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“五花马，千金裘，呼儿将出换美酒”。李白《将进酒》中的千古名句除了表达诗人豪迈之外，也透露了对于“钟鼓馔玉不足贵”的独特价值观。这种非普适性价值观放在医药行业，可以指导人们对于药价的态度，尤其是药品价格不断蹿升，药价纪录不断被刷新的当下。今年3月，Orchard Therapeutics为他们刚获得FDA监管批准的早发性异染性脑白质营养不良（MLD）一次性基因疗法Lenmeldy标出了425万美元的价格，一举将全球最贵药物的价格提升了21%。之前的纪录由CSL Behring和uniQure的B型血友病基因疗法Hemgenix保持，一针350万美元。就在人们对减肥药物的高价格是否合理争论不休之时，药价纪录的刷新却并没有引发行业内的轩然大波。相反地，不少行业协会和非营利组织却认为这个“天价”基本合理。就连向来“不食制药企业烟火”的临床与经济审查研究所(ICER)都罕见地对这个价格表示出了“大体支持”的反常态度。要知道ICER每年都会发表多篇文章，鞭笞制药业不合理高药价的现象。例如ICER最近就对多发性硬化症药物定价远超合理性阈值提出了“控诉”。但ICER认为，Lenmeldy的合理价格在380万美元左右，但425万美元的标价不算太离谱。人们对天价基因疗法的价格宽容，在一定程度上体现了对于彻底根治罕见疑难疾病的强烈渴望。尤其是在很多凭借加速疗法上市但有效性存疑的药物的背景下，基因疗法的价值就显得尤其突出。ICER首席医疗官David Rind将Lenmeldy与Zolgensma进行了比较，Zolgensma是一种于2019年批准用于治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法，ICER估计Zolgensma每年造成的患者支出可能要高达210万美元。Rind表示：“Lenmeldy赋予濒死孩子生的希望，它拥有极高的价值。而我们已为那些几乎毫无作用的药物付出了太多的金钱。”尽管ICER认为425万美元的标价还是有些过高，但相对于ICER审评的其它药物价格，Lenmeldy的溢价不算离谱。尤其是在美国这样一个药价失控的国家，基因疗法的高价格至少能换回患者需要的治疗需求，满足他们对于健康的强烈渴望，从这个角度来看，五花马和千金裘都是值得的付出。索性的是，对于大多数患有早发性异染性脑白质营养不良的患者来说，他们很可能能够获得基因治疗产品，因为私人保险公司通常会在与再保险公司签订的合同中有所规定，涉及到罕见病患者的治疗通常被视为不可预测的“天灾”（act of God），从而享有更大的保障。但州政府的健康保险计划Medicaid可能相对棘手一些，此前镰状细胞基因疗法对于健康保险的压力已经令Medicaid如芒在背。但如果Medicaid和雇主保险公司能够甄别出那些“皇帝新衣”药物并将它们剔除在计划之外，他们将会有更多的空间去覆盖那些昂贵但有效的疗法。虽然仍然有人要诟病425万美元一针的药物，但无论如何不可否认的是，它的出现至少为人们提供了选择，即使对那些无法支付的人来说，有了选择可能会更加痛苦，但希望是无价的。现在可以讨论的，是如何在维持制药商开发意愿的情况下控制成本。像Lenmeldy这样的药物，需要从患者身上取出血细胞，运送到某个设施，用病毒进行修饰，扩增，然后返回。制造每剂药物的成本可能高达50万美元。根据Kliegman研究所创建的相关模型，在最大程度降低成本的情况下，每年为200名患者进行基因治疗，开发商必须收费150万美元一剂才能获得一些微薄的利润。但如果患者人数只有几十人时，开发商除了从单剂价格上做文章之外别无他法。这就是为什么Orchard Therapeutics放弃了四种针对超罕见病治疗方法的部分原因。尽管研究得到了强有力的数据，但商业模式上能否取得成功却面临着极大的风险。这些疗法去年被Kyowa Kirin收购，但只针对更常见的疾病，比如克罗恩病的遗传子集。人间万事，毫发常重泰山轻。但无论价值观怎么扭曲，在健康面前一切都是其次。如果真的能挽救人间疾苦，再贵的药物都是值得的。但人们经历了太多相反的例子。与其讨论针对罕见病的有效基因疗法的“天价”是否合理，不如探索一条可持续性的开发罕见病疗法的路线，并努力实现开发商、保险计划和患者的共赢局面。管控高价药物，已经成为了美国联邦政府和州政府的当务之急。《降低通货膨胀法案》就是从立法的角度对高药价的宣战，但遭到了制药公司和行业协会的强烈抵制。IRA授予Medicare同选定的十款药物进行价格谈判，这十款药物都对Medicare和Mediaid造成了巨大的财政压力（但并不都属于天价药物行列）。进入“价格谈判”的药物数量还有可能逐渐增加，这表示了美国政府利用法律杠杆对失控的药价进行管控的决心。行业关注的另外切入点就是美国药物流通系统中独特的中间人（例如药品福利管理者PBM），以及非常不透明的折扣回扣制度。要从管控中间人的角度控制美国的高药价，可以从下几个角度考虑：监管和立法：政府可以通过监管和立法手段来规范药品市场，例如实施价格管制、限制药品利润、强制要求透明度，以及加强对医药公司和药品分销商的监管。这可以通过国家立法、执法机构以及相关政策机构的合作来实现。促进竞争：鼓励更多的药品公司进入市场，增加竞争可以降低药品价格。政府可以通过简化审批程序、减少专利保护的滥用以及提供激励措施来促进创新和竞争。减少中间人的利润：中间人包括制药公司、批发商、零售商以及医疗保险公司等。政府可以通过监管措施来限制这些中间人的利润，例如限制药品价格上涨、调整医保支付政策、削减中间人的补贴和津贴等。改革医疗保险：改革医疗保险制度，增加对药品价格的谈判能力和影响力。这可能包括增加公共医疗保险计划的覆盖范围、提高对药品价格的谈判能力、降低患者的药品费用等。鼓励使用普遍的药物：政府可以鼓励医疗保健提供者和患者使用更为普遍的药物或替代品，这些药物可能价格更低、或者在效果上更为接近，并且不会因为专利保护而导致价格居高不下。提高透明度：政府可以要求制药公司和医疗保险公司提供更多的透明度，包括药品定价和成本的公开信息，以便监管机构和公众更好地监督和控制药品价格。以上这些措施可能需要政府、医疗保健行业和公众共同努力，才能有效地管控美国的高药价。Ref.1.Mast,J.Why the world’s most expensive drug might not be all that overpriced.STAT.28.03.2024.2.ICER Publishes Final Evidence Report on Gene Therapy for Metachromatic Leukodystrophy.ICER.30.10.2023.3.Mast,J.et al.New gene therapy,to be priced at$4.25 million,has already transformed children’s lives.20.03.2024.4.ICER Comments on the FDA Approval of Zolgensma for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy.ICER.24.05.2017.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

生物科技改变命运。全世界有超过7000种罕见病，病患人数超过3亿人，其中80%是单基因突变造成的。而目前95%的罕见病仍没有有效的治疗药物。而基因疗法的思路，是从源头解决疾病。通过调控上游DNA的遗传信息，科学家“纠正”致病基因，进而改变下游蛋白质的表达。这使得既往难治、甚至无药可救的疾病也有了治愈的可能性。过去几年，细胞基因疗法蓬勃发展，从2012年仅有1款基因疗法获批，到2023年仅12月就有2款基因编辑疗法获批，未来十年，预计还将会有40多种新疗法获批。只是，这些划时代疗法的真实价值，却是有待商榷的。因为现实问题无法回避，基因疗法可以治愈疾病，但我们负担得起吗？基因疗法不断刷新着天价药的上限。从100万美元到200万美元再到350万美元/针。全世界没有一个国家的卫生系统可以负担起，包括美国。越来越多新兴治疗方式的涌现，标志着我们正站在一个新时代的开端，但我们也需要关注其带来的各种挑战和问题。从根本上来说，这些天价药远非普通家庭可以承担，这就需要考虑创新支付方案。眼下，美国就在展开诸多尝试。创新药最发达国家探索的天价药支付模型，对于其它国家地区来说或许也具有一定借鉴意义。01越来越多的天价药“天价”几乎成了基因疗法的专属形容词，并且，没有最贵，只有更贵。2022年8月17日，美国FDA宣布批准Bluebird开发的基因疗法Zynteglo上市，用于治疗β-地中海贫血患者。Zynteglo的定价高达280万美金，由此成为全球最贵的疗法。9月16日，Bluebird另一款基因疗法Skysona获FDA批准上市，用于治疗罕见的神经系统疾病“脑肾上腺脑白质营养不良”，定价300万美元。2个月后，FDA批准CSL和UniQure共同研发的基因疗法Hemgenix上市，用于治疗B型血友病。售价一剂350万美元，再次刷新全球最贵药物的纪录。尽管有一劳永逸的潜力，但高昂的价格，让大多数基因疗法在10余年来，商业化举步维艰。全球第一款获得批准的AAV基因疗法Glybera，在2012年上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。由于价格太高，一次治疗需要100万美元，并且适应症罕见，上市后仅有一位患者接受过治疗，最终在2017年黯然退市。Zynteglo此前也遭遇过类似的困境。获FDA批准之前，Zynteglo已率先在欧洲获批上市。但由于定价高达157.5万欧元（约合1210万人民币）。面对这一高定价，德国政府不愿意全价买单，上限是“半价”支付。最终，Bluebird决定携Zynteglo、Skysona退出欧洲。在相对发达的国家，医疗保健系统也难以承受如此巨额的药费，更遑论中低收入国家。两年后，基因疗法的商业化困境仍在持续。全球首个获批的A型血友病AAV基因疗法Roctavian获批一年后，收入只有350万元美元。根据BioMarin 2023年财报，共有3名患者接受了治疗，其中2名患者在德国接受治疗，1名患者在美国接受治疗。核心原因是，Roctavian在欧洲的定价约为150万欧元，在美国的定价约为290万美元。2023年，备受瞩目的基因编辑疗法也迎来曙光。12月8日，FDA批准了两款基因编辑疗法Casgevy、Lyfgenia上市，但前者定价220万美元，后者310万美元，又是突破天际的高价。对那些负担得起的病人来说，这代表了改变生活的创新，但这种新的创新对那些负担不起的病人来说，价值究竟有多大？02美国医保也扛不住了基因疗法的开发就是存在着如此的矛盾。这些基因疗法的适应症往往以罕见病为主，这些疾病的患病人群虽小，但基因治疗的研发过程却需要大量的资金投入。产品的定价要能够在专利到期之前覆盖成本，并为公司带来一定的收入。小众的群体，加上繁琐的制备周期，注定了基因疗法只能定高价，才能覆盖高昂的研发支出。但现实是，任何一个国家的卫生系统都不可能为这些新药支付药企要求的任何价格——无论其多么具有革命性。生命是无价的，但医保资金却是有限的。即使是有着创新药天堂之称的美国，也不例外。在一项研究中，研究者根据数学模型对当时处于项临床后期的109项基因疗法进行评估。模拟结果表明，从2020年1月至2034年12月，预计将有109万美国患者接受基因疗法，期间支出峰值将会达到253亿美元，总计3060亿美元。沉重的社会负担，为基因疗法的支付改革埋下伏笔。美国医保率先从基因编辑疗法Casgevy、Lyfgenia入手，目前二者获批的适应症为镰状细胞病。这是一种不成比例地影响美国黑人的遗传性血液疾病。根据美国CMS官网，每365名黑人或非裔美国人中约有1人患有镰状细胞病，每16300名西班牙裔美国人中约有1人患有镰状细胞病。在美国，大约有10万名美国人患有镰状细胞疾病，他们当中近半患者参与了美国政府所谓的“穷人医保”Medicaid。数据显示，Medicaid覆盖了大约40%的镰状细胞患者。随着基因疗法的推出，为他们带来治疗希望的同时，也让Medicaid支付压力山大。根据美国NHE数据，2022年美国Medicaid的参保人人均支出为8873美元，同比增长2%，如果将上述基因疗法纳入医保，即使以200万美元的价格计算，也意味着将225个人2022年的医保支出，拿来报销1个镰状细胞病患者一针的用药费用。假设报销1000人，意味着20亿美元的新增支出，5000人则意味着100亿美元的支出，而2022年全年Medicaid的支出“不过”8292亿美元。对于联邦政府和州政府共同出资的Medicaid，尤其是经济相对薄弱的南部地区，根本无力负担如此天价药。正因此，美国CMS（美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心）在1月30日宣布了一项新的细胞基因治疗付费方式的探索。其计划使用细胞和基因治疗访问模型。先期计划将两个用于治疗镰状细胞病的基因疗法纳入模型，以达到降价的效果。镰状细胞病患者的支付必须依赖支付方，而仅依靠各州自身的用户体量，也很难在价格上获得谈判优势。正因此，CMS希望通过按疗效付费和联邦保险的类带量采购，来降低价格。根据CMS，这项计划是通过基于结果协议（OBA）支付给制造商的款项，而付费数目与一定时间内患者的健康结果挂钩，同时CMS也希望挂钩药品销量。其核心有三：在该模型下，如果基因治疗在长期改善健康结果方面的成功率低于预期，药物制造商将向医疗支付方退还部分治疗费用。协议还将包括其他价格让步，如基于数量的回扣或保证回扣。CMS将代表各州与制造商就为Medicaid为主要支付方的受益人提供的细胞和基因治疗进行谈判。该模型允许CMS将各州聚集在一起，进行多州基础上的谈判，而不是每个州都与制造商建立自己的OBA。CMS还将负责建立财务和临床结果衡量标准、协调数据和评估结果。各州仍将负责支付细胞和基因治疗的费用，但价格回扣将根据CMS谈判的特定结果而确定。这些组合模式不仅可以降低患者和保险提供者的经济风险，还能激励制药企业和医疗服务提供者不断优化和改进治疗方案。同时，CMS还表示随着效果显现，后续还将对更多细胞基因治疗药物采用这种付费模式。03能否改变现状事实上，在Casgevy、Lyfgenia获批之后，药企便迅速宣布了与商保签订按疗效付费的协议。以Bluebird为例，这样做的意图很明显，Lyfgenia药价过高，按效果付费模式主要为了平息市场的质疑，尤其是其产品能否获得足够的营收来维持公司的运营，毕竟公司增发后获得的资金也很快就要烧完了。但从SparkTherapeutics的眼科基因疗法LUXTURNA与保险的合作来看，按效果付费对销量很难有明显的提升。2019年，罗氏收购Spark之后，LUXTURNA销量始终不理想，最终导致罗氏在2022年大幅减计7.4亿瑞士法郎。不只是基因疗法，在此之前的多年时间里，药企便已经针对高价药尝试按效果付费，不达预期部分退款。但从实际效果来看，按效果付费并不成功。其更多是作为药企和保险公司进攻高价药市场的一个营销手段。对于保险公司来说，提供高价药风险共担模式可以吸引用户投保，而药企则可以借助风险共担模式向市场证明自身能获得支付方的覆盖，商业规模化指日可待。以安进的Repatha为例，为了证明自己的疗效更好以维持1.4万美元的高价，安进在2017年与美国新英格兰地区的保险公司Harvard Pilgrim签订了按结果付费的协议。根据协议，安进公司通过为按处方服用该药物至少六个月后发生心脏病或中风的保险用户提供退款保证。但根据ICER在2018年发布的一项研究显示，按结果付费的模式对提高PCSK9抑制剂的成本效益并没有多大作用。由于服用Repatha的患者患心脏病或中风的几率很低，安进很少需要退款，这影响了所有患者的治疗成本效益。Repatha每年1.4万美元的标价是传统药品成本效益阈值价格的3.4倍以上，提供退款保证只会使该药物的成本效益比提高3%。这只能代表一个适度的改进，不会增加Repatha的价值。由于按疗效付费的尝试并不成功，安进在2019年将Repatha在美国的标价从14523美元直接下降到5850美元。当然，与商保按效果付费模式主要着眼点在市场营销不同，Medicaid的按效果付费将会产生真实的支付。根据最新发布的公告，2025年CMS将在全国开始采用新模式来覆盖镰状细胞基因治疗，各州的Medicaid可以自由选择，是否加入CMS来共同与药企谈判。从镰状细胞病来看，CMS设定的目标效果是持续消除疼痛危机，这些疼痛危机将导致住院和其他严重的症状。如果基因治疗没有达标，药企必须返还部分药费。作为支付方，Medicaid此前并未在细胞基因疗法领域进行过按效果付费。因此，2025年开始的新支付模式，或许会对未来细胞基因疗法在美国整体的支付模式产生明显影响。作为美国医改的一部分，本质上，这是美国特殊医疗制度下的一种以量换价的模式。面对新兴疗法的高价，很多州无力覆盖更多病人，对药企来说，市场天花板也很低。这种情况下，如果集全国的患者体量进行谈判，药企也更愿意接受。当然，最终结果如何，还需要根据市场的演变来观察，疗效、初始支付价格和最终是否发生保费返还，都是决定Medicaid此次成败的关键。这或许也能为我们带来一定参考意义。事实上，囿于国产CAR-T百万的天价，国内药企也在尝试推出按“疗效价值支付”的策略，商保也在逐渐接纳这类天价药。毋庸置疑的是，基因疗法是一众科学家创造的奇迹。而药企、保险支付方等进行的支付创新，提高可及性，何尝不是创造新奇迹的开端呢？来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 黄恺责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

关注并星标CPHI制药在线我们可能看过诸如韩国影片《不正当交易》和美国电影《亡命徒与天使》那样全员反派的电影。在医药领域，如果说有令全员受损的行为，百健的阿尔茨海默病疗法Aduhelm在2021年顶着巨大争议获批上市，然后又被放弃的桥段可能算得上一号。在这个故事中，患者、开发商和FDA都是输家。       1. Aduhelm：出道即焦点，可能是FDA史上争议最大的监管批准       Aduhelm（aducanumab）的获批过程是一段充满波折和争议的旅程，涉及到临床试验的曲折历程、FDA内部的分歧、专家和患者的反应，以及药物的高昂价格。这一过程展现了医药审批制度面临的挑战和伦理考量，同时也引发了对科学标准、透明度和医药产业道德的广泛讨论。       Aduhelm的故事始于其临床试验阶段。早期的试验并没有展现出明确的认知改善效果，这引发了关于药物真实益处的质疑。试验中间阶段发生的分析计划修改也引起了科学界的担忧，人们对试验设计的透明性和数据解释的一致性提出了疑问。图片来源：WPMI       FDA在2021年6月对Aduhelm的批准立即引发了轩然大波。这一决定似乎是基于Aduhelm能够清除大脑中的淀粉样斑块，而不是基于其是否真的能够改善患者的认知能力。这引发了外界对FDA审查标准和决策透明度的质疑。一些专家指出，决策缺乏足够的科学证据支持，而FDA内部的一些科学家也在审查过程中提出了异议，反映了决策制定过程中存在的内部分歧。       整个获批过程中，Aduhelm的临床效果成为争议的中心。一方面，一些专家认为FDA的决定是对阿尔茨海默病患者的一项里程碑式的进展，因为Aduhelm是第一个获批的治疗药物。另一方面，有专家和患者组织对决策的科学基础提出了质疑，担心药物的益处可能被过度夸大。       FDA的独断专行是Aduhelm获批引发不适的关键点。在Aduhelm的审查中，FDA的神经学药品咨询委员会举行了会议，专家们对Aduhelm的临床试验数据和效果提出了质疑。部分专家表示，根据现有的证据，Aduhelm的益处并不清晰，且存在不一致的临床数据。委员会最终投票结果为1票支持、8票反对，2票弃权，这个压倒性的结果显示出了专家们对Aduhelm的效果存在质疑的普遍观点。       尽管专家委员会投票结果不支持Aduhelm的批准，FDA仍然"力排众议"地对它给予了加速批准的决定。FDA认为Aduhelm在清除大脑淀粉样斑块方面取得了一定的成功，尽管对认知功能的益处存在不确定性。FDA认为，考虑到阿尔茨海默病的缺乏有效治疗选择，Aduhelm的批准将为患者提供一种新的治疗选择。最终三名专家委员会成员最终因这一决定愤而辞职。       Aduhelm的获批过程还引发了有关新药审批制度和道德的更深层次的讨论。科学家、医学界、患者团体和产业利益之间的复杂关系浮出水面。这次争议凸显了如何在医药领域平衡创新、患者需求和科学标准的难题，也让人们重新思考审批过程的透明度、科学准则和医药价格问题。       在这一过程中，Aduhelm的高昂价格同样成为公众关注的焦点。药品的定价问题引发了对医疗成本和可及性的关切，使医药定价和可及性成为社会公平的重要议题之一。Aduhelm的定价也引起了广泛关注。百健最初将Aduhelm的年度治疗成本定价为56000美元，这在医药品市场上被认为是一个昂贵的价格。在上市引发了巨大的争议以后，Aduhelm又成功地引发了一波对于定价的非议。对于患有阿尔茨海默病的患者和家庭而言，这可能会导致巨大的经济负担，同时也会增加医疗保险和医疗系统的负担。Medicare起初对Aduhelm采取了不覆盖的决定，后来CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) 进行了适当的松口，表示如果Aduhelm获得FDA的全面批准，他们将选择覆盖。Medicare最初将 Aduhelm 的覆盖范围仅限于在2022年参加临床试验的患者。Medicare和Medicaid对于Aduhelm的态度是百健最终选择放弃这款药物的重要原因。       总体而言，Aduhelm获批的故事反映了在新药审批过程中所面临的众多挑战，同时也引发了对医学伦理、制度透明度和医药产业责任的深刻思考。这一争议将继续在医学、法律、伦理学等多个领域引发深入的研究和探讨，促进更合理、公正的药物审批制度和医药产业的发展。       2. 其兴也勃焉， 其亡也忽焉       在顶着"第一款阿尔茨海默病疗法"的光环上市后3年半之后，难以为继的Aduhelm最终被百健放弃。2023年1月31日， 百健表示将停止销售和开发Aduhelm，将重心转移到最新获批的阿尔茨海默病单抗疗法Leqembi之上。Aduhelm就像被褫夺了太子头衔的嫡长子一般被百健抛弃。       虽然放弃Aduhelm，但百健仍然坚称这是战略性放弃，"与任何安全或功效问题无关"，一副"此天意，非战之罪也"的姿态。百健表示将停止销售Aduhelm，并一次性收取了Aduhelm第四季度6000万美元的费用。百健同时表示，发明Aduhelm的瑞士公司 Neurimmune 将重新获得其全部权利。与权力同时放弃的还有百健开展Aduhelm上市后验证性研究（ENVISION）的义务。当年Aduhelm是通过加速批准的途径上市的，因此需要开发商完成上市后临床研究，证明这种治疗对阿尔茨海默病早期患者的益处。随着百健放弃该资产，这项未完成的义务也一同"尔曹身与名俱灭"了。       Aduhelm已已，Leqembi新发，百健的管线中还有其他阿尔茨海默病资产，例如BIIB080，它的靶标不再是β-amyloid蛋白，而是大脑中另一种与阿尔茨海默病有瓜葛的tau 蛋白质。       百健的这一决定，尽管在公告中强调了"安全性和有效性"不是放弃Aduhelm的原因这一原则，但并不改变Aduhelm以"史上最失败药物"的角色隐没的结果。如果非要为它找到一些类似的同伴的话，可能还包括赛诺菲的Acomplia（肥胖症）、礼来的Effient（血液稀释剂）、辉瑞的Exubera（可吸入胰岛素）、Vanda的Fanapt（抗精神病药）、葛兰素史克的Relenza（流感药物）等。但像Aduhelm引发这么大动静的失败，在医药领域最近几年并不多见。就连美国国会都对FDA的这一决定进行了批评。美国国会称，FDA在批准Aduhelm 时未能遵循自己的指导和做法。审批程序"充斥着违规行为"，而且 FDA 与制造商百健的互动也"非典型"。       投资者早已接受，Aduhelm永远不会实现数十亿美元收入的幻想，甚至几亿美元都收不回来。Aduhelm在2021年和2022年的销售额合计约为780万美元，这与一些分析师在Aduhelm获批前预测的120亿美元判若云泥。百健的Aduhelm 的合作伙伴卫材也已经放弃了对 Aduhelm 的控制权。2021 年，百健报告与 Aduhelm 相关的销售、一般和行政费用约为 4.8 亿美元，其中卫材报销了 1.35 亿美元。2022年，百健报告了与Aduhelm相关的库存冲销和购买承诺的费用，金额为2.86亿美元，其中卫材的份额为1.42亿美元。Aduhelm 的影响导致百健长期削减成本和裁员。其新任首席执行官 Christopher Viehbacher 在之前宣布的 5 亿美元成本削减计划的基础上，于 2023年7 月份宣布了 10 亿美元的成本削减计划和 1000 名员工裁员计划。       3. 尔曹身与名俱灭，Aduhelm留给人们的启示       兴勃亡忽的Aduhelm虽然很可能成为医药开发历史中的一颗流星，但它的出现与隐没却给这个行业留下了很多值得思考的东西。       FDA在Aduhelm历史中扮演了一个非常重要的角色，而FDA在Aduhelm生命周期中的监管表现至少有三个方面值得人们反思：       • FDA对于咨询委员会的使用       • FDA与赞助商的协作、互动参与过程中应该把握怎样的度       • 加速审批途径的是是非非       所有这三个问题都与Aduhelm批准的争议性话题纠缠在一起。针对以上三点，人们对Aduhelm获批的不适体现在以下三个方面的质疑：       • FDA的批评者质疑FDA为什么会一意孤行地否决咨询委员会压倒性的意见       • 批评者暗示FDA前神经科学办公室主任Billy Dunn与申办者不当接触，帮助Aduhelm逢凶化吉、遇难呈祥。       • 彼时以 β 淀粉样蛋白为靶标疗法的临床结果已经表现得足够糟糕，几乎所有人都对FDA使用 加速批准途径提出了质疑。       所有这三个话题都在Aduhelm获批后的几年中反复提及。       咨询委员会的作用可能是三者中最不重要的，本来他们的建议对于FDA来说就不具有约束性，而且FDA在2024年似乎出现了"怠慢"咨询委员会会议的倾向。       对于 FDA 与申办者积极接触的担忧，可能代表着一个更大的问题。FDA的作为已经明显地透露出一个信号，即他们可以而且应该帮助申办者解决申请问题，尤其是对于医疗需求未得到满足的领域。FDA 坚信，它可以在不影响客观审查科学数据的大前提下与申办者积极互动合作，而不必顾及"瓜田李下"的羁绊。       加速批准是否被滥用，也是行业最近争议很大的话题。例如在去年加速批准Sarepta的杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys的过程中，FDA的加速批准再次引发了较大的争议。关于使用替代终点微抗肌萎缩蛋白是否合理，目前还存在很大的争议。这一点与FDA当初以β-amyloid蛋白作为替代终点加速批准Aduhelm属于同一话题。与Aduhelm不同，Elevidys完成了上市后验证性研究，但没有能够通过主要终点。尽管如此，FDA将其加速批准升级为标准批准的可能性仍然很大，这无疑将再次引发人们对于在什么情况下应该撤回加速批准的广泛讨论。       Aduhelm另一个令人铭记的地方，是健康保险计划对其的抵制。Medicare在FDA冒天下大不韪批准Aduhelm后，表现出了"非暴力不合作"的态度，显示了他们在整个医药开发环节中一言九鼎的作用，这个做法实际上是对FDA的抵制。上文提及，Medicare和Medicaid在Aduhelm"隐介藏形"的命运中发挥了极其关键的作用。CMS的这种铁腕行为不知是否会对未来的药物定价产生震慑作用，但CMS应该不会过多地动用这些权力，因为它的这种行为可能会受到国会的掣肘。CMS重拳整治Aduhelm的行为也产生了一些反作用力和对CMS的立法影响。但这种行为可能会对百健新一代的阿尔茨海默病药物Leqembi产生一些敲打效果，虽然它的临床数据比Aduhelm明显优异。CMS的举措对于通过加速批准上市药物的价格也会施加作用。Aduhelm当初就是在这种压力下将定价从最初的每年56000美元降低到28000美元的。       4. 君子弃瑕以拔才，壮士断腕以全质       百健放弃Aduhelm有一种壮士断腕的决绝，虽然以失败的形象退出历史舞台，但Aduhelm仍然是值得人们长期铭记的，尤其是在医药开发领域这种"譬如朝露，去日苦多"的修罗场。       Aduhelm作为第一款针对β-amyloid的阿尔茨海默病突破性疗法，其历史地位不容忽视。Leqembi可以说是在Aduhelm的灰烬上凤凰涅槃的新一代药物，在它的身上同样寄托着Aduhelm对于美好新世界的期待。β-amyloid的清除是否能够与认知能力的恢复产生更强的关联，将由研究人员在未来几年内通过不断的积累而实现更高层次的认识。如果真的可以证明这一点，Aduhelm将以"行百里者半九十"的先驱，而不只是商业失败的案例被人们铭记。       Ref.       Constantino, A. K. Biogen drops controversial Alzheimer's drug Aduhelm to focus on Leqembi, experimental treatments. CNBC. 31. 01. 2024.       Martino, M. et al. Pharma's Biggest Flops. Fiercepharma. 18. 10. 2010.       Merrill, J. Biogen Closes The Book On The Aduhelm Saga. Pink Sheet. 31. 01. 2024.       Hassan, C. FDA-approved Alzheimer's drugs will be covered by Medicare, with some limitations, CMS says. CNN. 01. 06. 2023.       Kelly, C. Medicare Payment Caps For Part B Drugs With Accelerated Approvals Endorsed By MedPAC. Pink Sheet. 13. 04. 2023.       McCaughan, M. An Elegy For Aduhelm. Pink Sheet. 01. 02. 2024.【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~