Hebei Goldman Sachs Pharmaceutical Co., Ltd.

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820

关注并星标CPHI制药在线处于舆论中心的康方生物，最近有点忙。重磅产品——派安普利单抗获FDA批准，成为首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药。同时，核心产品依沃西单抗头对头战胜了百济神州的替雷利珠单抗联合疗法。接着，依沃西单抗（AK-112）与K药头对头的总生存期（OS）的期中分析结果读出。在一系列利好消息加持下，康方生物股价大涨，市值已高达800多亿港元。康方生物正在长成Biopharma的模样。被高盛背书的核心大单品依沃西单抗是康方生物基于Tetrabody 技术，自主研发的一款PD-1/VEGF（血管内皮生长因子）双特异性抗体，其可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，达到抑制肿瘤免疫逃逸和血管新生的目的。2022 年 12 月，康方与Summit Therapeutics达成协议，以 50 亿美元总额实现 License out 交易，罕见高额引起行业震动。2024年5月，依沃西单抗获NMPA批准上市，用于 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC（非鳞状非小细胞肺癌），同年 11 月被纳入 2024 年国家医保目录。依沃西的上市标志着“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药正式进入临床应用。要说依沃西的一战成名，还是在与“药王”K药（帕博利珠单抗）的头对头战役中。2024年世界肺癌大会上，康方公布了依沃西（AK-112）单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC 的注册性III期临床研究(HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者PFS（无进展生存期），mPFS（中位无进展生存期）近乎是K药组两倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。依沃西单药对比帕博利珠获得决定性胜出阳性结果，这是全球首个击败药王的产品。不过由于金标准OS数据未出，且康方生物未能透露更多详细数据，人们对依沃西的含金量依然存疑。直到4月25日，依沃西头对头K药的OS终于出来了。结果显示，在ITT人群中，在39%成熟度时进行的OS的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001），依沃西单抗对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%。尽管合作方Summit在这一消息公布后，股价暴跌近37%，但这次发布的数据，大家要关注的核心是，39% OS成熟度的时候，分配的α值是0.0001。据花旗分析师Yigal Nochomovitz博士称这一初始总生存数据是一个“极好的结果”，并指出0.0001的统计学门槛“异常高”。这是因为，统计学上常用的显著性水平，总单边α值是0.025。而这次期中分析只用了0.0001，剩下的0.024留给最终OS分析。在α值仅0.0001的情况下，HR还能达到0.777，显示依沃西的OS潜力极强。未来随着数据成熟（更多患者事件发生），HR可能进一步缩小，最终分析达到统计学显著性的概率高达99.99%。基于此结果，依沃西单抗的新适应症获NMPA批准，用于一线治疗PD-L1阳性NSCLC。值得一提的是，K药作为肿瘤免疫治疗的标杆，2024年销售额高达294.82亿美元。过去，无论是单药还是联合疗法，尚没有在头对头试验中击败K药的先例。依沃西单抗是全球首例在与K药头对头比较中，同时在PFS（HR=0.51）和OS（HR=0.777）上都胜出的疗法。依沃西若成为NSCLC一线治疗新标准，将冲击K药的300亿美元市场。目前，Summit公司还在开展名为HARMONi-3的临床试验，旨在比较依沃西单抗联合化疗与K药联合化疗在一线转移性鳞状非小细胞癌中的疗效，开展美国和欧洲在内的海外临床研究部分。预计在2028年初，这一临床试验将会公布最终结果。届时，依沃西单抗与K药谁更胜一筹，将更有说服力。除了与K药头对头外，康方生物于4月23日还公布了在一线治疗晚期sq-NSCLC的III期临床研究中，依沃西单抗联合化疗与百济的PD-1替雷利珠单抗联合化疗的头对头结果。经独立数据监察委员会(IDMC)评估，期中分析显示强阳性结果：达到PFS的主要研究终点，具有统计学显著意义和重大临床获益。依沃西单抗面对实力强劲的对手，再次以硬核的临床数据，取得第二次头对头胜利，证实了其突破性临床价值和创新竞争力。全球顶级投行高盛曾在一份报告中预测，到2041年，依沃西单抗的销售峰值将达到530亿美元，近乎是K药2024年销售额的2倍。而辉瑞与Summit的联合，无疑将为依沃西单抗的适用范围再添一砖。两家公司于今年2月达成合作，将共同推进依沃西单抗与ADCs药物在多种实体瘤中的联合治疗应用。备受瞩目的明星双抗联合目前备受行业追捧的ADC，两者将会擦出什么样的火花，值得期待。聚焦肿瘤和慢病赛道打造“小而美”Biopharma与传统Biopharma广泛布局不同，康方目前管线主要聚焦肿瘤和慢病赛道，试图打造“小而美”Biopharma。肿瘤领域除了依沃西单抗外，康方生物还有自主研发的PD-1单抗药物派安普利单抗（商品名：安尼可），它是全球首个采用IgG1亚型并进行Fc段改造的PD-1单抗。其Fc段改造通过消除与FcγR的结合，避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和细胞因子释放（ADCR），从而提升抗肿瘤活性并降低全身免疫毒性。近日，派安普利单抗获FDA批准，用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的一线治疗和用于以铂类为基础的化疗治疗失败的转移性鼻咽癌的两项适应症。这是首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药，也是中国第三个成功获FDA批准上市的PD-1单抗。另外，早在2022年6月，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利获NMPA批准上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国 第一个双特异性抗体新药。卡度尼利单抗目前已拿下二线宫颈癌适应症，且于2024年12月，和依沃西单抗一起，通过医保谈判被纳入国家新版医保目录。今年初，这两款药已完成所有挂网工作（西藏除外），纳入30+省份的双通道目录，实现1000余家医院准入，预计2025年底实现2000+医院覆盖。除了双抗产品外，康方生物还积极布局ADC，已有两款ADC新药推进到临床阶段，其中第二款ADC新药AK146D1首次披露为Trop2/Nectin-4 ADC，未来康方生物将推进多款ADC候选产品到临床阶段。除此以外，康方生物还布局了mRNA肿瘤疫苗，并且将目标瞄准“癌王”胰腺癌。4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。在慢病领域，康方生物自主研发的PCSK9抑制剂伊努西单抗于2024年10月获NMPA批准，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症，是康方生物在非肿瘤领域的首个获批产品，今年4月，康方生物的依若奇单抗在国内上市，用于对环孢素、甲氨蝶呤（MTX）等其他系统性治疗或PUVA（补骨脂素和紫外线A）不应答、有禁忌或无法耐受的中度至重度斑块状银屑病的成年患者的治疗。依若奇单抗是中国首个且唯一获批上市的IL-12/IL-23“双靶向”单克隆抗体，其上市为数百万银屑病患者带来了新的治疗药物选择。很明显，无论是心血管疾病还是银屑病，都是容易出重磅炸弹的领域。康方生物的野心可见一斑。过去一年，康方生物由于没有了高额的授权收入导致营收和净利润锐减并由盈转亏，总收入下滑53.08%至约21.24亿元，但同期的产品商业销售收入实现了同比24.88%的涨幅，达20.02亿元，同时经营性亏损持续收窄。接下来随着两款核心产品卡度尼利单抗、依沃西单抗被纳入2024年医保目录，2025年将进一步放量，加之不断解锁新的适应症，未来无疑将为康方生物贡献更多的收入。而康方生物也在从一个名不见经传的Biotech历变为一个冉冉升起的全球性Biopharma。参考来源：       1.康方官网，CDE官网       2.国际金融报，《康方生物再传喜讯！PD-1在美拿下两项适应症》END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。4月23日，康方生物（9926.HK）宣布，其全球首创双特异性抗体新药依沃西单抗注射液（商品名：依达方，PD-1/VEGF 双抗），在联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗，一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的注册性 III 期临床研究（AK112-306/HARMONi-6）中取得佳绩。经独立数据监察委员会（IDMC）评估的期中分析显示强阳性结果：达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，研究结果具有统计学显著获益和重大临床获益。23日一早开盘，康方生物股价涨超13%，高见99.9港元，创历史新高。截至发稿，涨6.6%。在此次头对头试验中，依沃西联合化疗把替雷利珠单抗联合化疗作为对照组。康方生物表示，HARMONi-6临床试验共入组532例受试者，中央型鳞癌占比约为63%，与真实世界患者分布一致。研究数据表明，在意向治疗人群(ITT)中，依沃西联合化疗组的患者无进展生存期（PFS）相较对照组，获得了决定性胜出的阳性结果。在安全性方面，依沃西组总体表现良好，未发现新的安全性信号。与治疗相关的严重不良反应发生率以及三级及以上出血事件发生率与对照组相似。这意味着依沃西单抗在显著提升疗效的同时，并未增加患者的不良反应风险，为临床应用提供了重要的安全保障。资料显示，HARMONi-6研究是依沃西在非小细胞肺癌领域取得的第3个显著阳性结果的III期临床研究，填补了抗血管生成机制药物在sq-NSCLC中不可用的巨大临床空白。这也是依沃西第2个与PD-1疗法“头对头”取得阳性结果的III期临床研究。此前，依沃西在单药“头对头”III期临床研究中，证明疗效显著优于K药，被《柳叶刀》评价为“肿瘤免疫治疗领域的重大突破”。此外，高盛在一份研报中大胆预测：依沃西单抗2041年的峰值销售额约可达530亿美元。依沃西（PD-1/VEGF）是康方生物自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物，于2024年5月24日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。康方生物（9926.HK）是一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业。公司已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，24个候选药已进入临床（包括15个双抗/多抗/双抗ADC），7个新药已在商业化销售，4个新药4个适应症的上市申请处于审评审批阶段。在研管线2024年康方生物收入21.24亿元，同比下滑53.08%；归属股东应占溢利-5.145亿元人民币，较上年由盈利转为亏损。不过，其商业销售收入表现比较稳定，扣除分销成本后的商业销售收入总额为20.02亿元，同比增长24.88%。而这一增长主要得益于开坦尼®(卡度尼利，PD-1/CTLA-4)销售的持续增长以及依达方®(依沃西，PD-1/VEGF)在去年5月获批上市后带来的积极销售贡献。具体销售数据此次财报未予披露。参考资料：公司官网-END-2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！