Shanghai Kohler Electronic Technology Co. Ltd.

摘要：单克隆抗体（mAbs）作为生物制药领域的 “明星产品”，已彻底改变了自身免疫病、感染病和癌症的治疗格局。本文从历史视角出发，梳理了单抗从早期动物抗体的失败尝试，到杂交瘤技术的诺奖突破，再到全人源抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体（bsAb）和纳米抗体（Nbs）的技术演进；同时解析了抗体的结构、分类与作用机制，详解三大主流生产技术，并聚焦当前临床应用热点与未来方向，让读者轻松理解这一 “精准治疗利器” 的发展脉络与核心价值。 一、单抗药物的 “前世今生”：从挫折到诺奖级突破 人类对抗体的应用探索最早可追溯到 19 世纪末 —— 当时医生尝试给患者注射免疫动物的抗体治疗疾病，但由于动物抗体进入人体后会引发严重免疫反应（比如发热、过敏），效果并不理想。这种局面直到 1975 年才被打破：科学家科勒（Kohler）和米尔斯坦（Milstein）开发出杂交瘤技术，首次实现了 “精准量产特定抗体” 的目标。 简单说，这项技术就是把能产生特定抗体的 B 淋巴细胞（来自免疫动物的脾脏），和能无限增殖的骨髓瘤肿瘤细胞融合，造出 “永生化” 的杂交瘤细胞—— 它既能持续产生单一、纯净的抗体（这就是 “单克隆抗体” 的由来），又能在实验室大量培养。凭借这项突破，两位科学家在 1984 年斩获诺贝尔奖。 此后几十年，随着基因工程技术的进步，科学家不断优化单抗的 “人性化程度”（减少免疫原性），截至 2025 年初，全球已获批的单抗药物达 178 种，仅欧盟就有 136 种，涵盖癌症、类风湿关节炎、银屑病等数十种疾病（数据来源：The Antibody Society）。二、抗体的 “基本盘”：结构、分类与工作原理 要理解单抗为何能 “精准治病”，得先搞懂它的 “身体构造” 和 “工作方式”。1. 抗体的 “Y” 形结构：精准结合与功能执行的关键 抗体（又称免疫球蛋白）本质是一种蛋白质，由 4 条多肽链组成：2 条轻链（LC）和 2 条重链（HC），通过二硫键连接成 “Y” 形（图 1）。这个结构里有两个核心区域： Fab 区（抗原结合片段）：位于 “Y” 的两个臂端，能特异性结合抗原（比如细菌、病毒或癌细胞表面的特定蛋白），就像 “精准抓手”； Fc 区（可结晶片段）：位于 “Y” 的柄部，能结合免疫细胞表面的Fc 受体（FcR） 或补体系统，启动后续的免疫攻击。 另外，Fab 区的 “抓手” 之所以精准，靠的是互补决定区（CDR） —— 这是轻链和重链可变区里的 “超变片段”，6 个 CDR（轻链 3 个、重链 3 个）共同构成 “抗原结合位点”，能像钥匙配锁一样匹配抗原表面的 “表位（Epitope）”。 2. 抗体的 “家族成员”：IgG 是临床 “主力军” 人体的抗体分 5 大类：IgG、IgM、IgA、IgD、IgE，它们的结构、半衰期和功能各有不同（表 1）。其中，IgG 是临床应用最广的 “主力军”—— 占血清抗体总量的 80%，半衰期长达 23 天，能精准识别并清除进入细胞的病原体和癌细胞；而 IgM 虽在免疫反应早期最先出现，但因结构复杂（五聚体或六聚体）、生产难度高，目前仅约 20 种进入临床试验，尚未有成功获批的产品。 表1 抗体五大类的核心特征 3. 抗体如何 “治病”：两大核心作用机制 抗体的治疗效果，主要通过两种方式实现： 结合 Fc 受体激活免疫细胞：抗体的 Fc 区结合免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）表面的 FcR 后，会触发一系列信号反应，比如启动抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC） —— 让免疫细胞释放毒素 “杀死” 靶细胞；或引发吞噬作用，直接 “吃掉” 病原体或癌细胞。 激活补体系统 “溶解” 靶细胞：抗原 - 抗体复合物（尤其 IgG 和 IgM）能激活补体系统，形成 “膜攻击复合物（MAC）”，像 “打孔器” 一样在靶细胞膜上打孔，导致细胞溶解，这一过程称为补体依赖的细胞毒性（CDC）。三、单抗如何 “量产”：三大主流生产技术 要让单抗从实验室走向临床，高效、稳定的生产技术是关键。目前主流的有三种方法，各有优势（图 2）： 1. 杂交瘤技术：经典 “量产工具” 作为最早成熟的技术，它的核心步骤很明确： 给小鼠注射抗原，让其产生特异性 B 淋巴细胞； 取出小鼠脾脏的 B 细胞，与骨髓瘤细胞融合（早期用仙台病毒，现在多用电融合或聚乙二醇（PEG））； 用特殊培养基筛选出杂交瘤细胞（排除未融合的 B 细胞和骨髓瘤细胞）； 培养杂交瘤细胞，收集并纯化抗体。 这种方法的优势是操作成熟，但缺点也明显 —— 早期产物多为鼠源抗体，进入人体易引发人抗鼠抗体（HAMA）反应，现在常通过基因改造降低免疫原性。2. 噬菌体展示技术：全人源抗体的 “摇篮” 为解决 “鼠源抗体” 的问题，科学家开发了噬菌体展示技术：把人抗体的基因片段 “插入” 噬菌体（常用 M13 噬菌体）的结构基因中，让抗体片段（如 Fab、scFv）表达在噬菌体表面，再通过 “生物淘选”（筛选能结合抗原的噬菌体）获得目标抗体基因，最终在大肠杆菌中量产。 这项技术的里程碑成果是阿达木单抗（Humira） ——2002 年获 FDA 批准，是首个全人源单抗，至今仍是类风湿关节炎、克罗恩病的一线药物。3. 转基因动物技术：“让动物产人抗体” 另一种获取全人源抗体的思路是 “改造动物”：把人的免疫球蛋白基因导入小鼠、大鼠甚至鸡的基因组，同时 “关闭” 动物自身的抗体基因。这样一来，给这些转基因动物注射抗原后，它们就能产生全人源抗体。 目前成熟的平台有 HuMab-Mouse、XenoMouse 等，首个用该技术获批的单抗是帕尼单抗（Vectibix）（2006 年 FDA 批准），用于治疗结直肠癌；后续还有乌司奴单抗（治疗银屑病）、伊匹木单抗（治疗黑色素瘤）等明星药物。四、单抗 “家族新成员”：ADC、双抗、纳米抗体的突破 随着需求升级，科学家不断给单抗 “升级改造”，催生出三类重磅新药：1. 抗体药物偶联物（ADC）：“精准导弹” 打癌症 ADC 相当于给抗体装上 “毒药弹头”—— 把高毒性化疗药物（如 MMAE、DM1）通过 “连接子” 和单抗结合。抗体像 “导航系统”，把毒性药物精准运到癌细胞表面，进入细胞后释放 “弹头”，杀死癌细胞的同时减少对正常细胞的损伤。 截至 2025 年，欧盟已获批 10 种 ADC（表 2），比如治疗乳腺癌的曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）、治疗尿路上皮癌的恩诺单抗 - vedotin（Padcev）。这类药物的关键在于 “连接子”：可裂解连接子能让药物在肿瘤微环境中释放，增强疗效；非裂解连接子则需进入细胞后才释放，降低全身毒性。 表2 欧盟获批的抗体药物偶联物（ADC） 2. 双特异性抗体（bsAb）：“双向抓手” 破难题 传统单抗只能结合一个抗原，而双抗能同时结合两个不同靶点 —— 比如一个靶点是 T 细胞表面的 CD3（激活 T 细胞），另一个靶点是癌细胞表面的抗原（如 CD20、BCMA），相当于 “架起桥梁”，让 T 细胞直接攻击癌细胞。 目前欧盟已获批 11 种双抗（表 3），比如治疗急性淋巴细胞白血病的博纳吐单抗（Blincyto）（结合 CD19 和 CD3）、治疗多发性骨髓瘤的替拉珠单抗（TECVAYLI）（结合 BCMA 和 CD3）。这类药物的优势是能同时阻断两个信号通路，或激活两种免疫细胞，对难治性疾病效果显著。 表3 欧盟获批的双特异性抗体（bsAb） 3. 纳米抗体（Nbs）：“小个子” 有大能量 纳米抗体是从骆驼、羊驼等骆驼科动物体内发现的特殊抗体 —— 只有重链，没有轻链，核心是VHH 结构域（图 3），分子量仅 15kDa（约为传统 IgG 的 1/10）。 这种 “小个子” 的优势很突出：能穿透传统抗体进不去的组织（比如穿过血脑屏障）、耐高温和酸碱、口服也能稳定存在，且免疫原性极低。首个获批的纳米抗体是卡普拉珠单抗（Cablivi）（2018 年 EMA 批准），用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜；还有治疗类风湿关节炎的奥佐拉珠单抗（日本获批），以及多款进入临床的抗癌纳米抗体（如靶向 HER2 的 68Ga 标记纳米抗体）。 五、结语：单抗药物的未来在哪里？ 从 1975 年的杂交瘤技术，到如今的 ADC、双抗、纳米抗体，单抗药物已成为生物制药领域的 “支柱”。未来，科学家的重点会放在三个方向： 优化给药方式：开发口服、吸入式单抗，解决当前 “只能注射” 的不便； 降低成本：通过优化生产工艺，让单抗药物更易普及； 精准联合治疗：比如把 PD-1 抗体和 ADC 联用，或把纳米抗体与 CAR-T 细胞结合，进一步提升抗癌效果。 可以肯定的是，随着技术持续突破，单抗家族还会涌现更多 “新成员”，为更多难治性疾病患者带来希望。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物发展到今天，已经成为现代生物医疗的核心组成部分。而抗体药物的发展和繁荣都源自单克隆技术的出现，自从1975年面世，这项技术已经发展了47年，让我们一起回顾一下这项技术的诞生。剑桥分子生物学实验室如果说哪个实验室或者研究所最牛，那么剑桥分子生物学实验室（MRC-LMB）必定榜上有名，特别是在生物学和医学领域的贡献，LMB可以说是当之无愧的科学功勋。MRC分子生物学实验室（LMB）是一个世界级的研究实验室，由英国政府医学研究委员会于1947年设立，致力于在分子水平上了解重要的生物过程，目的是利用这些知识来解决人类健康和疾病的主要问题。参与了20世纪50年代到60年代发生的分子生物学革命，直到目前它仍然是一个重要的医学研究实验室。可以说LMB是现代分子生物学的发源地之一。实验室开创了许多影响世界的技术。这些技术说出来都是大家耳熟能详的，包括：DNA测序，确定蛋白质的三维结构的方法以及单克隆抗体的开发。毫无疑问，这样的殿堂级的实验室肯定是获奖无数。截止目前，LMB实验室已经获得12项诺贝尔奖，其中9项在化学领域，3项在生理学或医学领域。并且LMB的科学家们已经通过技术转让创造了7亿英镑的商业收入，用来推动英国的科学发展。事实上这些科学技术不仅仅推动了英国的科学发展，更是改变了整个人类发展。LMB与抗体药物如今，抗体药物已经成为生物医药的中流砥柱，但是如果没有LMB的科学家，则抗体药物如今可能不会存在或者推迟在人类历史上出现的时间线。LMB有两个诺尔奖都是关于抗体和抗体药物的。分别是：1984年，米尔斯坦和柯勒获得了生理学或者医学奖，他们发明了单克隆抗体技术，以及2018年格雷格·温特获得了关于抗体进化的化学奖，他发明了“拟人化”(1986年)和全拟人化的噬菌体展示技术，以及用于治疗用途的抗体的相关技术。这些研究让免疫学有了可以应用的利器，让人类掌握了如何利用人体自身的免疫系统机制来对抗疾病。米尔斯坦和柯勒作为人类科学史上的一颗明星，米尔斯坦的故事十分励志。米尔斯坦是英籍阿根廷免疫学家，1927年出生在阿根廷一个贫穷的犹太移民家庭。大学时代的米尔斯坦并不是印象中的理工男，他对政治事务和学生会活动也兴趣浓厚。大学毕业后，米尔斯坦在布宜诺斯艾利斯大学从事酶动力学研究，开始他数十年在人类文明史上留有宝贵财富的学术生涯。研究生期间因为比较穷，米尔斯坦和妻子一起在临床化学实验室兼职，在那里奠定了他庞大坚实的医学知识基础。1958年，31岁的米尔斯坦完成博士论文后，在英国文化委员会的资助下前往剑桥大学研修，在那里，他结识了获得两次诺贝尔奖的著名生物化学家福莱德·桑格，两人因为课题合作成为了好朋友。而这个朋友也是日后改变米尔斯坦人生轨迹，让他成为单抗药物之父的人。人生充满变数，但一切又像在冥冥之中。1960年，米尔斯坦取得了第二个博士学位，在桑格手下短暂工作后，于1961年回到布宜诺斯艾利斯。1963年，由于当时阿根廷当局对民主人士和科学家进行无端迫害，米尔斯坦和妻子离开他们即将建设好的实验室，背井离乡再次来到剑桥，和故友桑格重聚。这次重逢，桑格改变了米尔斯坦的人生轨迹。在桑格的影响下，米尔斯坦将自己的研究方向从酶学转向了抗体。和米尔斯坦一起获奖的柯勒事实上是他的学生，米尔斯坦极其重视青年科学家，乔治·科勒就是在他手下进行博士后研究获奖的。科勒是德国免疫学家，出生于1946年4月，在弗赖堡大学获哲学博士学位。1974年在米尔斯坦的实验室完成博士论文，和自己的导师一同研究单抗并共同获奖。1975年米尔斯坦和科勒合作发明了杂交瘤技术，用来生产单克隆抗体。研究背景抗体是机体在抗原刺激下产生的能与该抗原特异性结合的免疫球蛋白。常规的抗体制备是通过动物免疫并采集抗血清的方法产生的。抗原分子可以诱导产生抗体的部位或者片段被称为抗原决定簇，每个抗原决定簇都至少能诱生一种抗体，因此在传统抗血清中，都含有许多种不同的抗体，来分别对抗这些不同的抗原决定簇。即使是针对同一抗原决定簇的常规血清抗体，也是由不同B细胞克隆产生的异质抗体组成，因此，常规抗体又称为多克隆抗体。此外，同一个抗原分子大多含有多个不同的抗原决定簇。所以常规抗体是针对不同抗原决定簇抗体的混合物。这样的抗血清的缺点非常明显，就是对于分子构造相似的抗原，由于他们含有相同或者相似的抗原决定簇，所产生的抗血清对两种相似的抗原都会起反应。所以在检定抗原时，专一性不理性，会出现假阳性，也称为交叉反应性。此外，由于免疫动物的体质不同，对抗原的反应也有差异，导致无法准确控制所得到的每批抗血清效价的高低。如何制备专一性高的抗体成为科学家们的研究目标。血清中的每一种抗体都是由单一种的B细胞所分泌，所以如果能把一种B细胞单独拎出来培养成细胞株，则可得单一种类的抗体，这种抗体只会对一种抗原决定簇反应。大量培养细胞株则可以得到源源不断的质量一致、纯度均一的单株抗体。但是问题又来了，B细胞不易体外生长，如何能让B细胞在体外大量繁殖成为难题。此时科学家们将目光投向了癌细胞，是否能够利用癌细胞不断复制的能力呢。癌细胞的生长不受限制，很容易在培养基中培养，并且已经有很多已经建立好的癌细胞株。如果能把癌细胞永续生长的特性，利用细胞融合导入B细胞中，则能够得到在培养基中永久生长的B细胞——融合瘤细胞株。一次免疫学技术革命这种僵住的局面被米尔斯坦和柯勒打破。1975年，米尔斯坦和柯勒建立了淋巴细胞杂交瘤技术，他们把预定抗原免疫的小鼠脾细胞与能在体外培养中无限制生长的骨髓瘤细胞融合，形成B细胞杂交瘤。这种杂交瘤细胞具有双亲细胞的特性，既可以像骨髓瘤细胞一样在体外培养中能无限的快速地增殖且长生不老，又能像脾淋巴B细胞那样合成和分泌特异性抗体。通过克隆化可得到来自单个杂交瘤细胞的单克隆系，即杂交瘤细胞系，它所产生的的抗体是针对同一抗原决定簇的高度同质的抗体，即所谓单克隆抗体。1975年之前，采用任何免疫方法所获得的抗血清都不可能是单一的抗体，米尔斯坦和柯勒成功解决了这个难题，开创了人类应用单克隆技术的新纪元，因而被誉为免疫学上的一次技术革命。这一技术不但可应用于产生单抗，也可用来制备具有其他特性的单克隆，因此，杂交瘤技术也是生物学技术中一次思想方法上的革新。单克隆技术不仅加快了生命科学和医学的发展进程，现在已经成为现代生物医药产业的核心技术，目前已经广泛应用于研究工具、诊断试剂和抗体药物的制造领域，在癌症和关节炎治疗、排异反应预防和生化及妊娠检测等多方面造福人类。总结如今抗体药物已经成为生物医药领域的中流砥柱，造福无数患者，回望单克隆抗体技术的发现，我们会越发意识到米尔斯坦和柯勒的伟大之处，现代科学光鲜亮丽的大厦不是一蹴而就，是这些闪耀在人类历史长河中的科学家每个发现、每个创新和创造，推动科学史的车轮滚滚向前。参考来源：1.https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/achievements/lmb-nobel-prizes/1984-cesar-milstein-georges-kohler/2.https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/3.1984年诺贝尔生理学与医学奖 程禄山点亮在看，传递信息♥