IGM Centre

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 "氨基一周"致力于提供"全球最重要的大健康产业新闻分析"，深入挖掘行业动态，洞察市场趋势。 无论您是行业从业者还是对大健康产业感兴趣的读者，"氨基一周"都将是您了解行业脉动的得力助手。欢迎关注我们，一起探索大健康产业的无限可能。 本周，"氨基一周"带来的产业动态分析要点包括： “医药反腐”仍是2025医药行业重点 蛇吞象并购不容易 男性适应证不是HPV疫苗的救命稻草 IVD企业沪深交易所上市难 自免TCE有人开始掉队 口服GLP-1抢疯了 / 01 / “反腐”仍是2025医药行业关键词 2025年，“反腐”仍会是医药行业关键词。 1月8日，中纪委国家监委网站发布《中国共产党第二十届中央纪律检查委员会第四次全体会议公报》，总结2024年纪检监察工作，部署2025年任务。 全会指出，2025年是“十四五”规划收官之年。一刻不停惩治腐败，严查政治问题和经济问题交织的腐败案件，着重抓好金融、国企、能源、消防、烟草、医药、高校、体育、开发区、工程建设和招投标等领域系统整治，着力破解新型腐败和隐性腐败发现、取证、定性难题，严肃查处滥用职权、玩忽职守、违规决策造成国有资产重大损失问题，坚决查处那些老是拉干部下水、危害一方的行贿人，加大跨境腐败治理力度。 也就是说，医药仍是重点需要关注的行业。而在同一天，国家医保局官方微信号，也是发表《房子里专设夹层藏匿赃款！三甲医院院长收了2亿余元回扣》内容，该文章为转发央视新闻电视专题片《反腐为了人民》，揭露广东茂名高州市人民医院原党委书记、院长王茂生收受巨额回扣的案件细节。 在1月11日，国家医保局也是启动了新一轮飞检动作。从整体的基调和动作来说，反腐仍是医疗行业需要长期关注的问题。 / 02 / 蛇吞象并购不容易 中国医疗产业的“蛇吞象”并购，无疾而终。 12月22日晚间，海尔生物发布公告，拟吸收合并血液制品龙头企业上海莱士。消息发布前，海尔生物市值约112亿元，上海莱士市值约479亿元，妥妥的“蛇吞象”。 当市场期待这场并购大戏推进时，意外却悄然而至。 1月6日，海尔生物公告表示，经审慎研究，公司决定终止筹划并购上海莱士的重大资产重组事项。受该消息影响，海尔生物股价大跌。 这一案例，可能也凸显了“蛇吞象”并购的难点。对于终止的原因，海尔生物表示，本次交易结构较为复杂，尚未能形成相关各方认可的具体方案。在市场看来，核心是两个因素：一方面，双方体量上的巨大差异增加了整合的难度；另一方面，多主体利益的协调较难，也是此次并购失败的重要原因。 总的来说，并购是医疗行业的常规动作，但也是一项较为复杂的工作，涉及到的利益方较多。对于有野心的企业而言，可能还是需要做更严谨的考虑，不然只会适得其反。 / 03 / 男性适应证不是HPV疫苗的救命稻草 中国HPV疫苗市场进入男性时代。 1月8日，默沙东宣布，四价人乳头瘤病毒疫苗的多项新适应证已获得国家药品监督管理局的上市批准，适用于9~26岁男性接种。新适应证的获批，标志着佳达修成为中国境内首个且目前唯一获批、可适用于男性的HPV疫苗。 从默沙东以及康乐卫视等药企的口径来看，HPV男性市场一直被寄予厚望。 并不奇怪，男性感染HPV的比例并不低。《美国医学会杂志》的一项研究数据显示，男性生殖器HPV感染率高达45.2%。全球范围内，男性每年约有7万新发癌症病例与HPV感染有关，主要包括阴茎癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈部癌症。这些癌症中，约80%可归因于HPV16/18，约90%可归因于 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58。 然而，由于普遍的误解，即HPV病毒只对女性构成风险，因此在许多国家，男性的疫苗覆盖率并不理想。这背后，男性接种意愿被视为很大的阻碍。2023年，一篇由海外医生署名发表的论文直言，长期以来，HPV疫苗作为专为女性设计的预防宫颈癌的疫苗的广泛营销，在很大程度上助长了当前的误解。 放眼全球，男性HPV疫苗的市场规模仍存在一定的不确定性，受健康认知、接种意愿、安全性顾虑及疫苗价格等多种因素的影响，男性市场的潜力，还有待默沙东的进一步探索和验证。 / 04 / IVD企业沪深交易所上市难 IVD企业要想在沪深交易所上市，难度还是不小。 1月7日，英科新创和保荐机构中信证券主动撤回了深交所上市申请文件。 英科新创是一家老牌体外诊断企业，产品在临床应用上涵盖了传染病、血型、呼吸道、消化道、心脏标志物、优生优育、药物滥用及免疫疾病等领域。 从业绩来看，规模不小，但增速有放缓的趋势。2021年至2023年营业收入分别为6.06亿元、7.81亿元和7.82亿元，扣非净利润为1.12亿元、1.68亿元和1.69亿元。 英科新创的表现，凸显了IVD产业当前的困境，也注定了在更希望优质成长性企业上市的沪深交易所，该领域的企业上市难度依然较大。 2023年至今，并未有IVD企业在沪深交易所上市，唯一一家过会的，只有北交所的丹娜生物。 对于IVD企业而言，要想开启下一波资本热潮，可能还需要再等等。 / 05 / 自免TCE有人开始掉队 自免TCE有人开始掉队了。 1月10日，从肿瘤转型自免的IGM Biosciences，就遭遇了打击：核心管线CD20xCD3双抗IGM-2323在自免领域展现的B细胞耗竭深度让人失望。 IGM不得不终止IGM-2323的研发，以及另一款TCE IGM-2644也被迫终止。原因在于，两款TCE的设计思路相同，都采用IgM抗体。但从IGM-2323的表现来看，成功概率可能不大。 失败的消息，让IGM的股价大跌近70%，市值只剩下1.24亿美元。 2024年以来，自免领域的TCE彻底火了。 海外大药企持续押注该领域，国产TCE也随之坐上了风口，诞生了国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，包括同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的收购，合作首付款为7亿美元，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作； 以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款为3亿美元，也是较高的水平。 自免TCE的大火是事实，但不可否认，这一领域也充满了未知数。IGM的遭遇不会是普遍现象。但一定程度上，它如同风向标指明一件事——这个黄金赛道，注定会冰火两重天。 更详细内容，可点击《自免TCE有人开始掉队了》 / 06 / 口服GLP-1抢疯了 口服GLP-1受到追捧。 就在1月9日，海外一家biotech公司Verdiva Bio宣布成立，并完成4.11亿美元A轮融资。Verdiva Bio的核心管线之一，是来自先为达生物的每周口服一次GLP-1受体激动剂。 值得注意的是，Verdiva Bio的核心成员大多来自Aiolos Bio，也就是当初引进恒瑞医药TSLP单抗AIO-001，转手卖给GSK赚差价的那家公司。这次，Verdiva Bio的噱头是“有可能成为首创的、每周一次的口服肥胖和体重维持治疗药物”。 盯上口服GLP-1的，不只是Verdiva Bio。在2024年12月底，默沙东就宣布，引进翰森制药的口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535，需要支付1.12亿美元的首付款，以及最高19亿美元的里程碑款。考虑到HS-10535还是一个临床前分子，又是处于极为内卷的GLP-1赛道，这让市场不禁感叹Amzing。 对于减肥药而言，依从性是永远躲不过的话题，这也解释了为什么口服GLP-1会受到追逐。但对于小分子GLP-1来说，安全性和疗效如何平衡，是躲不开的话题。从理想到现实之间，需要跨越诸多的鸿沟，谁能率先带来好消息，还需要继续观察。 更详细内容，可点击《口服GLP-1抢疯了》 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 蔡九 2024年以来，自免领域的TCE彻底火了。 海外大药企持续押注该领域，国产TCE也随之坐上了风口，诞生了国内Biotech出海史上两项价值巨大的交易，包括同润生物和默沙东达成CD3/CD19双抗的收购，合作首付款为7亿美元，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作； 以及GSK收购恩沐生物的CD3/CD19/CD20三抗CMG1A46的合作，交易首付款为3亿美元，也是较高的水平。 自免TCE的大火是事实，但不可否认，这一领域也充满了未知数。 1月10日，从肿瘤转型自免的IGM Biosciences，就遭遇了打击：核心管线CD20xCD3双抗IGM-2323在自免领域展现的B细胞耗竭深度让人失望。 IGM不得不终止IGM-2323的研发，以及另一款TCE IGM-2644也被迫终止。原因在于，两款TCE的设计思路相同，都采用IgM抗体。但从IGM-2323的表现来看，成功概率可能不大。 失败的消息，让IGM的股价大跌近70%，市值只剩下1.24亿美元。 IGM的遭遇不会是普遍现象。但一定程度上，它如同风向标指明一件事——这个黄金赛道，注定会冰火两重天，火爆的同时，掉队者也会持续出现。 / 01 / 放弃肿瘤，押注自免 过去几年，在自免的热潮下，许多专注于肿瘤研发的biotech，因为各种原因转道自免赛道。IGM也正是这样一家公司。 作为曾经的明星肿瘤biotech，IGM辉煌过，市值曾经超过60亿美金。但随着临床研究的不尽如人意，以及与赛诺菲等重磅合作伙伴的分道扬镳，迫使它做出战略选择。 2023年12月，面对持续减少的现金，IGM开始转向：放弃血液瘤的研发，进入自免领域。 彼时，IGM手中的两款TCE，CD20xCD3双抗IGM-2323、CD38xCD3双抗IGM-2644均在血液瘤领域进行探索，前者针对非霍奇金淋巴瘤，后者针对多发性骨髓瘤。 但IGM决定停止两款TCE在血液瘤的研发，理由是竞争格局不佳。当然，这并不意味着IGM彻底放弃肿瘤管线，其还有IgM抗体aplitabart在结直肠癌领域进行探索。 只是，2023年年末的决定，看起来并不“完美”，现金消耗速度仍然超出预期。2023年9月末，公司账上现金余额3.87亿美元；一年之后的2024年9月末，已经只剩下2.19亿美元。 面对继续缩水的现金，2024年10月，IGM希望进一步聚焦，“专注于自身免疫性疾病的战略转向”。 这意味着，这家生物技术公司的资源将用于其在自免的TCE管线。 其中，CD20 x CD3双抗IGM-2323已经在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和肌炎的临床试验中进行评估，预计在2025年读出临床数据。 至于CD38 x CD3双抗IGM-2644，则是在2024年底开始全身性重症肌无力的临床试验。 IGM可能也是众多资本寒冬中biotech的缩影，面对持续恶化的现金流，只能不断调整再调整，以让自己能够把有限的资源聚焦在最有可能跑出来的领域。 / 02 / 理想丰满，现实骨感 IGM全面押注自免TCE也并不让人感到意外。 正如上文提及，去年以来，自免TCE受到了市场的追逐，MNC蜂拥而至，购买意愿强烈，同时，也愿意支付高额的首付款。对于IGM而言，一旦两款TCE之一在早期临床中结果积极，就有可能实现对外BD，从而全面复活。 而IGM自身的技术理念，也让其具备这一可能：IGM的抗体研发思路，与获批的主流药物略有不同。 抗体的类型分为免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）等。过去40年，获批的抗体主要是IgG类型。 不过，IGM希望开发IgM类型的抗体，其逻辑是IgM抗体有10个结合结构域，而IgG抗体有2个，这可能导致对靶细胞的总结合能力更高。 这种更高的结合力，可能带来一系列优势，比如显著增强杀死癌细胞或刺激T细胞的细胞信号传导、扩大可寻址靶点的范围，攻克困难靶点等。 其TCE也正是基于上述逻辑构建。IGM-2323通过将亲和力成熟的IgG抗体结合域嫁接到IgM抗体的多聚体框架上，并将结合CD3的单链Fv结构域融合到J链上，充分利用了IgM的亲合力和IgG抗体的高亲和力和高特异性。 在IGM看来，IGM-2323可在显著提升T细胞杀伤能力的同时，显著降低常规IgG双特异性抗体所带来的细胞因子风暴（CRS）。疗效更好，安全性更高，无疑能够在自免领域更有作为。 只是，理想很丰满，但现实很骨感。 1月10日，IGM宣布，在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者的Ib期研究中，IGM-2323疗效不佳。 “B细胞耗竭的深度和一致性不足以满足我们成功的高标准”，首席执行官Mary Beth Harler表示。很显然，IGM的抗体研发思路并不一定正确，至少IGM-2323未能让其看到成功的可能。 鉴于此，IGM也顺势终止了IGM-2644的研发，彻底转型自免的路看起来遇到了困难。受该消息影响，公司股价在1月10日大跌66.29%。 / 03 / 冰火两重天，下一个掉队的是谁 IGM的遭遇，可能也充分诠释了创新药研发的常态：九死一生。而这种情况，在火热的TCE自免领域，必然还会上演。 TCE一直在升级的路上。血液瘤TCE双抗，已经历经三次迭代。第一代TCE双抗安进的BiTE因为没有半衰期，所以采用连续静脉输注，而且有较大的CRS反应。 为了解决这一问题，第二代血液瘤TCE双抗基本上都含有Fc段，半衰期得到了很大程度的提高，采用了前剂量给药，进一步降低了CRS反应。这也为血液瘤TCE双抗带来了更高的预期。 目前，技术迭代探索仍在继续。第三代血液瘤TCE双抗为了进一步降低CRS，采用了亲和力较低的CD3抗体。虽然能否取得更好的效果还有待时间的证明，但无疑带来了更高的希望。 总体来看，TCE双抗需要解决的问题还比较多，例如提高依从性和组装效率，这也必然是自免市场的焦点。毕竟，相对于肿瘤药物，自免药物对于依从性、安全性等要求更为严苛。 而火热的自免领域，也不是同质化竞争。例如，上文提及的GSK大并购案例中，GSK就认为CMG1A46分子设计有特点：对CD19和CD20阳性B细胞具有高亲和力，对CD3具有低亲和力，可以降低TCE通常相关的毒性。 GSK指出，临床前研究已经表明，“血液和组织中快速、深入的B细胞耗竭，这可能会导致患者产生更持久的反应”。 也正因此，GSK对该分子寄予厚望，希望将CMG1A46用于B细胞驱动的自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。 只是，在彻底上岸之前，这种构思也仅仅只是构思，谁也无法清楚抗体在人体内将会有如何表现。IGM的处境，可能也给所有入局TCE自免市场的选手提了一个醒。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

今年来T细胞接合器（T Cell-Engager，TCE）接棒ADC，成为医药行业产品管线对外授权的又一风口： 10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布，以3亿美元的首付款从恩沐生物（Chimagen Biosciences）收购CMG1A46，获得CMG1A46的全球权利。这是一款处于临床阶段的CD19和CD20靶向T细胞接合器（TCE）。 9月4日，岸迈生物以6000万首付款+5.75 亿里程金，授权 Vignette 在大中华区(包括中国大陆,香港，澳门和台湾地区)以外开发和商业化 EMB-06(BCMAXCD3 双抗)的独家权利。Vignette的领投方为 Foresite Capital。Vignette 公司成立于 2024 年，由 ForesiteLabs 孵化，专注于免疫和炎症相关疾病的创新疗法。 8月9日，默沙东宣布，以7亿美元现金首付款收购同润生物用于治疗B细胞相关疾病的新型双特异性抗体CN201，获得CN201全球权利。目前该产品用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床研究正处于I期阶段，用于治疗和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床研究正处于Ib/II期阶段。 8月5日，嘉和生物发布公告，将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，后者支付数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。 值得注意的是，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中也算是第一梯队的水准。 今年来CD3相关授权合作交易汇总 TCE是一种特殊双抗，一端（或2端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。相比ADC用细胞毒素杀伤， TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法，因此相比ADC对靶点表达量要求低、但是肿瘤特异性要求更高。相比于个性化、定制化的CAR-T疗法，“现货”型TCE双抗在便利性、可及性和生产成本上都具备优势。 针对TCE双抗药物，截至目前国产在研共计154款，其中130款产品处于临床前-I期临床的早期研发阶段，占84%。进入临床 I/II 期、II 期、III 期产品分别有 19款、4款和1 款。从靶点上来看，CD3+BCMA、CD3+CD19、CD3+GPRC5D为目前管线数量TOP3的靶点，CD20、4-1BB、HER2和DLL3紧随其后。 国产TCE双抗药物靶点分布（来源：Insight数据库，仅统计活跃管线）   01   血液瘤：TCE药物大放异彩，多个靶点均有成药 由于血液瘤的靶点主要在B细胞或骨髓细胞上表达，这些细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，因此不会很大程度地影响机体的功能。这意味着TCE药物在血液瘤治疗中可以减少对正常组织的损害，提高治疗的安全性。此外血液瘤的肿瘤细胞位于血液中，并且被T细胞所环绕，因此CD3双特异抗体能够源源不断地招募T细胞对肿瘤进行杀伤。基于TCE药物独特的作用机制、较低的非肿瘤靶向毒性、肿瘤微环境中的优势、结构设计的优化，使得其在血液瘤治疗中展现出显著的效果。 因此目前TCE类主流靶点主要集中于血液瘤，其中BCMA、CD19、CD20和GPRC5D在研的多抗类产品数量分别为34、30、23和17个；已获批上市的分别为2、1、3和1个；在三期临床或BLA阶段的为2、0、1、0个，其余均在早期阶段。 据不完全统计，目前在研的针对血液瘤适应症国产TCE双抗共有49款，1款处于临床2期，12款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对血液瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） GR1803是由智翔金泰自主研发的用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的重组人源化抗BCMA×CD3双特异性抗体。GR1803注射液能够同时结合抗原BCMA和CD3，其结合BCMA的亲和力(10-10M)较结合CD3的亲和力(10-8M)高两个数量级。这种非对称的亲和力设计在保证此双特异性抗体分子募集并激活T细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可以有效减少因CD3抗体导致的T细胞非特异性激活，从而降低GR1803在体内的毒副作用。GR1803于2022年1月获得国家药品监督管理局同意开展多发性骨髓瘤适应症的药物临床试验批准通知书，目前处于II期临床试验阶段。 在2024年第29届欧洲血液学协会(EHA)年会，公布了BCMA×CD3双特异性抗体GR1803注射液单药治疗复发/难治的多发性骨髓瘤患者的I期临床研究数据： 截至2024年1月18日，共纳入50名患者，其中40名患者至少接受了一次疗效评估，客观缓解率（ORR）为85%（34/40），绝大多数缓解的患者仍在持续给药中，随访时间最长至44周。 180ug/kg剂量组共入组25名患者，中位随访时间为28周，其中23名患者至少完成了1次疗效评估，ORR为96%(22/23)，部分缓解(VGPR)发生率为43%，完全缓解(CR)发生率为13%。 180ug/kg剂量组的13名基线合并髓外浆细胞瘤(EMM)患者的中位随访时间为20周，总体疗效评估ORR为100%(13/13)，其中有7例VGPR和6例PR。 大多数患者在首次疗效评估时达到PR及以上的缓解，中位起效时间为3周。患者的缓解是持续的，且随着治疗持续缓解会进一步提高。 YK012是益科思特开发的靶向CD19/CD3的创新型免疫双特异性抗体，在开发过程中采用了质量源于设计的理念，运用公司独具优势特色的FIST平台进行开发的I类创新药物，定位为同类最佳（Best in class）。YK012拥有IgG+scFv对称分子结构。这种设计有四大优势，一是类似单抗结构，具有超长半衰期；二是能温和活化T细胞，保证安全性；三是采用沉默的IgG4 Fc段，可以限制效应功能；四是对称结构，制造工艺简单，易于商业化。 YK012于2022年进入临床I期，适应症为非霍奇金淋巴瘤（NHL），2024年7月开始B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）临床Ib/II期，今年10月份向中国CDE正式递交治疗两个自身免疫性疾病的IND（10月16日已完成其中1个），年底前向美国FDA递交两个自身免疫性疾病的preIND申请。海外商业化进展方面，目前日本专利已经获批，美国、欧盟PCT专利在制证阶段，大中华外市场权益陆续收到TS，近期有望达成高额的license-out交易。 IBI3003是信达生物研发的一款靶向GPRC5D×BCMA×CD3的三特异性抗体。2023 年 10 月 ，信达生物已在 ClinicalTrials.gov 平台上登记启动了一项 I/II 期临床试验（NCT06083207）。今年7月23日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信达生物1类新药IBI3003获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。   02   实体瘤：技术平台持续迭代，TCE疗法不断取得突破 相比于血液瘤，TCE双抗在实体瘤的开发上面临三大难点，研发进展相对较慢： 早期实体瘤开发集中在HER2，EGFR、EpCAM、TROP2、MUC1和CEACAM5等在正常组织也有比较高表达的靶点，但TCE双抗活性高，靶点在正常组织表达常导致“on-targetoff-tumor”的毒性，无法达到有效的治疗窗口。为了达到疗效显著性差异，不得不提高剂量而牺牲安全性，最终导致临床试验失败。 肿瘤微环境中的免疫抑制。 T细胞浸润水平有限。 近年来，随着TCE技术的迭代和临床方案设计的成熟，TCE双抗在实体瘤适应症有望迎来新突破：目前仅获批catumaxomab（EPCAM/CD3）治疗恶性胸腹水，但2017由于销售不佳撤市。Tebentafusp（gp100/CD3）治疗葡萄膜黑色素瘤。安进的Tarlatama成为第3款在实体瘤取得突破的TCE双抗。 据不完全统计，目前在研的针对实体瘤适应症的国产TCE双抗共有93款，1款处于临床3期，3款处于临床2期，6款处于临床1/2期，15款处于临床1期。 国产针对实体瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） M701双抗作为友芝友生物自主研发的生物一类新药，具有独特的治疗机制。它同时靶向肿瘤细胞靶点EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3。EpCAM 是上皮细胞粘附分子，在上皮恶性肿瘤细胞表面最常见的特异性抗原之一。CD3则是免疫 T 细胞 TCR 复合物的组件。通过双靶结合，M701 能够桥连肿瘤细胞和免疫 T 细胞。M701 是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的CD3/EpCAM 双特异性抗体。它的独特作用机制为恶性胸腹水的治疗提供了新的思路和方法。与目前临床主要治疗方案相比，M701安全性和疗效更优，有望成为胸腹水治疗的标准方案。 美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年会上公布了友芝友生物公布的 M701 在中国开展的治疗晚期上皮实体瘤的数据显示，试验组的无穿刺生存时间显著长于对照组（中位值 54 天对 24 天，HR=0.39，p=0.001），且亚组分析揭示胃癌、卵巢癌、结直肠癌等不同癌种类型受试者均有获益趋势。生存分析显示，M701 经治的受试者有生存期延长的趋势（中位值 113 天对 76 天，HR=0.45，p=0.0575），试验组和对照组的 6 个月的生存率分别为 35.2% 和15.8%。生存时间的亚组分析显示，胃癌患者在试验组的生存时间显著延长（中位值 128 天对 64 天，HR=0.45，p=0.0438）。 QLS31904是齐鲁制药自主研发的一款靶向DLL3/CD3的双特异性抗体。 2022年5月该药在中国获批开展针对晚期实体瘤的临床研究。根据齐鲁制药新闻稿，该公司拟开发QLS31904用于治疗小细胞肺癌等晚期实体瘤。前期研究已表明，QLS31904能识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，同时激活机体自身的免疫细胞，特异性杀伤肿瘤抗原阳性的细胞，以达到治疗的目的。该药的基础研究结果已在2022年AACR年会上进行展示。 IBI389是信达生物自主研发的一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上信达生物公布了IBI389治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项I期临床研究结果。其中针对晚期实体瘤和胃或胃食管肿瘤患者中的I期剂量递增和扩展研究结果显示： 截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。 安全性方面，截至2024年3月11日，共入组120例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者。IBI389总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级药物相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。   03   自免：长坡厚雪，TCE疗法逐渐展现潜力 B细胞在自身免疫性疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞或为神经免疫（MS、gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种自免疾病带来获益。随着CD19CAR-T在红斑狼疮的积极数据的公布，CD3双抗也开始在自免领域的探索。 2024年6月，Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系统性硬化（SSc）的ITT数据在《EuropeanJournalOfCancer》发表，结果表明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。 罗氏在2022年开展了mosunetuzumab（CD20/CD3）的Ib期多中心、开放标签、剂量递增研究（NCT05155345），以评估mosunetuzumab在SLE患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究将在全球招募了约50名SLE参与者，目前仍在患者入组中。 IGMBiosciences在2023年5月宣布，其imvotamab（CD20/CD3）双抗，获得FDA批准开展治疗SLE以及严重RA的临床1b期研究。IGM还获得了FDA的批准imvotamab治疗特发性炎症性肌病（肌炎）以及狼疮的IND申请。Imvotamab还在临床前体外研究中证明，与利妥昔单抗相比，它可以更有效地消耗CD20表达水平低的B细胞。IGM还划提交IGM-2644的IND申请，IGM-2644是一种CD38/CD3的TCE双抗，正在研究用于治疗自免疾病。除了CD20/CD3双抗，BCMA/CD3双抗也有探索：再生元在《Science》子刊发文将Dupixent联合BCMATCE用于逆转严重过敏，或在自免领域有广阔前景。 据不完全统计，目前在研的针对自身免疫性疾病适应症的国产TCE双抗共有7款，1款处于临床I/II期，1款处于临床阶段，其余5款处于临床前研发阶段。 国产针对自身免疫疾病适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库） SCTB35产品为神州细胞以差异化竞争优势为目标自主研发的一款CD20xCD3双特异性抗体注射液，可通过介导T细胞与肿瘤细胞的结合形成免疫突触，实现有效的T细胞激活及肿瘤细胞杀伤。9月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，神州细胞1类新药SCTB35注射液获批临床，适应症为B细胞介导的自身免疫性疾病。今年3月，SCTB35注射液在中国首次获批临床，拟治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。两次临床获批意味着在癌症治疗探索之外，神州细胞将同时启动该药物针对自身免疫疾病治疗前景的临床研究。 资料来源：各个公司官网、中信建投、海通国际、德邦证券 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？