Xiamen Bode Biotechnology Co., Ltd.

导读前段时间，首个基因编辑疗法获美国FDA批准，而作为相关专利的拥有者，张锋的公司Editas Medicine将在未来几年内“躺”赚1亿美元。          作为基因编辑领域的明星学者，张锋的研究工作一直走在时代的前沿。          近日，张锋又推出一家基因编辑技术公司Moonwalk Therapeutics，作为一家初创公司，创立之初就募到了5700万美元。          事实上，包括这家公司在内，张锋参与创立的公司已有8家了，今天我们一起来盘点一下它们。01张锋的新公司，聚焦在表观遗传编辑今年1月，张锋、Grail和Illumina的前高管共同创立了一家公司——Moonwalk Therapeutics。Moonwalk获得了几家风险投资巨头的资金，包括Alpha Wave Ventures、ARCH Venture Partners、Future Ventures、Khosla Ventures、GV和YK Bioventures，目前已经筹集了5700万美元。在大量资金的支持下，该公司旨在开发针对各种疾病的治疗方法，特别是慢性和衰老相关的疾病。                      与其他基因编辑技术公司不同，Moonwalk专注于表观遗传编辑，目标是开发一种不涉及切割DNA链的基因编辑形式，这些技术可以切割或切开DNA链，从而对基因进行永久性改变。           Moonwalk计划通过关注化学变化，来改变基因活性。比如说甲基化，打开基因，或去甲基化，关闭基因。           自2016年以来，张锋保持着“一年一家”的速度不断推出新的生物技术公司，且大多指向基因编辑、碱基编辑等领域，目前已经推出了8家公司。值得注意的是，市场对于这些公司似乎都很买账，目前已有2家公司成功上市。而市场普遍看好的原因，很大一部分要归功于张锋带来的“名人效应”。接下来，我们简单介绍下张锋。   02好奇心驱动，让他年少有为          张锋出生于1982年河北省石家庄，他的父母都从事工程相关的工作，张锋从小耳濡目染，再加上20世纪80年代，中国国内对于科学的高度重视，因此张锋从小就对科学兴趣浓厚。           小时候他表现得似乎有些“调皮”，总是有些手痒痒爱拆东西，好奇心很重，很想了解物体内部的结构。如果是寻常的家长，孩子的这种做法免不了一顿揍，但张锋的父母却非常开明，他们非常支持孩子去探索自己的好奇心。           11岁的时候，张锋搬到了爱荷华州的得梅因市，并在一所公立学校就读。在学校中，有很多致力于培养学生各种兴趣的老师，张锋培养的兴趣爱好就是科学。           张锋第一次接触科学和生物学是在八年级，那是他参加了一个星期六的拓展课程。在此之前，张锋对生物课不太“感冒”，因为在生物课上常常需要解剖一些青蛙，这让他觉得有些恶心。然而在那次课程上，张锋更加深入地了解到了现代分子生物学是什么。此外，课程上还播放了《侏罗纪公园》，在那节课上，张锋“顿悟”了：           生物学不仅仅是死记硬背，而是可以选择去探索基因密码和DNA、RNA以及蛋白质如何相互关联，生物学正处于可以工程化有益于全球人民的生物系统的阶段。           从那以后，张锋便深深爱上了生物学。高中毕业后，张锋顺利被哈佛大学录取，并在2004年获得哈佛大学化学和物理学学士学位。2009年，张锋获得斯坦福大学化学博士学位。              张锋进入生物研究领域，起初的主要研究方向有两个：          其中一项是光遗传学。           当时光遗传学将藻类中的光敏蛋白插入神经元中，使研究人员能够用光打开和关闭细胞。在读博士前，张锋原本想拜读物理学家朱棣文门下，可当时斯坦福大学朱棣文实验室已经关闭，取而代之的是一位叫卡尔·德塞罗斯（Karl Deisseroth）的科学家。德塞罗斯热情地邀请张锋加入自己的科研团队，张锋欣然同意了。之后在戴瑟罗斯的实验室里，张锋与爱德华·博伊登（Edward Boyden）一起参与了被认为是光遗传学奠基性的工作。                      而另一项，则是更为熟知的基因编辑技术工作。           在张锋博士毕业后，他与哈佛医学院的乔治·丘奇（George Church）、马萨诸塞州总医院的保拉·阿洛塔（Paola Arlotta）合作，使用合成生物学方法来研究大脑个体发育过程中的基因表达模式。也是在这一时期，张锋接触到了基因编辑技术。           事实上，早在2000年初，基因编辑技术就有了，当时还远到今天大火的地步，一个重要的原因在于基因编辑工具并不简便。在当时，科学家们所能用的工具大多为锌指蛋白，即便后来张锋等人开发出类似TALEN系统这样的工具，也未能让基因编辑变得简单。                         到了2011年，张锋来到伯德研究所（Broad Institute）工作，并在这里成立了一家属于自己的实验室，也是在这里，张锋第一次听说了CRISPR。           当时张锋正在听一场报告，坐在房间后排的他有些打瞌睡，但他提到了“CRISPR核酸酶”一下子打起了精神，因为他当时正在研究TALEN核酸酶，因此对于“核酸酶”这个词格外敏感。也在这一时期，张锋慢慢接触到CRISPR核酸酶。           2012年，埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）两位科学家联合发表了一篇论文，在论文中，一项名为CRISPR/Cas9的技术吸引了外界的目光，这项技术能够对基因实现精准的编辑，且操作简单、准确度高、效率高。           2013年年初，张锋与合作者快速跟进，在Science上发表论文“Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems”（使用CRISPR/Cas系统的多重基因组工程）                          研究设计了两种不同的II型CRISPR/Cas系统，证明了Cas9核酸酶通过短RNA引导可以在人和小鼠细胞内精确切割内源性基因组位点。           卡彭蒂耶和杜德纳最新发布之初，两位科学家瞄准的赛道是原核细胞，即细菌、真菌等领域，因此并未引起太大水花，而张锋的研究则优化了CRISPR/Cas系统，将这一技术引入真核细胞，实现在哺乳动物细胞（包括人类细胞）中进行基因组编辑的可能，也因此在CRISPR/Cas基因编辑技术时代，这两篇论文都有着里程碑式的意义。03盘点张锋参与创立的公司         凭借在基因编辑领域的耕耘和洞察，张锋的科研工作做得非常扎实，也备受外界关注。实际上，他也特别注重转化，而且总体来说也是成功的。自2013年，张锋积极成立创新的公司，截至目前，张锋一共开创8家公司，其中已有2家上市。           1、Editas Medicine           Editas Medicine是由张锋牵线搭桥，参与创立的第一家基因编辑疗法公司，于2013年9月初创立，初始合作伙伴包括Jennifer Doudna、George Church、David Liu和J. Keith Joung。2014年6月，Doudna因Cas9知识产权方面的法律分歧而辞职。                         2015年8月，该公司从比尔·盖茨和其他13名投资者那里筹集了1.2亿美元的B轮融资。2016年2月2日，公司正式上市，首次公开募股就筹集了9400万美元。           2015年，该公司与Juno Therapeutics达成战略合作，将其CRISPR/Cas9技术与Juno在创造嵌合抗原受体和高亲和力T细胞受体疗法方面的经验相结合，以完成癌症治疗的开发。目前公司研究主要分为三大版块：体内基因编辑药物、体外基因编辑药物以及细胞治疗药物。           2、Arbor Biotechnologies           2016年，张锋联合David Walt、David Scott及Winston Yan等人创办了Arbor Biotechnologies，该公司计划通过AI优化核酸酶，开发新的基因编辑器，并为疾病制定个性化基因编辑系统，以攻克传统技术无法纠正的遗传问题。               2021年11月9日，Arbor Biotechnologies宣布完成超额认购2.15亿美元的B轮融资。截止2022年，该公司融资超过3亿美元。           3、Beam Therapeutics           2017年，张锋与David Liu、J. Keith Joung共同创立Beam Therapeutics，该公司依赖于CRISPR和引物编辑，即DNA序列中的单个核苷酸可以在不切割DNA的情况下进行修饰，与以前基于CRISPR的方法相比，理论上降低了脱靶效应的可能性。                      在首次公开募股之前，该公司从投资者那里筹集了近10亿美元的风险投资。在2020年2月的首次公开募股中，该公司筹集了1.8亿美元，目前，该公司已经上市。           2022年1月，辉瑞和Beam Therapeutics 宣布合作开发使用CRISPR治疗罕见疾病的疗法。              4、Pairwise Plants           2017年，张锋等人成立Pairwise Plants，Pairwise Plants是一家开创性的食品初创公司，致力于帮助人们过上更健康、更充实的生活。该公司致力于通过结合基因编辑能力、深厚的作物科学专业知识和尖端数据技术来培育天然不可抗拒且易于享用的水果和蔬菜，从而引领健康之路。                               5、Sherlock Biosciences           2019年，张锋联合Jim Collins、Omar Abudayyeh以及Broad Institute的Jonathan Gootenberg等几位科学家联合开创了Sherlock Biosciences，目标为开发使用CRISPR-Cas13的诊断测试。                          2021年，Sherlock Biosciences和 Forsyth Institute建立了战略合作伙伴关系，其重点是研发与“口腔和其他口腔健康应用中的人类生物标志物检测”相关的产品。           6、Proof Diagnostics           2020年5月，张锋等人成立Proof Diagnostics，这家公司成立主要是为了检测新冠疫情，其检测方法不需要从患者样本中纯化RNA，而是可以简化在一个试管中完成。                               7、Area Therapeutics           2021年，张锋等人创立公司Area Therapeutics，历经一年半于2023年正式宣布成立。该公司致力于解决基因编辑的体内递送问题，而该领域被认为是基因编辑领域全新的“蓝海”。                         目前，公司完成了由ARCH Venture Partners、GV（谷歌风投）和Lux Capital领投的A轮和B轮融资，金额合计1.93亿美元。                     参考资料1.Revolutionizing Gene Therapy: New Startup Raises $57 Million for Innovative Gene Editing Approach.Medriva.2.Jurassic Park, Gene Therapy, and Neuroscience: An Interview with Feng Zhang, PhD.Mary Ahn Liebert.3.Neuroscience: Method man.nature.4.张锋最新访谈 | 寻找大自然的魔剪，一开始他甚至“对生物学不感兴趣”.深究科学.5.Feng Zhang interview: CRISPR can fight covid-19 and climate change.New Scientist.6.7家公司！一览张锋的CRISPR商业版图.  识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

导读基因组编辑技术是明星工具，张锋对CRISPR/Cas9技术的发展起到了关键作用，他率先将CRISPR/Cas9技术应用于人类细胞，对于理解和治疗神经系统疾病等人类疾病作出了巨大的贡献。在此次访谈中，张锋不仅介绍了CRISPR-Cas9的独特之处和工作原理，还会带我们走进他的科学成长之旅。而这个旅程的灵感起源于一部电影——《侏罗纪公园》（Jurassic Park）。张锋也一直走在基因编辑前沿，最近他首次在真核生物中发现了一类新的RNA引导的DNA切割酶——Fanzor系统。本视频访谈来自iBiology，内容由“深究科学”编辑、整理。01生物启蒙，从一部电影开始当观察一个试管的时候，我们知道有数十亿个分子正在扩散、碰撞和振动。当它们与另一个分子碰撞时就会附着在那个分子上，然后产生奇妙的化学反应。我们团队经常在探索一些前人未曾涉及的领域，这意味着“你不仅可能是世界第一个，也有可能是宇宙中第一个”观察到某种现象的人。实验室工作中往往需要一定的专注力，但当你真的全身心投入时，专注力可以帮你屏蔽外界的一切纷扰，这对我而言是一件非常有趣的事。中学时期，我不是很喜欢生物学，因为我们需要解剖教室里用甲醛固定的青蛙，然后给它的不同解剖部位贴上标签，这实在让我觉得有点恶心。但后来，我看了一部叫《侏罗纪公园》的电影，那部电影激发了我对生物的想象力。这部电影里，“改变DNA”、“DNA是生命蓝图”的概念与我产生了深深的共鸣，从那时起，我突然觉得生物学变得十分有趣。02从基因组测序到基因编辑为了治疗疾病，人类需要深入了解“基因如何左右健康；突变如何导致疾病”。科研系统的美妙之处在于，我们的工作更像是在“巨人的肩膀上摘苹果”。在过去的几十年里，人类生物学领域取得的突破性进展之一就包括完成人类基因组的测序。目前，我们已经能够全面了解人类DNA中的每一个碱基。在这一基础上，一个非常吸引人的构想时常浮现在我们的脑海中：“为何不利用基因编辑技术深入干预我们的DNA，替换有害基因，同时引入有益基因呢？”基因编辑正是能够解决这一难题的有效途径，它使我们得以逐个干预基因，从而深入研究细胞中更为复杂的基因相互作用。我们需要具备DNA切割的能力，然后才能进行基因组编辑。你可以将这过程类比为微软的Word文档。无论你在文档中的哪个位置进行切割，都可以使用“退格键”删除旧的文字，并输入新的内容。当我刚从事基因组编辑研究时，我们在基因组中特定位置切割DNA的能力是相当具有挑战性的。相较于今天的工具，那时使用的工具并不那么简便和高效。其中一种方法被称为“锌指蛋白”。锌指蛋白广泛存在于生物体中，包括人类基因组，它们天然能与DNA序列结合。对锌指蛋白进行工程改造就可以修改它们识别的序列，借助这一特性，我们能够将核酸酶（DNA切割酶）引导到特定位置，实现精准的基因编辑。然而，锌指蛋白的工程改造事实证明是一项相当具有挑战性的任务。在那一时期，几个植物生物学家小组发现了一种名为“TALE”的新型蛋白质，它能够调控植物基因。在当时我一直从事与蛋白质有关的工作，致力于改变它们的构成来识别人类细胞中新的DNA序列。我发现TALEN系统在DNA切割方面表现的非常出色，远远超过了锌指蛋白。然而，即使TALEN系统能够发挥作用，它仍然十分复杂。要改造锌指蛋白或TALE蛋白，你必须构建一个全新的蛋白质。通常情况下这涉及到获取现有蛋白质并引入大量突变来随机改变蛋白质的特性，然后从众多不同的蛋白质中进行筛选，找到具有所需功能的那一个。这是一个极其耗时费力的过程。即使对于专家来说，干预一个基因也需要数月的时间。因此，我一直在寻求不需要改造蛋白质的新系统，但这又是TALE和锌指蛋白无法完成的事情。03与CRISPR结缘2011年初，我刚刚在伯德研究所（Broad Institute）成立了自己的实验室，也是在这里，我第一次听说了CRISPR。当时，有一位科学家在介绍他在肠球菌细菌中的研究，我坐在房间的后排，有些打瞌睡，但他提到了他的系统中还有“CRISPR核酸酶”。由于我正在研究TALE核酸酶，因此当我听到“核酸酶”这个词时，我一下子打起了精神。CRISPR是一种极其丰富的系统，它可以保护细菌免受病毒入侵。在全球超过60%的细菌中，你都能找到它们存在的痕迹。CRISPR系统中，有一种名为“CRISPR/Cas9”的蛋白质。Cas9蛋白质通过编程的RNA引导来识别病毒的DNA，这是一种高度精确的设计。当RNA引导与目标匹配时，Cas9就会被激活，执行切割DNA的任务。并且在这个切割过程中，Cas9并不会引发额外的破坏。CRISPR令人激动的地方在于，我们可以轻松地重新编码Cas9，使其能够识别不同的DNA序列。当时我就在想：“这真的很厉害”。之后我们团队就对这项技术进行了测试，测试其是否可以转移到人类细胞中，并改造成用于基因组编辑的工具。最后，这一尝试取得了成功。CRISPR系统可以比锌指蛋白或TALE蛋白更高效地编辑人类细胞中的DNA。锌指蛋白通过与DNA的蛋白质相互作用来识别DNA，但缺乏一对一的对应关系。蛋白质中有20种不同的氨基酸，很难确定在何种情况下哪种氨基酸会识别特定的DNA碱基。在CRISPR的背景下，我们使用RNA来识别DNA，因此存在着一对一的对应关系，A碱基与U配对，G碱基与C配对。因此，如果你知道DNA序列，你可以迅速确定对应的RNA序列。这项技术和此前的技术相比简直太令人惊喜。CRISPR是众多让生物学研究更快速、更精确的工具之一。我们可以在几周内同时修改在多个细胞系中的多个基因，这种加速度无疑让人十分振奋。将来，我们能够更深入地理解并从事更多基因工程改造。通过基因编辑的方式，未来我们能够把握疾病的根源而非局限在症状的治疗层面。当然，我认为对待基因编辑，我们也应该尽量谨慎。生物学非常复杂，我们发现能够降低疾病风险的突变也与其他疾病有着复杂的相互作用关系。举个例子，有一个叫做CCR5的基因，一小部分人天生就缺失，缺失这个基因使得他们对HIV（人类免疫缺陷病毒）感染具有免疫力。有些人就认为我们可以敲除CCR5基因，让更多人不受HIV感染。虽然听起来很理想，但事实证明这种特定的突变使某些人更容易感染西尼罗河病毒（黄病毒科黄病毒属病毒），因此这类基因是我们需要谨慎对待的。尽管目前我们没有爆发大规模西尼罗河病毒感染，但这并不意味着未来也不会发生。我们对于许多事情的了解还不够多，甚至我们不清楚自己不知道什么。这也是生物学迷人的地方，同时这也使得疾病治疗更加具有挑战性。随着我们的不断前进，我们需要开发更多新工具来深入了解和探索生物学。