引言没有一款药能完全改变糖尿病。这是近百年时间里，经过与糖尿病的多番斗争后，大部分糖尿病患者及医药从业人员达成的一种共识。的确，从最基础的胰岛素，到广为普及的二甲双胍、再到如今热度难掩的GLP-1类药物，所有这些糖尿病患者的常用药都仅仅只是在降低血糖，尽管有些药物能让患者在除降糖外的某些方面获益，却并不能阻止疾病进展。但这句话也并非真理，随着行业内对糖尿病领域的深入研究，仍然存在被推翻的可能....... 01 华领医药：降糖，我有新发现 2024年6月21~24日，备受关注的第84届美国糖尿病协会（ADA）科学大会在美国佛罗里达州奥兰多举行。参会者穿过熙熙攘攘的人群，心中回想着刚刚听过的演讲。在经过一面壁报时，参会者忽然停了下来，开始仔细端详起来。壁报的编号为879-P，以“多格列艾汀与卡格列净联合用药对小鼠血糖稳态的影响”为题，左上角赫然印着华领医药的Logo。壁报展示了一项基础研究的成果，研究人员对野生型（WT）小鼠分别口服给予多格列艾汀（30mg/kg)、卡格列净（30mg/kg）及相同剂量的两药组合。并在这之后以2g/kg的剂量给小鼠口服葡萄糖。之后的5天时间里，这些已经服药的小鼠将继续被分别给予多格列艾汀、卡格列净及两药组合，不过研究人员对多格列艾汀组的剂量进行了调整，相较初次给药剂量减半至15mg/kg。最终结果显示，相比于2个单药组，联合用药组小鼠的血糖下降幅度显著。研究中用到的多格列艾汀由华领医药自主研发，是全球首创葡萄糖激酶激活剂（GKA），目前已在中国上市。另一款药卡格列净则为常用的SGLT2抑制剂（SGLT2 i）类降糖药，两款药均为降糖领域的明星产品。研究人员测量了不同组小鼠体内的GLP-1、胰岛素及胰高血糖素含量，并进一步对不同时间点小鼠体内的这三种激素与葡萄糖的比值进行了统计分析。从壁报上展示的图表来看，研究再次确证了多格列艾汀和卡格列净的作用机制，并证实当两药联用时，两种药物的作用机制都得以保留，有1+1>2的可能。事实上，这并不是华领医药带去ADA科学大会的唯一成果，还另有三项研究以壁报的形式在会议上展示。一项编号为1887-LB的壁报信息显示，基于一项基础研究结果，多格列艾汀在机制上具有将IGT逆转为NGT的潜力。其中，IGT患者常表现为空腹血糖水平正常，但餐后血糖水平升高，是介于正常血糖与糖尿病之间过渡状态，即糖尿病前期，也被称为糖调节受损。相应的，NGT则指的是糖调节未受损，即血糖正常人群。华领医药研究显示，在高血糖钳夹试验中，IGT患者在使用多格列艾汀（50mg）后，第二时相胰岛素分泌明显增加。一般来讲，第二时相胰岛素通常在餐后半小时左右出现，且持续时间较第一时相胰岛素久。试验中，IGT患者第二时相胰岛素的增加，意味着经多格列艾汀治疗后，患者已经显示出了更好的餐后血糖水平调控可能。 IGT患者尚未达到糖尿病诊断标准，但若不介入治疗，大概率将转为真正的2型糖尿病（T2D）患者。这项研究的重要意义在于，用数据展示了多格列艾汀在糖尿病预防方面的潜力。此外，华领医药及其合作者还展示了其他基础研究结果，包括：壁报1740-P：SGLT2抑制剂卡格列净对SUR1基因敲除小鼠胰高血糖素分泌的影响。图片来源：华领医药壁报1748-P：胰岛的NMDA 受体参与了甘氨酸对胰岛素分泌的放大作用。图片来源：华领医药 02 一个小目标：做降糖“老药”的最佳CP 2022年，华领医药的首款自研产品——多格列艾汀被NMPA批准上市，商品名华堂宁。罕见的，NMPA一次性批准了多格列艾汀两项适应症，分别为：1）单药治疗未经药物治疗的T2D患者；2）与二甲双胍联用治疗经二甲双胍治疗失效的T2D患者。作为全球首款GKA，作用机制上的差异让多格列艾汀区别于其他降糖药。多格列艾汀靶向葡萄糖激酶（GK）。GK是葡萄糖代谢的第一个关键酶，在胰腺β细胞和肝细胞中，GK能“感知”人体内的血糖水平变化情况。当血糖升高时，GK开始工作，参与启动机体糖代谢，进一步促进胰岛素分泌，从而维持血糖稳态。 GK的降糖潜力早已被验证，华领医药的产品能先一步上市，是因为其成功攻克了GK赛道中难以解决的低血糖、无法长期控制血糖及高血脂三大难点。多格列艾汀的 III期SEED研究、DAWN研究结果显示，经多格列艾汀治疗24周时相比于基线，两项研究中受试者的糖化血红蛋白含量均显著降低。并且，两项研究中均未发生严重的低血糖事件，52周内低血糖事件发生率均<1%。多年研究中，华领医药就多格列艾汀进行了不少基础研究，这款药的潜力被持续挖掘，比如被发现可修复胰岛素早相分泌、修复GLP-1分泌、改善患者的TIR、降低胰岛素抵抗、降低餐后血糖，具有重塑血糖稳态的能力。凭借这些机制优势，多格列艾汀在糖尿病预防、糖尿病缓解等领域或将大有可为。其中，重塑血糖稳态是多格列艾汀在降糖方面难以忽视的优势，决定了这款药有能使部分T2D患者实现停药缓解的潜力。DREAM研究显示，多格列艾汀能使部分患者在服药52周有效后，停药一年，血糖依然维持在正常水平。多格列艾汀之后会有哪些突破？这或许能从华领医药的管线中窥探一二。华领医药部分管线（图片来源：华领医药）从华领医药管线可看出，当前公司就多格列艾汀的管线计划大部分为联合用药方案，包括与二甲双胍、西格列汀、GLP1R、胰岛素等经典降糖药联用治疗T2D、T1D，以及与恩格列净联用治疗糖尿病肾病。可见，糖尿病“基石用药”——就是华领医药对多格列艾汀的定位与未来期望。另外，值得注意的是，多格列艾汀与GLP1R的联用方案纳入了肥胖适应症。 03 未来远不止于此 2023年是多格列艾汀在中国上市的第二年。全年，华领医药共售出多格列艾汀约251000盒，销售额约76.6百万元，同比增长335.2%。据悉，目前在中国，已有约20000名T2D患者使用多格列艾汀超过14个月。 2023年12月，医保目录公布，多格列艾汀成功进入医保，价格定为10.78元/天，大大增加了患者的可及性。另据悉，这是历史最高定价的糖尿病口服药，比第二名整整高出46%。高价背后是高价值。针对多格列艾汀的医保谈判中，从企业第一次所报价格到最终敲定的价格，两个数值之间降幅达64%，属于医保谈判常态化较高水平。同时，考虑到医保定价策略通常平衡着患者/医保支付端、企业支出成本端等与医疗事业发展相关的多方面考量，多格列艾汀“最高定价的糖尿病口服药”背后反映的是其本身创新疗效带来的患者价值。成功进入医保也将进一步提高多格列艾汀的患者可及率，可以预见的是，2024年其销售额将再度实现突破。除了医保助推，目前在生产端，华领医药也已经与常州合全药业、浙江瑞博及上海迪赛诺就多格列艾汀的商业化生产达成合作，以应对市场供应。此外，在销售端，华领医药则与已经进入中国多年的老牌药企拜耳达成合作。借助后者已经建立的渠道和品牌效应，多格列艾汀在上市后已迅速实现医院、零售、互联网三大渠道覆盖。目前已经发展了72家一级经销商，在全国各省市进行供货，协助拜耳推进华堂宁的商业化。从近期消息来看，华领医药已然将降糖的目标放在了大洋彼岸的美国。 2024年4月26日，华领医药宣布，其第二代GKA的1期临床试验已于美国正式启动，并完成第一例受试者入组。据悉，相比于第一代产品，第二代产品借助独特的制剂技术，延长了药物在肠道内的停滞时间，能更有效地修复糖尿病患者GLP-1分泌不足。 04 结语在早期的采访中，当被问及企业经验的核心要点时，华领医药创始人陈力博士曾提到，华领医药始终坚持的发展路径是“专注与聚焦”。当前的中国医药产业正在逐渐从高速发展期过渡至新纪元。新纪元必定制定新规则，也必然将筛选掉一部分不符合下一个阶段标准的“玩家”。从当下政策风向来看，未来的确将属于那些“专精特新”，有一技之长的企业，而华领医药已经走在了正确的路上。封面图来源：Pixabay 首张处方已开出！「全副武装」的华领，如何走好biotech的「商业化」之路？十年时间做出全球首创新药，跨国巨头都失败的路，他为何走成了？——「专访」华领陈力博士点击了解华领医药！

申请上市

2024-06-19

·药融圈

国内19家ADC CDMO公司盘点

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2023 年，全球 ADC 药物市场规模首次破100亿美元，已上市 15 款 ADC 产品中，有5款2023销售额超 10 亿美元，跻身”重磅炸弹“。 2023年全球ADC药物授权交易数量和金额也迎来大爆发。年初辉瑞斥资430亿美元收购ADC龙头Seagen；年末艾伯维以101亿美元收购ADC公司ImmunoGen；而百利天恒与BMS就BL-B01D1双抗ADC达成84亿美元合作，第一三共也和默沙东就3款 ADC达成220亿美元合作等。在这一行业盛景下，国内已有125家公司布局ADC领域。根据弗若斯特沙利文数据，中国ADC药物市场规模将从2022年的8亿元增长至2026年的159亿元，年均复合增速高达111.14%。而国内的ADC药物已成为跨国制药巨头的必争之物。默沙东斥资超百亿美元引进了科伦博泰9款ADC产品；BMS引进百利天恒EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1，交易金额高达84亿美元；翰森制药接连将B7-H4靶向ADC药物HS-20089、B7-H3靶向ADC药物HS-20093授予GSK，两起合作总交易额超32亿美元；罗氏10.5亿美元引进宜联生物 ADC产品YL211等今年年初，罗氏以超10亿美元拿下宜联生物ADC新药YL211全球授权。今年4月，中国ADC公司普方生物被Genmab以18亿美元（约130亿元）收购，后者拿下了靶向FRα、CD70和PTK7等多款ADC药物。普方生物也成中国第一家被收购的ADC公司。国内ADC领域的交易盛况促进了ADC CDMO行业的发展。根据Frost&Sullivan数据，预计到2030年，全球和中国ADC外包服务市场规模将分别达到110亿美元、165亿元。对于CDMO而言，能否打造出一站式外包服务平台优势，提供ADC全流程及商业化服务，就决定了其竞争壁垒强弱。那么，目前国内布局ADC CDMO的公司有哪些呢？来源：生物药大时代整理据不完全统计，国内目前有19家ADC CDMO公司，主要分布在江苏、浙江、上海。不仅有ADC CDMO领头羊药明合联、东曜药业，还有华东医药、信达生物、复宏汉霖：信达生物推出独立 CDMO 品牌夏尔巴生物；复宏汉霖旗下全资子公司安腾瑞霖对外承接生物药 CDMO 服务；三生制药将旗下晟国医药作为独立运营的 CDMO 平台。来源：生物药大时代整理 01 药明合联药明合联由药明生物与药明康德旗下合全药业合计出资2亿美元，于2018年成立，专注于提供ADC及其他生物偶联药物的一站式CRDMO服务，服务涵盖抗体和其他偶联生物药、连接子/化学有效载荷、偶联原液及制剂等研发、工艺和生产领域。 2023年11月17日，药明合联赴港交所上市，成为“ADC CRDMO 第一股”。背靠两大巨头，药明合联ADC CDMO市场份额占全球第二、中国第一。2023年营收21.24亿元，同比大增114%；经调整净利润4.12 亿元，同比大增112%。 2023年全球10大制药公司中就有6家与药明合联合作开发ADC或XDC，约占总收入的24%。截至2023年底，药明合联有143个综合项目正在进行中，去年新签50个综合项目，并帮助全球客户提交15款ADC候选药物的IND申请。此外，药明合联还计划在无锡基地运营linker-payload的开发和生产设施，这样药明合联就拥有了ADC的完整生产能力。 02 东曜药业东曜药业于2010年成立，2019年11月在港交所主板上市。当时，东曜药业已有7款在研生物药及5款在研化学药，其中包括对标罗氏T-DM1、靶向Her2的ADC药物TAA013，这是国内最早进入Ⅲ期临床试验的ADC药物之一。 2023年10月19日，东曜药业全球研发服务中心正式落地，由此放弃自研并全面转型CDMO的东曜药业开始专注于ADC领域，为客户提供从DNA到IND再到BLA以及商业化生产的全流程一站式CDMO服务。 2023年，东曜药业营收7.81亿元，同比增长77%，净亏损收窄25%。其中，产品销售额达6.3亿元（+107%）；CMO/CDMO业务收入达1.41亿元（+94%），全年新增项目39个（其中ADC 30个，抗体6个），同比增长44%，累计至95个。目前，在ADC CDMO领域，东曜药业已与糖岭生物、乐普生物、诗健生物、博锐生物、智核生物及皓元医药等达成全方位合作。在手项目65个中，ADC项目收入及项目数占比均提升至65%。产能方面，东曜药业的生物药CDMO总体规模位居国内前列，目前拥有4条完整的国际一线品牌商业化产线。其中：抗体年产能原液30万升，制剂2000万支；ADC原液年产能960公斤，制剂530多万瓶。 03 迈百瑞迈百瑞于2013年成立，最初由同济生物、同益生物、荣昌生物和烟台业达共同出资成立，其中荣昌生物出资7350万，占股49%。公司主要提供连接子-毒素设计合成、偶联工艺开发、分析方法开发以及商业化生产等ADC药物全链条服务。迈百瑞是国内少数具备提供ADC全链条CDMO 服务的公司之一。中国首款自主研发的ADC药物——荣昌生物维迪西妥单抗早期临床样品，就是由迈百瑞提供的。截至2022年末，迈百瑞上游细胞培养已配备9 条生产线，包括12台一次性2,000L生物反应器。下游纯化已配备5条生产线，其中包括4条与2,000L细胞培养规模配套的下游生产线。具备针对ADC药物偶联车间，占地约900平。截至2022年底，迈百瑞累计承接了超310个处于不同阶段的CDMO 项目。2022年迈百瑞营收突破5亿元，其中CDMO业务收入4.76亿元。 04 臻皓生物臻皓生物由皓元医药与生物药CDMO领先企业臻格生物于2020年合资设立，负责运营GMP级ADC产业化生产基地，叠加公司原有产品销售和定制合成服务，搭建一站式ADC CDMO服务平台。截至2023年底，公司已完成17个IND项目和2个BLA项目。项目经验达200+，其中单克隆抗体项目50+，双特异性抗体项目30+，ADC项目20+，其他项目90+。产能方面，臻皓生物已建成并投产了包括一台2000L一次性生物反应器和一台5000L的不锈钢反应器的商业化cGMP的原液生产线。同时在上海临港蓝湾有2*200L和1*500L的GMP标准中试生产线， 2*200L的non-GMP中试生产线。 05 博腾股份博腾股份于2005年成立，是国内领先的医药合同定制研发及生产企业(CDMO)，2014年在深圳证券交易所挂牌上市(股票代码:300363)。 2023年9月，博腾股份抗体和ADC药物CDMO研发中心正式投入运营，包括抗体原液工艺开发中心、ADC偶联工艺开发中心、抗体和ADC制剂工艺中心、质量研究和检测中心等。2024年3月9日，博腾股份旗下博腾智汇生物宣布位于上海浦东外高桥保税区的抗体和ADC GMP中试生产线建成投用。目前重庆ADC商业化基地新建2条抗体原液生产线，1条抗体制剂灌装线和1条全自动包装线，以及2条50~500L规模的ADC偶联生产线、1条ADC偶联制剂灌装线和1条全自动包装线，实现年产ADC偶联制剂成品220万瓶。预计在2026年投产。 06 夏尔巴生物 2022年5月，信达生物推出夏尔巴生物，除了对信达生物现阶段生物药管线的生产供应外，夏尔巴生物也将承接抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）、基因治疗、细胞治疗等药物的研发和商业化生产一站式CDMO服务。 2023年7月10日，夏尔巴生物首个ADC中试车间项目正式竣工投产，主要服务于ADC药物的IND申报和临床样品生产。 2023年10月，夏尔巴生物与天辰生物合作，加速天辰生物2款生物药在中国、海外的上市进程，交易总金额超5亿元。 07 安腾瑞霖安腾瑞霖是上海复宏汉霖生物技术股份有限公司旗下全资子公司，于2022年成立，注册资本6.93亿元，业务涵盖从细胞株构建至商业化生产的端到端CDMO服务，其中包括单克隆抗体、融合蛋白、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等药物的开发和生产。依托于复宏汉霖的CMC平台经验、全球质量体系和GMP生产能力，安腾瑞霖目前已有两个覆盖单抗、双抗、融合蛋白、ADC等领域的综合研发和生产基地，未来商业化总产能可达2.4万升。截至2023年底，安腾瑞霖已建立了国际化标准的服务平台体系，具备独立承接多种分子订单的能力，成功助力客户项目获得首个FDA IND批件，亦成功达成首个国际订单、首个ADC项目订单、首个临床后期订单、首个核素项目订单等。 08 皓元医药皓元医药成立于2006年，于2021年科创板上市，位于上海张江生物医药基地。在ADC业务领域，皓元医药构建了ADC Payload-Linker CDMO一体化服务平台，提供与ADC药物小分子化学部分相关的CMC及CDMO服务。值得一提的是，荣昌生物的国内首款ADC上市药物维迪西妥单抗，就是由皓元医药助力完成研发、申报和生产。截至2023年上半年，皓元医药已累计承接ADC项目数超60个，合作客户超过570家，合作产品包括MMAE、Vc-MMAE、MMAF等。 2023年9月，皓元计划投入10亿元，入驻重庆国际生物城建设ADC生产基地，包含建设抗体200L、500L、2000L生产线，液体制剂灌装线1条，冻干制剂2条，以及偶联200L产线1条等。 09 晟国医药 2021年底，三生制药宣告上海晟国医药将作为其旗下CDMO渠道独立运营。依托于三生制药的生物药开发和生产技术优势，晟国医药将独立运营，专注于生物药、基因和细胞治疗（CGT）的研究、开发、临床和商业化服务。作为我国老牌制药公司之一，三生制药具有丰富的生物药经验。据介绍，依托此背景，晟国医药的IND申报失败率为0%，各个项目从DNA到IND申报平均用时15月。晟国医药上海张江基地承接并提供一体化CDMO服务。凭借抗体药物研发平台和200L-5000L的产业化能力，加速了合作伙伴津曼特的JMT103申请上市。 10 珲达生物珲达生物于2020年成立，是杭州中美华东制药有限公司的子公司。华东医药不仅布局了丰富的ADC药物研发管线，还通过子公司珲达生物开拓ADC毒素原料与服务、高级中间体等业务，并先后投资了抗体研发生产公司荃信生物、ADC连接子与偶联技术公司诺灵生物，构建全球ADC生态圈。参考资料：公开资料、官网 08/15 专题一 XDC领域的差异化创新和国际化策略 ◎ 09:00-09:20 XDC偶联药物研发进展及挑战 ◎ 09:20-09:40 ADC药物创新要点及与挑战 ◎ 09:40-10:00 Nectin-4 ADC最新临床研究策略 ◎ 10:00-10:20 双抗ADC早期设计和靶点选择 ◎ 10:20-10:40 新型偶联技术bi-XDC的设计及优势 ◎ 10:40-11:00 XDC药物国际注册策略的思考及实例分享 ◎ 11:00-11:20 偶联药物BD合作与投融资策略 ◎ 11:20-11:40 ADC药物出海之--海外临床开发策略和经验 ◎ 11:40-12:00 偶联药物CMC难点及商业化策略 08/16 专题二核素药物开发专题 ◎ 高通量筛选技术与放射性新药物发现与优化 ◎ 靶向GPC3放射性药物的筛选与开发 ◎ 靶向放射性核素疗法的迭代与升级的展望 ◎ 放射性药物CMC的全面解析 ◎ 临床CRO助力中国放射性新药研发--挑战与应对 ◎ 放射性药物注册策略与实施 ◎ 医用放射性同位素的国产化及其应用 ◎ 从投资角度看待放射性药物赛道 ◎ 临床经验分享：靶向放射性药物对多发转移肿瘤治疗的优势 ◎ 创新核药研发与商业化的新模式与案例解析拟邀嘉宾高长寿信达生物，CSO 刘翠华百奥泰生物高级副总裁刘大涛迈威生物，CEO 吕明尚健生物董事长秦刚启德医药，CEO 唐华东植德律所，合伙人田文志宜明昂科，创始人、董事长兼总经理王春河达石药业，董事长王忠民康方生物，副总裁衣宪华苏州普灵生物，CEO 张富尧弼领生物，董事长&总经理赵永新多禧生物CEO 周清诗健生物，CEO 朱义百利药业，董事长朱永红岸迈生物，CMO 限时扫码报名！版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

抗体药物偶联物并购临床2期

2024-05-12

·同写意

Emily的12年无癌生存，彰显CAR-T疗法长期有效性

细胞疗法免疫疗法上市批准

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