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转载自“中国科学院上海药物研究所”公众号 2024年11月19日，中国科学院上海药物研究所耿美玉研究团队在Cell Discovery在线发表了题为“Sodium oligomannate disrupts the adherence of Ribhigh bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mouse”的研究论文。深入研究发现，GV-971通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断Ribhigh-L.m菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应，进一步回答了GV-971抑制外周炎症进而抑制神经炎症的机制。 甘露特钠胶囊（GV-971）是2019年在中国附条件获批上市、用于治疗轻中度阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的中国原创新药。GV-971上市后给中国AD患者带来具有临床价值的治疗获益。 2019年耿美玉研究团队在Cell Research发表文章，首次提出并揭示了GV-971通过调节肠道菌群、抑制外周炎症、减少中枢神经炎症、发挥治疗AD的作用机制（Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803）。之后，美国华盛顿大学David Holtzman教授与芝加哥大学Sam Sisodia教授两个实验室背对背、独立验证了GV-971重塑肠道菌群、抑制神经炎症、改善认知功能障碍的作用特点，相关研究联合发表在2024年的Molecular Neurodegeneration (2024 Feb 17;19(1):18)上。 尽管如此，GV-971具体通过调节哪些特定菌群、抑制哪些特定靶点及信号通路、进而抑制外周炎症和神经炎症、改善认知功能障碍的分子机制仍不十分清楚。 为了回答上述问题，耿美玉带领团队继续以5XFAD转基因小鼠模型为研究对象，发现富含Rib重复序列黏附蛋白基因的乳杆菌株（Ribhigh-L.m.）在AD病程进展中发挥了关键作用，该序列黏附蛋白在AD患者菌群中富集也得到验证。 机制研究表明，毒力因子Rib蛋白通过介导Ribhigh-L.m.菌株与肠道上皮细胞黏附，引发代谢重编程，导致包括乳酸在内的大量代谢产物的增加。深入研究发现，过量的乳酸通过激活肠道上皮细胞GPR81-NF-kB轴线、刺激肠上皮产生血清淀粉样蛋白A（SAA），SAA则通过激活天然免疫细胞促进外周Th1等获得性免疫细胞活化。GV-971通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断了Ribhigh-L.m菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应，深入阐明了GV-971抑制外周炎症进而抑制神经炎症的机制。 GV-971靶向菌群的作用机制 这项工作为深入理解GV-971靶向菌群的作用机制提供重要依据，为AD药物研发提供了全新设计理念，也为靶向肠道菌群的糖药物的研发提供了重要参考。 上海药物所王薪懿博士和谢作权博士为本文的并列第一作者，通讯作者为上海药物所耿美玉研究员。上海交通大学附属第六人民医院郭起浩主任、上海药物所郑明月研究员、临港实验室蒋轶研究员、上海交通大学附属瑞金医院无锡分院王涛主任和上海药物所刘佳为本研究提供了重要协助。该项目得到国家基金委创新群体、上海市科技重大专项、临港实验室专项等基金的支持。 全文链接 https://www.nature.com/articles/s41421-024-00725-5 供稿部门 | 耿美玉课题组

正如二十大报告指出的，高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务，而人民的幸福安康，则是推动高质量发展的最终目的。 人口问题作为我国发展进程中的一项重要议题，始终牵动着国家的全局战略。今年的全国两会，生育支持政策体系的构建也再次成为了代表委员们积极建言献策的焦点。而在众多讨论和提案中，“生育力保存”再次成为热门词汇，引发了公众的广泛关注和深入讨论。   国家卫生健康委员会、全国妇联联名提交了“关于支持大龄女性以及女性肿瘤患者生育力保存”的提案；全国政协委员、中国工程院院士乔杰建议，着力强化我国生育力保存保障体系，加强对育龄人群的生育力评估及其对辅助生殖技术的科学认知等；全国政协委员、复旦大学附属妇产科医院妇产科学系主任徐丛剑提交了”关于建议规范开展女性生育力保存相关工作的提案”等。   回顾近几年两会，代表委员们围绕生育力保存相关议题的发声有增无减。而在这一现象背后，一方面国民生育力整体下滑的趋势日益显著：我国不孕症发病率从2007年的12%上升到2020年的18%，全国约有超过3300万对夫妻面临不孕问题。另一方面，相关肿瘤疾病呈现年轻化趋势。据统计， 2018-2020年平均每年新发儿童和青少年癌症患者逾4万名。育龄期女性新发肿瘤人数占整体人数的12%，而其中超70%的年轻患者有生育意愿。肿瘤医疗和辅助生殖技术的飞速发展为留住这些特殊患者的生育力带来了更多可能。   生育力是人口发展的关键变量，如何有效提高国民生育力，从而带动人口数量与质量提升，是关系国计民生的重大问题。正因如此，生育力保存和保护如今已不仅仅是特殊人群关心的话题，而逐渐上升为社会关切。   为了解我国目前在生育力保存和保护方面的探索实践，记者特地走访了相关临床机构，深入解析我国生育力保存相关发展方向和面临的挑战。   抢抓“黄金时间窗”，为特殊人群保存生命火种孕育希望   去年6月，29岁的未婚女性萌萌（化名），在复旦大学附属肿瘤医院确诊“弥漫性大B细胞淋巴瘤”。医生判断，虽然疾病治疗效果比较乐观，但化疗过程会对萌萌的卵巢功能产生不可逆的损伤，甚至可能导致她失去生育能力。   为了帮助萌萌保留孕育新生的希望，复旦大学附属肿瘤医院将她转诊至上海交通大学附属仁济医院生殖医学中心。在不影响肿瘤治疗进程的前提下，仁济医院生殖医学中心为萌萌制定了生育力保存方案。最终，通过取卵手术以及卵母细胞体外成熟技术，成功为萌萌冷冻了26枚卵子。   无独有偶，30岁的乳腺癌患者小霞（化名）也在由郑大一附院生殖医学中心生殖医学临床及胚胎实验室专家、乳腺科专家、肿瘤科专家紧急组成的多学科会诊后，成功冻存了卵巢组织及胚胎，保存“生命的火种”，为未来储备生育力。   所谓生育力保存，顾名思义，主要是指使用手术、药物或实验室技术，保护和保存人类产生遗传学后代的能力。目前女性生育力保存的主要方式有卵母细胞冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻等，男性生育力保存主要方式是精子冷冻。中国因为疾病原因需要进行生育力保存的女性患者主要源于四类疾病：恶性肿瘤（乳腺癌、血液肿瘤、结直肠癌等），严重自然免疫性疾病（系统性红斑狼疮，克罗恩病），造血干细胞移植相关疾病，早发性卵巢功能不全倾向疾病（内异症、特纳综合征等）等。男性患者则包括影响精子质量肿瘤相关或非肿瘤疾病两大类。   “生育力保存是一个医学问题，也是一个关乎尊重和选择的问题。”上海交通大学医学院附属仁济医院生殖中心主任孙贇教授表示，对于因疾病本身或治疗过程可能损伤生育功能的特殊人群来说，生育力保存的意义不仅仅在于生理层面，也能够帮助有需求的人群保留孕育新生、为人父母的希望。   我国肿瘤发病率逐年升高并呈现年轻化趋势，有数据显示，80%肿瘤生存患者经治疗后罹患不孕症，每年至少约100万育龄女性及儿童因放化疗导致生育能力丧失。“越来越多患者希望在抗击疾病的同时，还能保有孕育生命的希望。”孙贇教授表示，放化疗作为肿瘤治疗的重要手段，大大延长了肿瘤患者的生存期。但同时，患者在接受治疗的过程中，面临的不仅仅是与原发疾病的抗争，更面临卵子数量和质量的断崖式下降，以及卵巢功能的不可逆损伤。得益于医学的进步和发展，现在有了更多 “延长生命”与“保存生育力”兼得的可能性，但治疗时机非常关键。   “在肿瘤放化疗前存在一个‘黄金时间窗’，一旦错过了这个保存生育力的宝贵机会，在肿瘤放化疗治疗对性腺组织产生不可逆损伤后，再想去解决生育问题就变得希望渺茫了。”孙贇教授指出，面对恶性肿瘤等疾病，“先保命、再生育”是一种误区。通过跨学科的高效协同，努力实现“保命”和“保育”并行，才是值得探索的解决之道。   呼吁统一管理规范，提升跨学科高效协同   我国辅助生殖技术虽然起步较晚，但发展迅速。目前我国能够提供的总体技术服务量和技术水平都已经达到了国际先进水平。作为世界领先的辅助生殖大国，我国辅助生殖学界已开展诸多生育力保存相关研究，并发布了一系列具有指导意义的临床共识和指南。但由于特殊人群的生育力保存治疗可能涉及肿瘤、妇科内分泌、产科、儿科等多达13个学科/亚专业，作为一门“新兴”的学科领域，其在临床实践中的探索之路难免会遇到痛点和挑战。   记者了解到，一份面向全国生殖、肿瘤、血液、儿童血液领域的180余位临床一线医生进行生育力保存认知和实践现状问卷调研的数据显示，虽然98%的医生认可“化疗、放疗、免疫抑制剂治疗及激素治疗，会导致女性患者生育功能减退”，但在实际临床过程中，71%的受访医生表示，只有当符合适应症的患者主动表示出对未来生育能力的关注或有生育意愿时，才会进一步对患者进行生育力保存的建议。   郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院常务副院长郭艺红教授指出，生育力保存涉及生殖医学与多学科的交叉融合，除了生殖医学本身的发展之外，学科之间的协作水平，也直接影响到治疗效果。希望肿瘤、血液、妇科等专科医生与生殖科医生建立有效的联合诊疗机制，为有需要的患者及时进行生育力评估与生育力保存治疗。   “目前对于患者及其家属、甚至部分非生殖学科的临床医生而言，生育力保存意识仍显不足” 郭艺红教授表示，统一的生育力保存规范和指南、跨学科之间的合作与交流、患者的标准化转诊和治疗路径，是提高生育力保存治疗覆盖面与临床结局的重要因素。   实际上，除了强化特殊人群的生育力保存意识之外，专家学者们普遍认为，有必要帮助更大范围的育龄女性加强对生育力评估及辅助生殖技术的科学认知。"我们常说：预防胜于治疗。“郭艺红教授表示，”有生育需求和意愿的育龄女性应及早对生育能力进行评估，及时了解自己的身体情况，把握生育时钟，适龄生育。同时，也建议大家学习相关生殖保健知识，减少非意愿妊娠及重复流产等，有效保护自身的生育能力。”   多方合力，共同推动提高国民生育力水平   生育力降低并非单一因素所致，而是一个错综复杂的系统性问题，其背后涉及经济、环境、社会文化、遗传、生活方式等多维度的原因。同样地，生育力的保护和保存，也并非一蹴而就的单线任务，它需要政府、行业、社会以及个人等多个层面共同协作，形成强大的合力。   政府的顶层设计和引导规范至关重要。“为适应我国国情和满足人民需求，应立足‘生育友好型社会建设’根本，及时抓住关键问题，强化辅助生殖服务顶层设计，推动我国多需求、多角度、全链条生育力保存保障体系建设，让更多人民获益。”全国政协委员、中国工程院院士乔杰教授曾对记者表示。   当目光投向患者——这一医疗领域的重要参与者，为不孕症患者解除“心病”无疑也是关键所在。我国不孕症患者的就诊率为46.5%，低于全球56%的平均水平。据IQVIA分析数据显示，有辅助生殖技术应用指征的不孕不育患者平均需要2.7年才能进入辅助生殖机构治疗。不孕症治疗就诊率低、窗口期窄。这背后的原因，一方面在于患者对疾病认知不足，或因“病耻感”而羞于就诊。另一方面，由于对辅助生殖技术的认知存在误区，有的患者可能试了各种“偏方”，或在不对口的机构兜兜转转，耽误了宝贵的诊断和治疗时间。   正如二十大报告指出的，高质量发展是全面建设社会主义现代化国家的首要任务，而人民的幸福安康，则是推动高质量发展的最终目的。

据2021年发表在《柳叶刀-精神病学》的中国精神卫生调查显示，我国患抑郁症人数约9500万，并且每年自杀的28万人中40%患有抑郁症。该数据由抑郁症的终生患病率推算得出。随着近年来人口增长与各方压力的攀升，目前真实的患病人数被广泛认为已过亿。但与基数庞大的抑郁症患者群体相对的是，抑郁障碍的病因及发病机制复杂，可能涉及生理、心理与环境等诸多因素，目前尚未完全阐明。同时，WHO于2022年发布的世界卫生组织《世界精神卫生报告》显示，中国精神科医生的总数只有4万名，相当于每10万人口只有不到3名精神科医生，其他精神卫生专业从业者，包括精神科护士、心理治疗师等的缺口更大。这就导致许多情感障碍的患者得不到及时有效地评估和治疗，进一步加重了抑郁症的疾病负担。成立于2021年12月1日的上海零唯一思科技有限公司（以下简称：零唯一思）致力于用情感脑机接口（Affective Brain-Computer Interface）为群体庞大的抑郁症患者提供客观评估、早期诊断与数字疗法。目前公司的主要在研产品有情绪“X”光机、家庭情绪仪以及唯思情感脑机接口教学与实验系统。SEED：全球数据量最大、种类最多的情绪脑电数据集在聊到零唯一思的技术产品前，吕宝粮教授首先聊到了他和团队一起开发的世界上数据量最大、种类最多的情绪脑电数据集SEED（SJTU Emotion EEG Dataset）。目前，SEED数据集是情感脑机接口研究领域全球两个最常用的标准数据集之一。谈及创业初衷，吕宝粮教授说到，“我所在的实验室从2005年就开始做情感脑机接口领域的相关研究，主要研究方向是疲劳驾驶检测、睡眠质量评估和情绪识别。随着研究的深入，我们发现这些研究成果正是评估抑郁症所需的关键技术。”2015年，吕宝粮教授团队正式对外发布基于脑电情绪分类任务而设计的数据集——SEED情绪脑电数据集。2016年，我国‘十三五’规划纲要将脑科学与类脑研究纳入科技创新2030-重大项目，主要内容就包含脑疾病诊治、脑认知功能的神经基础、脑机智能技术等方面研究。吕宝粮教授也作为上海交大脑科学与技术研究中心脑机接口研究方向的负责人，积极响应“中国脑计划”的重大需求，开始和团队成员一起正式切入抑郁症的诊断与评估赛道。众所周知，脑电信号是由大脑神经元自发性、节律性运动而产生的电位。相较于人类的表情等非生理信号，脑电信号具有客观，不易伪装等特点。因此，脑电信号的节律性变化可以与不同的情绪状态相互关联，作为情绪状态变化一种表征形式。吕宝粮教授也指出，“我们通过分析实验数据发现，脑电信号对正面情绪的识别率很高，而眼动信号对负面情绪的识别率优于脑电信号。因此，眼动信号与脑电信号有很好的互补特性，基于这两种信号融合的多模态情绪识别模型的识别准确率会更高，这为抑郁症的客观评估提供了一种可行的多模态情感脑机接口框架。”吕宝粮教授实验室所开发的SEED数据集主要通过采集脑电信号和眼动信号来识别正常人的情绪。除了用脑电帽采集EEG信号外，SEED还通过眼镜式眼动仪和桌面式眼动仪收集人的瞳孔直径、注视、扫视以及眨眼等多种眼动信息，以此来实现多模态信号融合的情绪识别。同时，情绪是一个复杂而多维的概念，是一系列主观认知经验的高度概括，同一情绪的表达和体验可能因人而异。因此，SEED也采集了不同文化背景、不同人种的受试者的多模态数据，以此来增加数据集的完整性。SEED数据集包括三类情绪数据集SEED、四类情绪数据集SEED-IV、五类情绪数据集SEED-V、中-法跨文化三类情绪数据集SEED-FRA、中-德跨文化三类情绪数据集SEED-GRE和警觉度数据集SEED-VIG等六个高质量子集。SEED数据集不仅为零唯一思开发抑郁症客观评估设备，情绪“X”机，提供了高质量的正常人群数据，也为全球情感脑机接口的研究提供了标准的多模态数据集。据介绍，截至2024年1月，累计使用SEED发表的论文数目超过1440篇，用户来自全球88个国家的2000余所高校和研究机构。除了SEED数据集之外，吕宝粮教授还将自主开发的多种情感交互范式、情绪诱发素材、多模态情感脑机接口架构、多模态深度学习算法和脑电大模型等研究成果拓展到患者群体庞大的抑郁症客观评估中。2024年初，吕宝粮教授团队和零唯一思合作的“脑电大模型”研究论文从7262篇投稿论文中脱颖而出，被国际机器学习领域的顶级会议之一的ICLR 2024，选为前5%的Spotlight论文。吕宝粮教授团队所设计的通用型脑电大模型LaBraM可有效处理不同通道和长度的各种脑电数据。通过对大量脑电数据进行无监督训练，使其能够快速适应各种脑电下游任务。团队已预训练了三个不同参数大小不同，分别是580万、4600万和3.69亿的模型，这也是迄今为止脑机接口领域最大的模型。情绪“X”光机：基于脑电+眼动的医疗级多模态情绪识别设备2020年，上海交通大学发布“交大之星”计划“医工交叉研究基金”项目，作为项目成员之一的吕宝粮教授在与瑞金医院、上海市精神卫生中心的临床专家接触后，感触颇深，“在创办零唯一思之前，我一直都是以个人兴趣作为科研出发点。但在接触医工交叉项目后，我发现如果要让科研成果得到市场认可并在临床落地，最终造福近亿抑郁症患者，必须通过创业的形式实现。”于是，在长期开展的多模态情感脑机接口研究的基础上，面向国家抑郁症早期预警和早期筛查等重大需求的零唯一思于2021年正式成立。零唯一思也利用上海市精神卫生中心和上海交通大学医学院附属瑞金医院等医院的高质量临床资源，开发基于多模态情感脑机接口技术的新型抑郁症客观评估系统，以实现自动化的抑郁症早期预警和早期筛查。零唯一思目前共有两款主推产品，分别为情绪“X”光机和家庭情绪仪。类比于传统的X光机，情绪“X”光机是一种面向情感障碍疾病客观诊断的医疗设备，能辅助临床精神科医生对抑郁症进行客观评估。传统抑郁症诊断需要依赖各种量表和医生经验，这期间需要花费的人力和时间是精神卫生机构人满为患的重要原因，而通过创新型的多模态情感脑机接口技术，患者只需在情绪“X”光机内进行5-10分钟的情感交互实验，设备就可以同步采集患者的脑电、眼动、微表情、语音等信号，实现对患者的抑郁症状、认知能力、睡眠质量、注意力等指标的快速、准确地量化，从而实现对抑郁状态的自动、客观评估。情绪“X”光机目前主要通过“心境低落”和“快感缺失”两个指标的情感交互任务，全方位获取被试在任务过程中的多模态生理数据，通过客观量化的数据来提升抑郁症诊断的客观性和准确性。同时，设备借助智能化数据处理、脑电大模型技术以及多模态量化评估报告为医生和患者提供更精确、高效的诊疗方案。“零唯一思研发的情绪‘X’光机目前已完成2700多例抑郁症和正常人的试验，抑郁症评估的精准度和特异度均达到80%以上，预计将于2024年上半年开展全国多中心临床试验。未来，这款医疗级的抑郁症辅助诊断设备将申请医疗器械三类注册证，成为精神卫生中心和综合医院的‘标配’，减轻医院和精神科医生的负担，更及时、更早地发现容易引发抑郁症的群体，并及早地干预治疗。”吕宝粮教授说道。抑郁症作为一种常见的精神障碍，其特点是持续存在，对日常生活产生重大影响，并造成长期的健康后果，家庭则是其重要的承载环境之一。第二款TOC的家庭情绪仪主要有三大应用场景，一是类似于“情绪血压计”帮助监测精神疾病、慢性疾病伴抑郁患者情绪状态；二是围产期女性情绪守护及家庭情感氛围监测；三是青少年儿童情绪监护及家庭情感氛围监测。为不同人群提供针对性的情绪管理建议，帮助其改善情绪。同时，这款家庭移动端产品也支持跨平台多端互通，医生可通过云端后台服务实时掌握用户情绪数据。除了这两款产品外，零唯一思还正在研发一款支持科研实验与创新科普的教研工具——唯思情感脑机接口教学与实验系统，为高校实验室、企业开发者和基础教育阶段的学生提供高质量的实验教学支持。由米哈游联合投资创办，情感智能让机器更温馨地服务于人除了零唯一思的创始人和首席科学家身份外，吕宝粮教授还是上海交通大学计算机科学与工程系长聘教授、IEEE Fellow、上海交通大学智能交互与认知工程上海高校重点实验室主任、上海交通大学清源研究院执行院长、上海交通大学附属瑞金医院脑机接口与神经调控中心共同主任、上海交通大学附属瑞金医院脑病中心-米哈游联合实验室主任，在人工智能、脑机接口等领域拥有丰富研究成果。吕宝粮教授担任IEEE Transactions on Affective Computing、Journal of Neural Engineering、IEEE Transactions on Cognitive and Developmental Systems、《模式识别与人工智能》和《智能科学与技术学报》编委一职，还曾获2018 IEEE Transactions on Autonomous Mental Development最佳论文奖、2020年度吴文俊人工智能自然科学一等奖、2021 IEEE Transactions on Affective Computing最佳论文奖、The ACM Multimedia 2022 Top Paper奖和2022亚太神经网络学会杰出成就奖。科学家创业潮的背后是产业和市场对关键技术的迫切需要。2021年，零唯一思由吕宝粮教授与米哈游携手成立，米哈游也是零唯一思的天使轮投资者。除了用资本助力科研成果转化外，米哈游还与上海交通大学附属瑞金医院脑病中心合作，共建了“瑞金脑病中心米哈游联合实验室”，吕宝粮教授则担任实验室主任一职。采访的最后，吕宝粮教授表示，“相比于高校的教授身份，脑机接口企业创始人的身份更能发挥出自己多年来从事跨学科研究和基层行政管理的经验，也能把十几年来积累的科学研究成果真正落地，转化为能够帮助到抑郁症患者的新的诊疗方法。”谈及未来，吕宝粮教授接着说道，“目前，零唯一思正处于新的一轮融资中，希望能在做好科研0到1转化的基础上，借助社会资本力量，加速推动首款科技成果走向临床，走向患者，同时也朝着情感智能（Emotion AI）不断创新、不断精进，打造适合于各类人群的智慧系统与情感服务机器人。”文|季嘉颖微信|MEAND_er添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台