Qingdao Michigan Biotechnology Co., Ltd.

近年来，CDK12基因突变型前列腺癌（PCa）的研究揭示了其与基因组不稳定性及耐药性密切相关。然而，CDK12突变是如何驱动癌症发展的具体机制仍未得到充分理解。为解决这一科学难题，中国科学院上海有机化学研究所丁克研究员与密歇根大学Rogel癌症中心Arul Chinnaiyan教授通过合作，分别于2024年9月30日和10月4日在Cell子刊Cell Reports Medicine杂志背靠背发表两篇关于CDK12的前沿研究，不仅在理论上揭示了CDK12突变驱动癌症发展的具体机制，还提出了具有应用潜力的治疗策略，极大地推动了前列腺癌领域的研究进展。 CDK12缺失驱动前列腺癌进展的分子机制 1. CDK12缺失引发前癌性病变和T 细胞浸润 在CDK12缺失小鼠模型中，前列腺上皮细胞出现显著的前癌性病变，并伴随T细胞浸润（CD3+T细胞显著增加），提示局部免疫微环境的改变。γH2AX 标记显著上升，表明DNA损伤增加。Ki67阳性细胞增多则显示出增殖活性增加。这些结果表明CDK12缺失能够推动前癌性病变和免疫浸润，进一步促进癌变发展。 2. CDK12缺失通过转录-复制冲突（TRCs）导致基因组不稳定 RNA-seq和ChIP-seq数据表明，CDK12缺失的前列腺类器官中存在大范围的TRCs和基因组不稳定性。基因组水平上，DDR基因（BRCA1、ATM）表达显著下调，而DNA断裂数量显著增加。通过中性彗星实验和细胞周期分析显示，CDK12缺失细胞中的DNA损伤和G1/S阻滞显著升高，揭示了TRCs是推动前列腺癌发展及基因组不稳定性的关键机制。 3. CDK12/Trp53双敲除小鼠模型对免疫检查点抑制剂的敏感性 CDK12和Trp53双敲除小鼠表现出高度侵袭性的前列腺癌，且在PD-1 抑制剂（如Nivolumab）治疗下显示出显著的肿瘤缩小效果（肿瘤体积缩小超过50%）。CD8+T细胞浸润显著增加，表明CDK12/Trp53双突变模型对免疫治疗响应率较高。这一发现提示免疫检查点抑制剂联合CDK12靶向治疗可能是治疗这一亚型前列腺癌的有效策略。 4. CDK12缺失导致对同源基因CDK13靶向治疗的合成致死效应 通过CRISPR筛选和基因敲除实验，CDK13抑制在CDK12缺失细胞中引发的合成致死效应显著增加，诱导细胞凋亡（Caspase-3活性显著上升），而未在野生型细胞中观察到。这表明靶向CDK13的策略可以在CDK12突变型前列腺癌中实现合成致死，为联合靶向治疗提供了实验依据。 CDK12 loss drives prostate cancer progression, transcription-replication conflicts, and synthetic lethality with paralog CDK13 开发新型CDK12/CDK13降解剂YJ1206：精准靶向的治疗新策略 5. 开发新型口服CDK12/CDK13降解剂YJ1206 研究团队通过PROTAC技术设计并优化了新型降解剂YJ1206，能够高效选择性降解CDK12和CDK13。在前列腺癌细胞系（VCaP、22Rv1）中，YJ1206的IC50值分别为33.55nM和85.74 nM，而在正常前列腺上皮细胞中（如 RWPE1）IC50 高于500nM。YJ1206在体内小鼠模型中能够显著抑制肿瘤生长，并降低DNA损伤相关基因（如 BRCA1、ATM）的表达，显示其作为临床候选药物的潜力。 6. YJ1206在多种前列腺癌模型中显示出优异的抗肿瘤活性 在体内前列腺癌异种移植小鼠模型（VCaP和22Rv1）中，YJ1206的治疗能够显著抑制肿瘤生长。治疗18天后，73%的小鼠肿瘤体积缩小超过50%。免疫组化分析显示，YJ1206处理后肿瘤组织中DDR相关基因（BRCA1、ATM）表达下降，TUNEL阳性细胞增加，表明其能够有效诱导细胞凋亡。 7. YJ1206与AKT抑制剂联用的合成致死效应 在探索CDK12/13降解剂的耐药机制时，研究团队发现YJ1206降解CDK12/13后，AKT信号通路会被激活，导致治疗效果降低。为了克服这一问题，研究团队将YJ1206与AKT抑制剂（如Ipatasertib, Uprosertib, MK2206）联合使用。实验显示，联合治疗能够显著增强YJ1206的抗肿瘤活性，诱导癌细胞凋亡，并减少细胞增殖。这一联合策略在多个小鼠CDX以及PDX异种移植模型中均表现出优异的抗肿瘤效果，联合治疗组肿瘤体积显著缩小，表明该策略能够有效克服YJ1206单药使用时可能出现的耐药性问题。 8. YJ1206 在体内外实验中表现出较少的副作用与其他CDK12抑制剂（如THZ531）相比，YJ1206在体内显示出更好的耐受性和较少的毒性。在小鼠实验中，YJ1206的治疗未导致体重变化和正常组织毒性，同时肿瘤体积显著缩小（P < 0.01），进一步验证了其作为新型抗癌药物的应用潜力。 Development of an orally bioavailable CDK12/13 degrader and induction of synthetic lethality with AKT pathway inhibition 研究重大意义与未来展望 这两项研究首次揭示了CDK12在前列腺癌进展中的关键作用，并开发了靶向CDK12/13的新型降解剂YJ1206，为CDK12突变相关癌症的精准治疗带来了新的希望。通过揭示CDK12/13在维持基因组稳定性及调控DDR中的冗余作用，研究团队提出了将CDK12/13降解剂与AKT抑制剂联合使用的合成致死策略。这一发现不仅为CDK12突变型前列腺癌的治疗提供了新的思路，也为未来其他癌症的治疗策略开发奠定了基础。 正如Arul Chinnaiyan教授所言：“当我们首次发现CDK12突变型前列腺癌这一新的亚型时，我们意识到必须深入了解这种基因变异如何驱动癌症的发展，并寻找精准靶向这一突变的新治疗策略。通过两篇研究论文，我们不仅揭示了CDK12缺失诱导癌症的分子机制，还开发了一种能够同时降解CDK12和CDK13的潜在治疗药物。这项工作展示了跨国、跨学科合作在推动癌症研究和药物开发中的巨大潜力，并为未来的临床应用铺平了道路。”。未来，研究团队将进一步优化YJ1206的药物特性，并计划开展更多的临床前研究，最终将其推进至临床试验阶段，为全球前列腺癌患者提供更为精准和有效的治疗选择。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101758 https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101752 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓