需求快速的反应力和做出应对方案的执行力，才让他坚定不移的选择了凯莱英。 02 火力全开，奔赴全球市场 如果说反应力和执行力是凯莱英在拓展业务层面的“方法论”，加强本地化研发生产能力就是凯莱英破除不确定性的“世界观”。 2024年5月21日，凯莱英宣布，取得位于英国的前辉瑞Sandwich Site的小分子活性药物成分（API）试验工厂Pilot Plant以及其R&D Laboratory（以下简称Sandwich Site）, 完成公司首个欧洲研发生产基地布局，进一步提升CDMO业务的全球供应能力。 Sandwich Site始建于1954年，是辉瑞全球历史最为悠久的研发中心之一，万艾可便是诞生于此。多年来，Sandwich Site在药物合成路线快速设计和高通量筛选、成熟工艺及分析开发能力、生产和运营管理能力等方面始终处于国际一流水平，管理团队和核心骨干平均研发生产经验超过15年，是辉瑞全球小分子创新药研发上市的关键一环，在辉瑞的创新药物发展进程中做出了巨大贡献。 2024年8月2日，凯莱英在英国举办凯莱英Sandwich研发生产基地启用仪式，这标志着公司首个欧洲研发生产基地正式投入运营。凯莱英Sandwich研发生产基地在承接国际一流研发及生产设备、平均15年以上相关经验的人才团队、综合性药物研发技术等优势基础上，结合凯莱英的质量体系和运营管理体系，进行了整体完善和升级。该基地各项基础能力已形成最优匹配，可提供小分子药物CDMO全方位综合服务。 对于凯莱英来说，Sandwich Site作为公司海外布局的重要支点，有机会发挥与现有产能的协同效应，并不断扩大海外从研发实验室、中试生产到商业化的生产产能。另一方面，公司还将以此为基础，积极规划多肽、核酸等新兴领域，并引入连续反应技术、合成生物技术等绿色先进制造技术，实现对更多领域药物研发生产的高效赋能，持续拓展和加强欧洲研发能力和生产基地建设。 事实上，凯莱英近年来一直积极开拓海外市场。2023年3月，凯莱英在美国波士顿投资设立的创新药CDMO研发中心——Asymchem Boston正式投入运营。波士顿研发中心专注于提供早期临床研发服务，包括化学小分子药物，寡核苷酸和多肽等多种治疗手段(therapeutic modality)的化学工艺开发、处方前研究和制剂研发等，这是凯莱英开展全球化战略的重要一环。 除了产能和技术上在全球的布局，凯莱英在前沿药物研发技术上也在不断一自身的理解与全球速度同步。 作为近些年炙手可热的研发赛道之一，全球药企纷纷抢滩布局ADC药物，相关的投融资、交易并购、授权合作也极度活跃。随着2023年大量ADC项目实现出海，成就了资本寒冬之下的中国奇迹，隐藏背后的CDMO们也迎来了新的发展机遇。 在众多从化学端进入ADC领域的CDMO中，凯莱英是大踏步走在了前头。凯莱英医药集团作为小分子药物CDMO的龙头企业，在其现有业务优势基础上拓展生物药CDMO业务，成立了子公司凯莱英生物。 为了更好地赋能全球合作伙伴，凯莱英生物已逐步完成覆盖抗体和重组蛋白药物、偶联药物、各类生物药制剂灌装、分析方法开发与检测服务、以及国内外注册与申报等多环节在内的全方位、定制化的一站式CDMO能力建设。同时依托凯莱英集团强大的一站式服务体系，凯莱英生物已具备偶联药物集成式服务生产能力。 将“据点”从中国开拓到美国，再进一步拓展到欧洲，一次次的攻城拔寨，让凯莱英的国际化蓝图逐步清晰。 张现表示，在面对不确定性潜在风险的情况下，本地化生产对于生物医药企业的重要性不言而喻，对于CDMO来说，在重要市场布局产能，能够承接更多海外客户API项目，也是行业发展深化合作的必然需求。 张现补充说：“未来，凯莱英还将通过全球多地布局生产产能，加快新技术在海外的推广和应用，持续完善凯莱英全球供应网络的布局，为加速全球合作伙伴药品上市贡献力量。” 对于海外业务的深耕和拓展，也在反哺着凯莱英中国业务的增长，“我们本身在海外的质量体系都是非常高标准的，比如从质量端，我们通过了多次FDA的审计，而且在多重标准上我们甚至是高于行业标准的，在全球业务竞争的角度，这给我们带来了非常不错的口碑，自然也增加了很多业务，”张现说，目前很多MNC正在执行的“立足中国”战略，让“本地化生产”需要有更深刻的理解，“作为他们在全球层面的合作伙伴，我们良好的口碑和经验能够成为MNC的第一选择，所以我们不仅仅是in China for Global，也可以是in Global for China。” 对于本土生物医药来说，在行业整体下行的周期里，在各种政治及经济环境的不确定影响中，面对出海这个命题，CDMO更需要穿越时间周期去换取向上发展的空间，而凯莱英作为本土CDMO的代表，正以自己对海外“游戏规则”的理解，做好了最充足的准备来打赢这场出海的持久战。 凯莱英GXP一站式服务，包括小分子原料药、化学大分子、生物药、制剂、药理/药代/毒理、临床供应链、临床研究、注册申报等内容。能够为客户节省时间、节约成本，高效赋能和加速创新药物的研发转化进程，造福全球患者。 张现 凯莱英医药集团 全球业务拓展副总裁 负责公司的全球业务拓展及品牌推广的策略制定。拥有超过15年以上的全球业务拓展、品牌推广及团队建设管理经验，在全球业务拓展中带领团队持续高效的业务产出，成绩斐然。在公司新业务板块的拓展中，凭借丰富的拓展经验以及对行业的深刻理解，对业务发展策略进行前瞻性布局，展现超强业务拓展战斗力和领导力，助力公司新兴业务的开拓。致力于为公司用自己丰富经验以及专业能力，不断发掘市场机会，整合资源实现业务目标，助力公司全球市场的开拓及发展，提升公司的品牌影响力。 关于凯莱英 凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK）是一家全球领先、技术驱动型的医药外包一站式综合服务商。通过为国内外制药公司、生物技术公司提供药品全生命周期的一站式服务，高效和高质量产品以及服务可加快创新药的临床研究与商业化应用，并降低创新药的研发和生产成本。 公司凭借深耕行业二十五年积累的行业洞察力、成熟的研发生产和服务能力以及良好的声誉，成为创新药物全球产业链中不可或缺的一部分，是全球制药产业可靠的首选合作伙伴。公司依托小分子 CDMO 领域优势核心竞争力，积极探索与布局新业务领域，打造专业一站式服务平台。 欲了解更多详情，请访问：https://www.asymchem.com.cn 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

世界肝炎日特别活动：动物实验能否被取代？| 药效与安全性-肝病新药研发非临床评价的关键要素正文共： 5210字 30图预计阅读时间： 14分钟01前言常言道，“是药三分毒”。一款药品在治病的同时，可能有着各种各样的副作用和不良反应。药品的副作用和不良反应之间不能划等号。药品的副作用是指患者按照药品的正常剂量服用时，药品所显示的与获批适应症无关的其它作用，这个或这些作用也是该药品的药理作用的一部分。而药品不良反应是一款药品被患者按照获批的用法用量的使用时，药品出现的与用药目的无关或意外的有害反应。世界之大，无奇不有，具体到新药研发界，一款已上市或在研药品出现令人感到神奇的副作用的事情时有发生。如果这些副作用被有心的研发人员认真研究、巧妙利用的话，它可能成为一款重磅炸弹级神药的起点。说到这里，您是否立即想到了著名的ED神药“伟哥”？其研发过程就是一个副作用导致的阴差阳错的故事。“伟哥”的大名是万艾可（英文商品名：Viagra，通用名：枸橼酸西地那非片），是全球第一个口服PDE5抑制剂（5型磷酸二酯酶抑制剂）。1986年，制药巨擘辉瑞公司在英国的分公司开始研发治疗高血压和心绞痛的新药，两年后的临床试验期间，在志愿者身上测试药物是否安全。初步结果显示这款在研新药表现很好，但是药物动力学数据，比如血压、心率、前臂血流量、静脉应变性和心输出量变化，很差强人意。于是辉瑞公司决定收回试验样品，令他们意想不到的是大多数志愿者不愿意交还药品。细心的研发人员追根溯源后发现，原来是多数男性志愿者，尤其是中老年志愿者，服用了小蓝片后有意外惊喜，他们如获至宝，当然不愿意退回。辉瑞公司嗅到了商机，立即申请专利，调整研发方向，经过多年的系统研究，确定该药在体内可以释放一氧化氮来扩张血管，因此具有治疗男性勃起功能障碍的作用。最终，1998年3月27日，万艾可被美国FDA批准上市，成为震惊世界的一代神药。当时《时代周刊》还称赞道，“世界等待此药已经4000年了！”这款小蓝片一上市就在全球“刷屏”、“吸睛”，迅速成为辉瑞旗下的爆款，彼时销量增长最快的处方药。仅在上市的1998年，万艾可就卖出了5000万片的好成绩，销售额将近7.73亿美元。1998年底，万艾可成功登陆40个国家，实现全球化拓张，在行业内独领风骚，成为全球第一的“ED神药”。2000年7月4日，万艾可在中国正式上市。现在，我们就分享几款“神药”的神奇副作用，尤其是当下“当红炸子鸡”DS-8201让患者视力恢复这一刚刚被报道的副作用。02O药、K药等PD-1“神药”让白发变黑！2021年6月24日，药时代发布了文章《神奇！白发变黑发！PD-1独特副作用，还可作为起效标志！》，介绍了“抗癌神药“PD-1抑制剂有一些少见的神奇副作用，比如让患者白发变黑。图片来源：《JAMA  Dermatology》官网早在2017年，《JAMA Dermatology》杂志就曾发表了一篇报道文章，“Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer”，来自西班牙巴塞罗那自治大学的研究团队发现，部分使用PD-1/PD-L1治疗的肺癌患者的白发重新变黑了，更让人意外的是，这些患者普遍治疗效果更好。左：治疗前，右：治疗后（图片来源：参考资料1）在这次的实验中，14位“白发变黑”的晚期肺癌患者，有8位疾病都得到了缓解（PR），5位疾病稳定（SD），只有1位出现了疾病进展，有效率达57.1%，疾病控制率92.8%！关于背后的机制，当时有两个假说，其一：有人认为是药物抑制了促炎性细胞因子，而这些细胞因子正好抑制了黑色素的生存；其二：而另一部分学者却提出了相反的想法：可能是毛囊中的黑色素细胞由于炎症介质被激活了。03DS-8201让脑转移的癌症患者盲目复明2023年7月7日，Case Reports杂志发表了文章“Dramatic Recovery of Vision after Trastuzumab Deruxtecan Treatment of HER2-Positive Breast Cancer with Pituitary Metastasis”，介绍了DS-8201的一个神奇副作用。图片来源：《Case Reports》官网近年来，乳腺癌患者和相关脑转移患者的数量都有所增加。HER2阳性乳腺癌有高达31%的脑转移发生率，乳腺癌脑转移患者的预后较差，中位总生存期约为12个月，因此建立有效的治疗方法至关重要。局部治疗，包括放疗和手术，通常用于脑转移。然而，新的HER2靶向疗法正在开发中，以改善BM的预后，其中备受关注的一款药物就是ADC代表药物DS-8201（T-DXd）。本文报告一例HER2阳性的多发性脑脊髓瘤患者，由于垂体转移而导致右眼失明。在第5线治疗中，她对DS-8201反应迅速，肿瘤缩小，视力恢复。该患者接受DS-8201治疗前1个月，右眼视力几乎丧失（图1a）。第二次注射DS-8201后，视力有所改善。接受六次注射后右眼视力恢复明显（图1b）。上方：使用DS-8201之前的左右眼视力；下方：使用后（图片来源：参考资料3）尽管分级预后评估（GPA）预测患者的生存期为13个月，但患者在治疗后恢复良好，继续使用DS-8201，22个月没有恶化。该病例证明了T-DXd在面对多发性脑转移和预后不佳时的成功作用，尤其是在视力改善方面，目前很少有药物治疗能显著改善脑转移引起的视力丧失。药时代提醒：几百家企业布局ADC赛道，视力恢复这一副作用值得所有ADC药企关注。04“三头六臂”的神药二甲双胍、阿司匹林、青蒿素（图片来源：网络）二甲双胍，是一种结构极其简单的有机化合物，化学式为C4H11N5，为治疗2型糖尿病的一线药物，特别是针对超重的糖尿病患者。近年来，针对二甲双胍，多重可能的作用引发了普遍的关注，根据2018年版《二甲双胍临床应用专家共识》，二甲双胍可能的作用有：（1）具有心血管保护作用；（2）改善血脂的作用；（3）改善非酒精性脂肪肝作用；（4）治疗多囊卵巢综合征作用；（5）抗肿瘤作用。另外，据药评中心梳理，相关文献报道的其它降糖外作用：（1）改变肠道菌群；（2）降低2型糖尿病患者帕金森发病风险；（3）逆转非糖尿病患者的左心室肥厚；（4）预防老年黄斑变性；（5）逆转肺纤维化；（6）降低雾霾引起的血栓风险；（7）减少糖皮质激素治疗的副作用；（8）降低术后死亡率和再入院风险；（9）促进毛发增长治脱发；（10）协助戒烟；（11）逆转生物年龄。2019年，Cancer Cell文章指出，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。2021年3月，生物谷的一篇文章指出，日前，发表在国际杂志《Annals of Oncology》上的两篇研究报告称，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现，二甲双胍或会影响2型糖尿病女性患者患乳腺癌的风险。研究结果表明，与非糖尿病患者相比，服用二甲双胍10年及以上的2型糖尿病患者患ER阳性乳腺癌的风险会下降38%。2020年9月，美国糖尿病学会旗下期刊《糖尿病诊疗》发表了一项来自澳大利亚的研究，该研究发现服用二甲双胍的2型糖尿病患者认知功能衰退更慢，痴呆症发生风险更低。（图片来源：Diabetes Care）统计数据显示，同样是2型糖尿病患者，未服用二甲双胍的人群认知功能衰退明显更快，新发痴呆症风险也是二甲双胍服用者的5倍。接下来“出场”的“神药”是阿司匹林，结构也是极其简单的一款老药。2021年5月，医学之声总结了“神药”阿司匹林的14种用途，分别是：1、镇痛作用；2、解热作用；3、抗炎、抗风湿；4、抗血小板聚集；5、用于川崎病；6、用于糖尿病；7、用于阿尔茨海默病（老年痴呆症）；8、降低胃肠道恶性肿瘤发病率及死亡率；9、用于男性避孕；10、降低耳毒性抗生素对听力损害；11、治疗胆道蛔虫；12、先兆子痫；13、女性不孕和习惯性流产；14、老年性白内障。青蒿素则是有着诺贝尔奖光环的一款非常特别的“神药”。《中国发明与专利》杂志自创刊以来，始终关注科学技术领域前沿技术和发展趋势，曾在2018年10期杂志上刊登封面文章《青蒿素类化合物新用途相关专利现状分析 》。（图片来源：中国发明与专利）青蒿素类化合物除了具有抗疟活性以外，还具有抗肿瘤、治疗自身免疫性疾病、防治神经性疾病、防治心脑血管疾病、杀菌、杀虫、抗病毒等多种新用途。2019年6月，一项发表在PNAS杂志上的新研究发现，“抗疟明星”青蒿素除了治疗疟疾，还有助于治疗Usher综合征导致的先天性耳聋。（图片来源：参考资料9）据报道，青蒿素治疗糖尿病的研究也在进行中。05刚刚获批的新药CM082终于上市了！能治眼底病吗？——CM082故事连载之四2023年7月11日，药时代发表了唐明博士撰写的文章“CM082终于上市了！能治眼底病吗？——CM082故事连载之四”，也报道了一个类似的故事。2023年6月8日，国家药监局批准贝达药业公司申报的1类创新药伏罗尼布片（商品名：伏美纳，曾用名：CM082片）上市。该药品与依维莫司联合，用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者。（图片来源：NMPA官网）伏罗尼布为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成发挥抗肿瘤作用。该药品的上市为晚期肾细胞癌患者提供了新的治疗选择。在唐明博士看来，这个药最大的潜在价值在于成为治疗眼底病的口服药。这些眼底病包括wAMD（湿性年龄相关性眼底黄斑变性）、NPDR（糖尿病视网膜病变）、DME（糖尿病黄斑水肿）等。十多年前，国内的眼底病权威专家们就估计这类病人全国保有病例超过千万。2017年之前，依据“同情用药”原则，卡南吉公司一共为三位不满足参加临床试验条件的湿性眼底黄斑变性患者朋友们提供了CM082片剂，使用后的效果令人倍感鼓舞。（图片来源：参考资料11）这3个病例和以前临床试验结果都证明CM082片剂治疗湿性眼底黄斑变性是有效的。祝愿CM082的眼科口服药能早日获得成功！06药时代寄语“机遇青睐有准备的人！”我们分享了这么多的案例、故事，主要目的只有一个，那就是提醒致力于新药研发的企业和朋友们注意这些副作用，很可能副作用被观察到时只是一个案例，但如果重视它们，认真研究它们，或许第二个“伟哥”就在您面前的通风橱里、实验台上。欢迎广大朋友们在文末留言，分享您知道的“神药”的神奇副作用！我们一起学无止境，闪药人生！参考资料：1. 神奇！白发变黑发！PD-1独特副作用，还可作为起效标志！2. Rivera N, Boada A, Bielsa MI, et al. Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer. JAMA Dermatol（2017）3. Chiaki Matsui, Nobuhiro Shibata, et al. Dramatic Recovery of Vision after Trastuzumab Deruxtecan Treatment of HER2-Positive Breast Cancer with Pituitary Metastasis. Case Reports (2023)4. 一年卖掉47亿片，毛利率90%，这个行业究竟有多暴利？（前瞻网）5. 一个关于“伟哥”的故事（大家讲泌尿）6. 二甲双胍发现新作用（赛柏蓝）7. 二甲双胍，新作用又来了（赛柏蓝）8. “神药”阿司匹林的14种用途（医学之声）9. 青蒿素又有新用途！竟还能治疗先天性耳聋？（听力健康工作室）10. 封面文章：青蒿素类化合物新用途相关专利现状分析（中国发明与专利）11. CM082终于上市了！能治眼底病吗？——CM082故事连载之四12. 39健康网13. 其它公开资料封面图/摘要图来源：123rf精彩推荐百济神州PD-1有望欧盟上市，在美获批还会远吗？谁的PD-1能率先出海？据研究，这能提升20%新药开发成功率和50%患者招募率，以患者为中心的临床试验获益明显小核酸巨头Alnylam之《长安三万里》——创始CEO讲述19年征程背后的神奇故事（终篇）谢雨礼博士：药物递送——生物医药未来的“卡脖子”技术点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！

导读       前段时间，一位资深教授向我们推荐这本书《生命科技启示录——捕捉下一只独角兽》，并将书籍的作者柳达先生推荐给我们。柳达先生是华润正大生命科学基金董事总经理，是知名的医药投资专家。他在闲暇之余撰写投资心得，最后汇集成书。该书记录了”生物科技在生命科学创新领域中浓墨重彩的一笔”。希望本书里面的内容，能对国内当下生机勃勃的生物医药热潮下有所启迪和帮助。柳达（知名医药投资专家）|撰文01前言现代制药行业有超过100年历史，第一个行业公认的里程碑药品是德国拜耳的阿司匹林。1899年3月6日，拜耳获得阿司匹林的注册商标，至今拜耳阿司匹林依然在美国、中国、欧洲畅销，其325毫克及81毫克的剂型针对不同适应症，用于止痛、降温及心梗预防等。阿司匹林是少有的经历百年依然不衰的药品。在20世纪前半叶，有一些经典药品出现并且被广泛使用，例如：盘尼西林、阿莫西林、华法林等。在20世纪后半叶，伴随着一系列“重磅炸弹”药物的问世，化学药品的黄金时代到来。泰胃美（Tagamet）的上市，开创先河，标志着现代化学制药进入高速发展阶段。立普妥（Lipitor）的上市，并且在2004年成为全球首个年销售额超过100亿美元的药品，标志着化学药顶峰的来临，立普妥的年度销售峰值（Peak Sales）超过130亿美元，成为行业公认最赚钱的专利药。2011年11月，随着其在美国市场的专利到期由于仿制药在市面上以极低的价格出售，立普妥销售大幅度下滑，跌出全球前十，这一标志性时刻意味着化学药黄金时代的结束。以“重磅炸弹”药品为主线是研究化学药范式比较好的维度。在参考李杰教授的著作《“重磅炸弹”药物：医药工业兴衰录》的同时，笔者结合在美国药学院学习及作为临床药剂师的经验，整理了这部分内容。这里并没有面面俱到覆盖全部的治疗领域，例如：计划生育药品（Birth ControlPills）、治疗儿童多动症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）的药品、抗生素等。本章按照治疗领域，归纳经典案例，主要提及重要的科学家、药品主要作用原理（Mechanism of Action）及临床贡献、涉及的制药公司。标题按照突破性机理、适应症（Indication）及同类最优（Best-inclass）或同类第一（First-in-class）药品的结构呈现。02经典案例一：H2阻断剂及消化性胃溃疡，Zantac1986年，泰胃美的年销售额超过10亿美元，是全球第一个“重磅炸弹”药品。泰胃美（Tagamet）是治疗消化性溃疡药品，由史克公司在英国的JamesBlack团队发现，在此之前，史克是默默无名的美国制药企业，在泰胃美成功之后，升格为全球知名制药公司之列，按照销售金额，位居第九位。泰胃美属于H2受体阻抗剂（H2 blocker），用于减少胃酸分泌，治疗疾病为十二指肠及胃溃疡、酸反流性烧心、消化不良等。在泰胃美出现前，消化性溃疡的治疗方案主要是休息、清淡饮食、服用抗酸剂等。患者因为溃疡复发而需接受手术。而根据Lancet发表的一项研究，泰胃美上市以后，美国溃疡手术的数量比此前下降30%。世界卫生组织（WHO）也将泰胃美列入世界最基本药物之一。鉴于泰胃美的专利在1994年到期，公司在1980年后半期就开始启动临床试验，寻求美国FDA批准非处方药（Over-the-counter，OTC）版本。这一保护利润的策略，日后被其他制药企业效仿。泰胃美给患者带来巨大福祉，在商业上也取得非凡成绩，可是它有两个短处，一是药品的半衰期（Half-life）只有2个小时，意味着每天需要服用四次，对于患者而言，用药依从性（Medication adherence）较差。另一个问题是部分患者会产生轻度皮疹的副作用。英国公司葛兰素制药（GSK.US）研制了善胃得（Zantac），并于1983年上市销售。虽然同为H2受体阻抗剂，但善胃得的效价强度（Potency）更高，因此半衰期为3个小时，每天只需服用两次，并且副作用较少。鉴于以上优势，以及高超的定价策略：葛兰素将善胃得的价格定得高于泰胃美50%，并且将额外收入投资在市场营销。产生结果是，1986年善胃得的销售超过20亿美元。鉴于H2 Blocker的革命性发现，以及泰胃美及善胃得的辉煌业绩，其他制药公司纷纷进入这个领域，其中有三家获得成功：日本山之内（Yamanouchi）、美国礼来（EliLilly，LLY.US）和日本帝国（Teikoku）。山之内研发出世界上第三个H2 Blocker—Pepcid。1988年，美国礼来制药（Eli Lilly）在美国上市了第四个H2 Blocker—Axid。泰胃美、Pepcid专利分别于1994年及2020年到期，善胃得及Axid的专利也都于2002年到期；专利到期后，这四家公司都以降低药品剂量的方式，将仿制药（Generic drug）以通用名形式在非处方药市场（OTC）上广泛销售。03经典案例二：质子泵抑制剂及GERD，Losec胃酸对于消化蛋白质及脂肪不可或缺，食物经胃酸降解后进入小肠，营养物质被吸收，不可降解物被排出体外。胃酸不足会引起各种不适，但是胃酸过多会引起烧心（Heartburn）及溃疡（Ulcer）。患者一直采用非处方药的抗酸剂产品，例如：AlkaSeltzer、Maalox、Mylanta、Pepto-Bismol、Tums以及Gaviscon等。这些产品大多含有简单的无机硷作为药物中的活性成分（Activeingredient），通过中和胃酸，可以在几分钟内缓解症状。这些药品疗效时间短，一般维持大约几个小时左右。由于胃酸持续出现，这些OTC产品的药效治标不治本。1990年代初，质子泵抑制剂（Proton-PumpInhibitor）洛赛克的出现，是一个里程碑，改变了这个领域的格局。其药理作用为不可逆地抑制胃壁细胞上的氢/钾离子ATP酶（H+/K+ATPase），比H2Blocker更加强效。First-in-Class药品，包括：洛赛克（Losec）、耐信（Nexium）以及其他me-too药品，例如：普托平（Prevacid）、潘妥洛克（Protonix）和波利特（Pariet），可以有效地阻止胃酸的大量分泌，接近90%的患者可以获得完全缓解。这些药品半效期较长，每天只需服用一次。图1：质子泵抑制剂的作用机制9质子抑制剂的研究与开发过程，再次证明创新药品的基础科学研究及商业合作的全球特徵。需要强调的是，这一领域的进步是无数科学家、临床医生坚持梦想、相信直觉，以及运气的综合结果。几个关键科学家对于这一全新领域做出非凡的贡献：1、GeorgeSachs10的课题组证实：氢/钾离子ATP酶是运输胃酸通过黏膜和胃壁细胞的质子泵；2、制药公司AstraHassle11的药化学家们对于分子结构做出巨大贡献，最终洛赛克问世。1988年，瑞典药政局批准药品用于治疗十二指肠溃疡及反流性食道炎。洛赛克为胃溃疡治疗带来一场革命，在1999年销售达到60亿美元。虽然洛赛克非常有效，但并不是适用于全部患者，这主要是因为它具备与众不同的生物利用度（Bioavailability）。1987年，AstraHassle开始研究更好生物利用度的后备化合物，最终开发出耐信，2000年及2001年在瑞典和美国获批。而当时洛赛克的美国专利即将到期。随着洛赛克的巨大成功，其他制药企业也纷纷加快me-too药物的开发，其中几个成功的药品包括：1、1984年，史克与德国Byk Gulden公司达成协定，共同开发质子泵抑制剂，最终发现泮托拉唑（Pantoprazole），由于这个产品的水溶性（Watersolubility）很好，水中稳定性高，得以成为世界上第一个上市的用于特护病人给药的质子泵抑制剂，于1994年被美国FDA批准上市；2、由日本武田公司（Takeda Chemical Industries）发现的普托平；3、日本卫材（Eisai）发现的Aciphex。图2：各质子抑制剂历来的化学结构发展及开发年份质子泵抑制剂被广泛使用，其中洛赛克等被降低剂量，转换成OTC销售。2003年，美国市场质子剂抑制剂的销售额为135亿美元，仅次于降胆固醇的他汀类药物（Statins），数百万患者从中受益。2005年，西澳大利亚的病理学家Robin Warren及医生Barry Marshall发现幽门螺旋杆菌在胃炎及消化性溃疡中扮演的角色，并获得诺贝尔生理学或医学奖。基于这个发现，治疗幽门螺旋菌的一线标准治疗方案得以诞生，这一重大发现将胃溃疡治疗又推进一步。04经典案例三：Anti-histamines及过敏治疗，Claritin过敏症是美国第六大慢性疾病，患者超过5,000万，每年因此产生的医疗费用超过180亿美元。过敏症主要由花粉、食物、尘螨、动物等引起，春天是由花粉引起的过敏高峰。另外，因为海鲜、花生等食物引起的过敏也非常普遍。过敏的症状主要包括：瘙痒、肿胀、皮肤发红、打喷嚏、流鼻涕和流眼泪。科学家们一直在探索过敏的机理，寻求治疗方案。世界上第一个抗组胺药（Anti-histamine）是由瑞士科学家Daniel Bovet于1937年发现，抗组胺药Phenbenzamine及Pyrilamine分别于1942年及1944年上市。Bovet也因此于1957年获得诺贝尔生理学或医学奖。第一代抗组胺药主要的作用机理为阻断H1受体（H1receptor）。但由于亲脂性较高，这类药品可以比较容易地通过血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）进入大脑，阻断大脑内的受体，导致比较强烈的中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）副作用，例如：瞌睡、镇静、眩晕、记忆损失等。作为广泛认知并且至今依然大量使用的第一代抗组胺药品Benadryl，是由美国辛辛那提大学化学教授George Rieveschl于1940年代初发明。这个药品还被用于其他适应症（例如：晕车、晕船、止吐等），知名的品牌为Dramamine。位于新泽西州的先灵葆雅（Schering-Plough）公司，在2009年被默沙东收购之前，就有发现、生产、销售抗组胺药。第一个产品Trimeton因其瞌睡的副作用小于市场上其他的同类药品，而被广泛使用于感冒及过敏。先灵葆雅的化学家FrankVillani在第一代产品上稍加改善，开发出Piriton，这种药半衰期更长，每天只需服用一次，获得了巨大成功，至今这个药的有效成分Chlorphenamine依然被广泛使用在OTC的感冒及过敏药中。第二代抗组胺药的CNS不良反应明显减少，主要是因为它们可较少地穿透血脑屏障。第一个产品为Hoechst Marion Roussel的Seldane，1985年在美国上市，是当年最畅销的处方药。这个药品由AlbertKerr发现，是首批直接通过电视广告向消费者推销的药品之一，反响空前。先灵葆雅的Villani团队在1970年发现氯雷他定（Loratadine），在1980年申请专利，这类阻胺药具有较小或者没有镇静反应。1993年，Loratadine终于获得美国FDA批准，商品名为Claritin。1997年，FDA放宽对于处方药的广告规定。先灵葆雅在1998、1999年花费3.22亿美元用于市场推广，Claritin的年销售额由1997年的14亿美元，增长至2000年的26亿美元。为了解决开瑞坦专利到期而导致的专利断崖，先灵葆雅开发了Clarinex，于2002年上市销售，但这个产品的疗效并没有优越很多。Claritin及Clarinex一举将先灵葆雅推入世界一流制药公司的行列。05经典案例四：血液稀释药（Blood thinner），波立维（Plavix）血液主要由红细胞、白细胞、血小板及血浆组成。红细胞的作用是运输氧气到各个器官，白细胞的主要作用是抵御细菌及病毒的侵入，血小板是黏而少的组成部分，占大约1%，促进血液凝固。失去凝血功能的人患有血友病（Hemophilia），这类患者需要定期注射凝血因子。然而，如果血小板过多，会引起血液黏稠，导致血栓等心脑血管疾病。经常长途飞行的旅客，由于长时间局限于狭窄空间久坐不动；或者一些需要长期站立工作的职业（例如：药剂师），都容易患有深部静脉血栓（Deep Vein Thrombosis）。“栓塞”是指凝血块在体内通过循环系统迁移而导致阻塞，是非常危险、致命的症状。血液稀释药是预防及治疗血栓及栓塞的首选药物。1916年，科学家们在美国约翰霍普金斯大学发现肝素（Heparin），是世界上发现最早、至今依然被广泛使用的经典药品之一。Heparin是一种天然糖胺聚糖抗凝血剂，为医院常备药品，用于血液透析、血管手术、器官移植等，同时用于支架手术，挽救了数以百万计患者生命。Heparin基本上需要在医院诊所内注射用药，由于全球众多药厂生产，因此没有形成“重磅炸弹”产品。华法林（Warfarin）为另一款经典的临床抗血栓药物，与Heparin不同，可以口服用药。其作用原理为通过抑制维生素K依赖的凝血因数（II、VII、IX、X）的活化发挥抗凝作用，被广泛应用于临床抗凝治疗。虽然其价格低廉、且为口服，但存在较大的用药疗效及安全问题。许多食物、药物以及疾病都可能影响华法林的药效，为保证治疗的安全性及有效性，病人常常需要频繁抽血监测并对剂量进行调整。有鉴于华法林的较多瑕疵，药厂研发出新型口服抗凝血剂（Novel Oral Anticoagulants，NOACs），这类药物不需经常检测副作用，因此在一些适应症的治疗上正慢慢取代华法林。但同时，这类药物的价格为华法林的近30倍。目前市场上主要的NOACs药物为BMS和Pfizer的Eliquis，以及Johnson & Johnson和Bayer的Xarelto，在2020年全球畅销药物中排名第四及第十，全年销售额为91.7亿美元及69.3亿美元。Eliquis的销量甚至超过了BMS的肿瘤免疫疗法畅销药Opdivo。德国拜耳阿司匹林（Aspirin）由化学家Felix Hoffmann合成得出，至今已超越百年，依然被用于止痛、解热、抗凝，是制药历史上经典的药品之一。它的作用机理直到1971年才得以清晰的阐明。John Vane发现，阿司匹林通过抑制前列腺素合成酶（Cyclooxygenase）而起效，解释了其抗血小板、解热和抗炎等作用。Vane凭藉这一发现获得1982年的诺贝尔生理学及医学奖。1985年，时任美国卫生部长向公众宣佈，一日一片81毫克的阿司匹林有助于预防二次心肌梗死。从此，阿司匹林成为家庭药箱的必备品。法国的制药巨人赛诺菲（Sanofi）是后起之秀，1973年才成立。公司的化学家Jean-Pierre Maffrand凭藉两个血液稀释药Ticlid和Plavix使Sanofi成为世界一流的制药企业。1978年，Ticlid获批上市。1993年，Sanofi选择与美国的百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）合作，在美国进行氯吡格雷（Clopidogrel）的临床III期开发、市场推广与销售。Clopidogrel与阿司匹林的作用机理不同，可选择性阻断血小板上的ADP受体，从而抑制血小板凝聚。一份大规模的临床试验CAPRIE结果证明，Clopidogrel比阿司匹林更加有效，并且对于肠胃的副作用更小。1997年4月，Sanofi及BMS递交在美国上市申请，被授予“优先审评”。1997年11月，FDA批准Clopidogrel以商品名Plavix在美国上市，批准适用症为预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。在获批后的一年内，仅在美国就有超过300万的患者服用Plavix。日本的第一三共（Daiichi Sankyo）通过修饰Clopidogrel开发出Effient25，并于2009年在美国上市，这一药品是Me-too药，它比Clopidogrel作用更强，起效更快，但是安全性较差，出血事件频率较高。阿斯利康的倍林达（Brilinta）对于血小板聚集抑制活性是可逆的，且无需经过肝脏代谢活化，于2011年获批在美国上市。06经典案例五：止痛、降温、消炎类及COX-2抑制剂，Celebrex人类有记录历史，就有关于疼痛的描述，并且疼痛经常伴随发烧（Fever）及发炎（Inflammation）。有两类药品被视为经典，其中一类是非类固醇抗发炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs），这类中的代表是阿司匹林（Aspirin）、布洛芬（Ibuprofen）等。阿司匹林的起源是柳树树皮，可以追溯到公元前1500年。1897年，德国拜耳（Bayer）化学家Felix Hoffmann将其制备合成。早期的阿司匹林对于胃肠道有一定的副作用，后期通过肠溶剂型（Enteric Coating），已经基本解决这一问题。布洛芬被使用在经痛，也是儿童感冒OTC药品中常见的活性成分。这类的其他药品还包括了Naproxen26、Indomethacin、Diflunisal及DiclofenacSodium。另一类经典止痛降温药品为乙酰氨基酚（Acetaminophen/Paracetamol），商品名为泰诺（Tylenol），至今其作用机制还未完全明了，这个药品在美国医院内基本每个病人都会配置。目前，acetaminophen是感冒药中主要的活性成分之一，同时也具备滴剂（Drop）或者口服液（Syrup）等剂型给儿童使用。鉴于用药过量（Overdosing）对于肝有损伤的副作用，FDA建议成人每天的摄取量不超过4克。在制药行业历史上，美国强生制药（Johnson & Johnson）对泰诺安全意外事件的处理，被行业视为经典的危机公共关系处理案例，也大大提升了强生制药的品牌形象。环氧化酶（COX-2）抑制剂的出现，改变了这个领域的行业格局。两个代表药品为美国辉瑞的西乐葆及美国默沙东的万络，它们相继成为重磅产品，但是结局各有不同。环氧化酶包括两种亚类型（COX-1及COX-2），COX-1保护胃黏膜及维持血管扩张；COX-2主要分布在有炎症的细胞和组织中，在急性炎症反应中被启动。因此，选择性抑制COX-2的抗炎药更为安全有效。美国孟山都（Monsanto）公司的Phillip Needleman领衔发现世界上第一个COX-2抑制剂Celecoxib。1998年，美国Pharmacia公司收购了孟山都的药物板块，1999年开始与辉瑞合作，将药品以商品名西乐葆（Celebrex）上市。1999年，美国默沙东公司的Prasit领衔团队研发出世界上第二个COX-2抑制剂Vioxx（万络）。这两个药品的适应症包括骨关节炎症（Osteoarthritis）及风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）。2003年，西乐葆的后续产品Bextra获批上市，由辉瑞及Pharmacia公司合作市场推广。同一年，辉瑞制药收购Pharmacia，获得COX-2抑制剂产品线。2004年，默沙东的VIGOR28临床试验中结果显示，与服用Naproxen的患者相比，服用Vioxx的患者心机梗死的发病率增加5倍。2004年9月30日，公司自愿从市场上召回Vioxx，资本市场反应剧烈，数月内默沙东市值下跌300亿美元，这对于公司的声望是巨大打击。一直到生物制药PD-1研发的意外成功，公司才再现雄风。2005年，由于潜在的心肌梗死及严重皮肤过敏等副作用，辉瑞也自愿撤回Bextra。目前，全球市场在COX-2抑制剂领域仅存辉瑞制药的Celebrex。即便如此，在治疗自身免疫系统的生物制药出现之前，COX-2抑制剂在关节炎治疗领域独领风骚。07经典案例六：SSRIs与抗抑郁类药品，「百忧解」Prozac抑郁是在美国非常普遍的一种精神疾病。在中国，由于严重缺乏治疗精神疾病的专科医生，估计有大量未经过诊断的病人。1950年代，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）是最常用的药品类别，在一定程度上缓解症状，但是副作用比较大，例如：瞌睡、便秘、视力模糊，更为严重的是，如果剂量超过10倍，容易引发心律失常而导致死亡。另一类比较常用的药品为单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），对于治疗抑郁有一定帮助，但是容易产生同许多药品的互相作用（Drug interaction）。出身香港的华裔科学家汪大卫（David Wong）在美国礼来（Eli Lilly）所带领的课题组研制了影响深远的名药百忧解（Prozac）。百忧解属于全新药品类别：选择性血清素再吸收抑制剂（Selective Serotonin Receptor Inhibitors，SSRIs），同传统的三环类抗抑郁药相比，具备以下优点：1、副作用小，尤其是对于中枢神经系统；2、药效稳定、半衰期长，每天服用一次即可；3、还可以用于神经性贪食症或者强迫症。FDA在1988年正式批准上市，鉴于它的有效性及安全性，百忧解迅速成为重磅炸弹。这个突破性药品甚至被评为20世纪最伟大的发明之一。在2003年专利保护期截止前，销售峰值23亿美元，占礼来制药全部收入的三分之一。这个药品使礼来制药成为精神类领域的巨人，此后礼来制药又开发了欣百达（Cymbalta）、再普乐（Zyprexa）、择思达（Strattera）。在这一领域的另一个畅销药品是英国GSK的Paxil，一度在美国畅销成为「重磅炸弹药品」，但是2003年专利到期后，由于价格低廉的仿制药出现，其销量大幅下降。美国惠氏制药（Wyeth）的怡诺思（Effexor）于1993年上市，销售峰值在2008年达到39亿美元，专利到期后，在2009年销售仅5.2亿美元。另一类治疗抑郁及强迫症的一线用药是辉瑞的复甦乐（Zoloft），销售峰值达到33亿美元，2006年专利到期后，销售也跌至5亿多美元。08经典案例七：GABA及抗癫痫药品，Neurontin癫痫（Epilepsy），俗称「羊癫风」，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。全球大约有1%的人口患有癫痫，到目前为止，并没有根治的方法。药物为控制癫痫症状的主要方法，目的在于减少或防止发作。控制癫痫的第一个有效药品是苯巴比妥（Phenobarbital），由Emil Fischer于1903年合成，但却有催眠的副作用，这个药品至今依然在医院被广泛使用于镇静。制药企业Parke-Davis的大仑丁（Dilantin）在1939年上市，是第一个结构与巴比妥相似，但没有催眠副作用的抗癫痫药品，具有划时代的意义。但这个药物有可能会带来白血球减少的副作用，增加感染风险。Parke-Davis通过一系列在抗癫痫领域的后续产品奠定了领导地位。作为一个新的作用机理，加巴喷丁（Gabapentin），商品名为Neurontin，于1993年被美国FDA批准辅助控制癫痫，并且于1994年上市销售，后续更是在临床被常用于缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。2001年销售额到达17.5亿美元，于2003年达到销售峰值30亿美元，其中主要原因是由于辉瑞制药对其off-label use的推广。09经典案例八：HMG-CoA还原酶抑制剂及治疗高血脂药品，Lipitor高血脂症指血液中脂类物质过多，使血液黏稠度增高，这些脂类会在血管壁内膜沉积，逐渐形成小块，阻塞血管，导致血流变慢或者断流。根据发生的部位不同，会引起冠心病、脑中风、肾动脉硬化，并产生一系列的诱发疾病。血脂主要由胆固醇、甘油三脂及类脂组成，与临床有比较密切关系的主要是胆固醇及甘油三脂。根据不同的作用机理，治疗高血脂的药物种类比较多，但是全球公认最有效的是他汀类药物（Statins），作用机理为抑制HMG-CoA还原酶（HMGCoA reductase），从而降低血液中的低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C）。1987年，美国得克萨斯大学的科学家Michael Brown及Joseph Goldstein因为对于胆固醇调节机理的研究，获得诺贝尔医学及生理学奖。多项大规模临床试验结果显示，Statins可针对性减少胆固醇的生成，对于减少动脉粥样硬化性心血管疾病有显著作用。Statins的历史可以追溯到1976年，日本科学家AkiraEndo从桔青霉提取了美伐他汀（Mevastatin）。1979年，默沙东的科学家也另从土曲霉素中提取了洛伐他汀（Lovastatin）。这两种为天然他汀。1987年，默沙东的Zocor被美国FDA批准上市，这是第一个半合成他汀，为First-in-class药品。此后，美国BMS及日本第一三共制药研发了me-too药品Pravastatin。1993年，瑞士诺华制药研发出氟伐他汀（Fluvastatin），是第一个全合成他汀。1996年，美国Warner Lambert公司的立普妥（Lipitor）被批准上市，后来公司被辉瑞制药收购。这款药物也为全合成他汀，凭借辉瑞制药强大的市场推广能力，以及优于同类药品的疗效，Lipitor成为超级重磅炸弹，在2011年专利到期之前，累计销售1,250亿美元，是人类历史上第一个销售超过1,000亿美元的药品。2003年，英国/瑞典阿斯利康的可定（Crestor）及日本兴和的力清之（Livalo）分别在美国与日本上市，它们的药物相互作用较少，半衰期长，可以在一天内任意时间服用，其中力清之的生物利用度非常高。可定在2015年全球销售峰值到达50亿美元，2016年仿制药上市后，销售额大幅下降。图3：各他汀类药物的化学结构34在他汀类药物风光20年后，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）于2003年被首次报导。从分子机理阐明到相应药物上市仅用了10几年时间，是又一类划时代的药品。临床试验结果表明，PCSK9抑制剂可以非常明显的降低血液中的LDL-C水平。2015年7月及8月，美国安进（Amgen）研发的Repatha获得EMA及FDA批准上市。2015年7月及9月，法国赛诺菲及美国再生元（REGN.US）联合开发的Praluent也分别获得FDA及EMA批准上市。与他汀类是化学合成的药品不同，PCSK9是单克隆抗体药物（Monoclonal antibody），具有靶向性强、副作用小的特点，但是由于生物制药品的制作成本较高，药品定价较高，销售不及预期。虽然如此，在治疗指南中，针对他汀不耐受患者或者服用大量他汀后、LDL-C水平依然较高患者，推荐使用PCSK9抑制剂或者联合他汀使用。10经典案例九：呼吸系统疾病及「一代名药」Advair呼吸系统疾病在全球高踞前列，主要包括慢性阻塞性肺病、哮喘，及过敏性鼻炎。近20年以来，全球COPD的发病率整体下降，这与各国政府加强对于COPD的教育及疾病管理密切相关。超过90%的死亡发生在低等收入或者高收入国家。在吸烟率及人口老龄化较高的国家，发病率有提升的趋势。哮喘多发生在幼儿及青少年，发病率较高，每万人中患者超过55人。相对于COPD，哮喘的死亡率较低，合适的病情管理及用药可以比较好的控制病情。过敏性鼻炎近年来呈明显上升趋势，与环境、季节、过敏原有明显关系。临床治疗主要以吸入制剂为主，患者一般需要在其疾病发展过程持续日常使用吸入制剂。吸入制剂的四种主要剂型包括雾化剂、干粉剂、气雾剂、鼻喷剂，其中干粉制剂携带方便，是最普及的剂型。纵观呼吸制剂发展历史，英国的葛兰素史克、英国/瑞典的阿斯利康以及德国的勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）占据绝对领先及主导的地位。1969年，葛兰素史克的第一款哮喘药品Ventolin上市。1961年、1975年及1980年，勃林格殷格翰的Alupent、Atrovent及Berodual分别上市。在上世纪90年代，阿斯利康的Pulmicort、葛兰素史克的BeconaseAQ及Flovent是最常使用的药品。这些药品都具有单一有效药物成分，其辅助的呼吸器械装置也相对简单。葛兰素史克的Advair Diskus是最常见的治疗COPD及哮喘的药品，长期位列全球销量前十名。这款呼吸制剂混合了两种药效的药物，并使用了独特的呼吸装置。呼吸制剂是药品及器械的组合，并且对于呼吸装置的技术要求非常高。因此，尽管2011年AdvairDiskus的化合物专利到期、2013年FDA出了仿制指南、2016年呼吸装置的专利保护到期，直到2019年1月才有仿制产品在美国上市。2017年，葛兰素史克的首款三合一吸入制剂全再乐（Trelegy Ellipta）被FDA批准上市。呼吸制剂正从单剂、双剂，向三合一有效制剂方向发展。但是，全球销量最好的产品依然是相对早期的成熟产品Advair、Spiriva及Symbicort。11经典案例十：PDE5i及勃起功能障碍，Viagra1998年3月，万艾可（Viagra）在美国上市，被称为「蓝药丸」，是制药史上的里程碑之一。在此之前，勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）并没有被广泛关注，一方面是因为涉及个人隐私，难以启齿；另一方面是因为没有比较好的治疗方法。那时，辉瑞制药在研发治疗肺动脉高血压药物的过程中，偶然发现该药的副作用可对病者的性生活有改善，因此对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并研发出万艾可，迅速获得商业上的成功，是制药行业典型的「无心插柳柳成荫」案例。辉瑞制药依靠其强大的、行业内一流的市场推广及销售能力，利用铺天盖地的广告，使患者、医生及公众认为勃起功能性障碍是人类正常疾病的一部分，可以治疗、可以改善婚姻及生活质量，甚至是人的基本权利的一部分。辉瑞制药成功说服美国政府给低收入人群的联邦医疗补助（Medicaid）报销此药。ED是指持续性的不能获得或者不能维持勃起以获得满意的性生活，时间超过3个月。ED的流行性病学难度比较大，根据美国马萨诸塞州的2019年调研，40-70岁男性患病率为52%；在中国，一项针对11个城市的ED调查研究表明，40岁以上男性为高发人群，发病率超过40%。ED目前无法根治，需要长期治疗。在口服药品出现之前，主要的治疗方法包括真空负压勃起装置、阴茎海绵体药物注射疗法、手术治疗。这些疗法在欧洲发达国家的使用率不高（大约20-30%），在中国更低。ED的病因比较复杂，主要有心理因素（焦虑、紧张、悲伤等精神状态）、心血管疾病（高血压、高血脂、糖尿病）及忧郁症等疾病所致的神经问题、本身睾丸发育问题或者受伤、以及药物副作用影响。万艾可属于5型磷酸二脂酶抑制剂（PDE5i），对于环磷酸鸟苷（cGMP）的水解起拮抗作用，可以维持阴茎海绵血管舒张，保持勃起状态。在PDE5i领域一共有三个药品，美国辉瑞的万艾可（Viagra）、德国拜耳的艾力达（Levitra），以及美国礼来的希爱力（Cialis）。Cialis具备起效时间较短（30分钟），持续时间长（36个小时），以及不受适度饮酒的影响等优势。因此，目前Cialis的全球市场份额已经超越Viagra。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读卖了8年的PD-1，还能保持20%的增长率，它是怎么做到的？这款药被2022版上海市新冠病毒感染诊疗规范推荐，临床价值在哪里？罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！