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题名：Six events that shaped antibody approvals in oncology 作者：Suman Paul 1 2, Shibin Zhou 1 2 出处：Review Front Immunol. 2025 Feb 10:16:1533796. doi: 10.3389/fimmu.2025.1533796. eCollection 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1533796 大约25 年前，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准了嵌合抗体利妥昔单抗，这从根本上改变了抗肿瘤药物的格局。尽管在利妥昔单抗获批后的几年里只有少数抗体获得批准，但在过去十年中，肿瘤学领域出现了抗体药物获批的浪潮。在过去的三年里，EMA 和 FDA 同意了 18 种抗体，其中大多数是以抗体-药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）的形式设计的。虽然 ADC 和 BsAb 形式以及目前的快速获批速度似乎已成常态且几乎是必然的，但在抗体疗法发展的早期阶段，人们认为这样的进展几乎是不可能的。为了了解我们在肿瘤治疗领域抗体研发方面所达到的现状，我们重点探讨了过去近二十年间推动抗体获批的六项重大事件。我们分析了利妥昔单抗和曲妥珠单抗（这两种药物是首个成功用于治疗血液系统疾病和实体瘤的抗体）获批的背景情况。我们详细介绍了抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）这两种形式的诞生，它们极大地增强了抗体介导的精准细胞毒性作用。最后，我们探讨了伊匹木单抗的研发历程，它是首个激活免疫系统以杀死癌细胞的免疫检查点抑制抗体，以及这一发现使得基于遗传标记的存在性，免疫检查点抑制剂能够应用于所有癌症类型。回顾这些关键事件，为我们深入了解肿瘤治疗领域抗体研发的过程提供了重要见解。 主要内容 肿瘤学目前在处方药领域占据着最大的市场份额，并且在过去十年中收入持续增长（1）。癌症靶向抗体药物的迅猛增长是由于存在大量有重大未被满足的医疗需求的患者群体，以及由学术实验室和制药公司引领的抗体设计方面的持续创新。由学术界和工业界合作推动的肿瘤学抗体开发，其增长幅度远远超过了其他癌症靶向药物，如激酶抑制剂、激素药物、癌症疫苗和化疗药物（1）。过去二十年中导致肿瘤学中抗体疗法爆炸式增长的事件有哪些呢？在此，我们试图通过六个关键的监管批准案例来加以说明，这些案例从根本上改变了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对抗体药物的审批方式（图 1A）。 图1. 抗体获批时间线（由欧洲药品管理局或美国食品药品监督管理局批准）（A）。基于抗体形式的抗体获批时间线（B）。依决洛单抗（Edrecolomab）靶向 EpCAM 的疗法于 1995 年在欧盟获批用于治疗结直肠癌，但随后被撤回，因此未在图中显示。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）于2014 年首次获得美国食品药品监督管理局的批准用于治疗黑色素瘤，随后又相继获批用于多种癌症类型，包括 2017 年获批用于MSI 高或 MMR 缺陷型癌症。数据来源于抗体协会。 利妥昔单抗（Rituximab），癌症治疗领域的首例成功抗体疗法 20 世纪 90 年代，肿瘤内科医生为癌症患者所能提供的细胞毒性药物种类有限。这类细胞毒性药物往往无法治愈疾病，而且还会带来一系列与治疗相关的不良反应（2）。20 世纪 70 年代和 80 年代发展起来的两项开创性技术使得抗体疗法得以应用，这是一种全新的癌症治疗形式。首先是杂交瘤系统，它能够生产针对人类抗原的鼠源单克隆抗体（3）。其次是能够将人类抗体恒定区嫁接到鼠源抗体可变区上，从而生成具有更好治疗效果和更少不良反应的嵌合抗体（4）。1975 年，斯坦福大学的研究人员利用杂交瘤系统开发出了针对人类淋巴瘤的鼠源抗体（5）。最初的抗体针对的是仅由癌变 B 细胞表达而并非正常 B 细胞表达的独特免疫球蛋白链（被称为抗独特型抗体）。1982 年，斯坦福大学的研究团队在一名患有低分化 B 细胞癌症的患者身上测试了这种抗独特型抗体，这一突破就此实现。名为 4D6 的抗同种抗体能显著促使肿瘤消退并缓解症状（6）。尽管抗独特型抗体能够使淋巴瘤患者病情缓解，但为每位患者单独研制一种独特的抗同种抗体是不切实际的，因为这种个性化治疗方式在商业上并不可行。研究团队必须选择一种能在大多数淋巴瘤患者体内表达的抗原，并决定将目标定在泛 B 淋巴细胞抗原 CD20 上。随后，该研究小组开发出一种针对 CD20 的抗体，从而消除了为每位患者专门研制抗体的需求。他们与一家当时还处于起步阶段的生物技术公司 IDEC 合作，将抗 CD20 抗体嫁接到人类抗体恒定区上，从而开发出了第一种针对 CD20 的嵌合抗体 IDEC-C2B8（7），后来该抗体更名为利妥昔单抗。1994 年，利妥昔单抗的人体首次试验表明其在 B 细胞淋巴瘤中的疗效显著（8， 9），并于 1997 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（图 1B）。有两个观察结果突显了这种针对 CD20 的抗体获批的重要性。首先，CD20 现在是肿瘤学中最常见的靶点之一，已有 8 种获得 FDA 批准的针对该抗原的抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAbs）（10），而且还有更多正在接受 FDA 的审查。其次，由Genentech （现为罗氏公司）收购的利妥昔单抗在 2019 年的全球年销售额超过了 60 亿美元（1）。利妥昔单抗的获批标志着癌症治疗模式的重大转变，引入了靶向免疫疗法的概念，避免了许多细胞毒性化疗相关的毒性反应。利妥昔单抗将研究重点从单纯的细胞毒性方法转向了精准医疗，改变了研究人员进行药物开发的方式，并开启了肿瘤学中抗体类药物领域新篇章。 曲妥珠单抗（Trastuzumab），首款成功应用于实体癌的抗体 与淋巴细胞癌（如乳腺癌、肺癌或结肠癌）以及其他血液系统恶性肿瘤相比，患有实体肿瘤（如肺癌、乳腺癌或结肠癌）的患者数量要多得多。虽然淋巴细胞癌可以利用诸如CD20 这样的泛淋巴细胞抗原进行靶向治疗，但在实体肿瘤中尚未发现此类肿瘤相关抗原。大多数实体肿瘤周围都有一系列复杂的基底细胞网络，这会形成一种免疫抑制的微环境，并限制药物的使用，从而导致比血液系统恶性肿瘤更差的预后。这种免疫抑制的微环境以及缺乏肿瘤特异性抗原，增加了实体肿瘤中抗体药物开发的难度。1987 年，加州大学洛杉矶分校的开创性研究证明，约 25%的乳腺癌患者细胞表面过度表达一种名为 HER2 的癌基因产物（11）。基于这一开创性的发现，Genentech公司的科学家们利用杂交瘤技术生成了一种针对人类 HER2 抗原的鼠源单克隆抗体 mumAb4D5（12）。在为人体临床试验做准备的过程中，mumAb4D5 抗体是最早进行人源化改造的抗体之一（13），随后该抗体被命名为曲妥珠单抗。然而，从抗体研发到人体试验的这一过程并非一帆风顺。20 世纪 90 年代，Genentech公司是一家小型生物技术初创企业，缺乏开发癌症疗法的经验，最初拒绝进行人体试验。但后来由于医生和患者权益团体的持续倡导，以及Genentech 公司一些科学家和高管的极力劝说，这一决定才得以改变（14）。人体试验表明，对于过度表达 HER2 的乳腺癌患者，肿瘤出现了消退（15），这使得曲妥珠单抗于 1998 年获得了美国食品药品监督管理局的批准（图 1）。目前，有几种针对不同 HER2 表位的抗体药物可供使用，并在 HER2 表达的乳腺癌和胃肠道癌症中显示出显著疗效。2019 年，拉斯克临床研究奖表彰了针对乳腺癌的 HER2 靶向抗体的研发（16）。同年，Genentech/罗氏公司销售的针对 HER2 的抗体药物的年总收入超过了 100 亿美元（1）。目前，HER2 成为了七种获得美国食品药品监督管理局批准的抗体、抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAbs）的靶点，而且在未来几年内预计还会有更多此类针对 HER2 的抗体获得批准（10）。 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin），首款成功的抗体-药物偶联物 利妥昔单抗和曲妥珠单抗利用抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或补体依赖性细胞毒性（CDC）来杀死癌细胞（17）。尽管这些抗体能够对特定细胞类型进行精确的靶向，但与细胞毒性药物相比，ADCC 和 CDC 在诱导细胞死亡方面效力较弱。因此，研究人员致力于通过结合抗体提供的精确靶向性和细胞毒性药物提供的强大杀伤力来开发具有更高癌细胞杀伤敏感性的抗体药物。这促成了首个用于治疗急性髓系白血病（AML）的抗体偶联药物的开发。与乳腺癌或淋巴瘤相比，AML 的发病率要低得多。但在 20 世纪 80 年代，AML 患者的预后非常糟糕，尤其是如果他们病情复发或年龄较大时。两个并行事件促成了吉妥珠单抗奥唑米星的诞生。首先是在弗雷德·哈钦森癌症中心进行的研究，该研究促成了针对 CD33 抗体的产生，CD33 是 AML 细胞表达的一种抗原（18）。第二个事件是卡利奇霉素（calicheamicin）的发现，它是一种强效细菌毒素，由一名在美国氰胺公司（American Cyanamid）莱德勒实验室（Lederle laboratories）部门工作的科学家在得克萨斯州韦科市（Waco Texas）的一块岩石中分离得到，当时这位科学家正在那里度假（19， 20）。卡利奇霉素对全身性给药的癌症患者来说毒性太大。为提高卡利奇霉素的癌症靶向特异性，美国氰胺公司（后更名为惠氏实验室）与Celltech (后被UCB公司收购)的科学家们将卡利奇霉素与抗CD33 抗体结合，研制出了抗体药物偶联物（ADC）——吉妥珠单抗奥唑米星（gemtuzumab ozogamicin）（21， 22）。吉妥珠单抗奥唑米星与 CD33 结合后被内化，导致卡利奇霉素有效载荷的释放，从而诱导双链 DNA 断裂，导致靶细胞死亡（20）。吉妥珠单抗奥唑米星的临床前研究表明，它能够特异性杀死 CD33 + 患者来源的急性髓系白血病（AML）细胞，减轻了毒性担忧（22）。这促使弗雷德・哈钦森癌症研究中心（Fred Hutch）对 AML 患者进行了吉妥珠单抗奥唑米星的首次人体临床试验（23）。相当比例的复发 AML 患者使用吉妥珠单抗奥唑米星后获得了缓解，这使得美国食品药品监督管理局（FDA）在 2000 年加速批准了该药物（图 1）。 然而，吉妥珠单抗奥唑米星的故事随后发生了意想不到的转折。2009 年，一项双臂 3 期试验的初步分析未能证明其生存获益，并且显示接受吉妥珠单抗奥唑米星治疗的患者毒性可能增加（25）。到 2010 年，通过收购惠氏公司，吉姆妥珠单抗奥唑米星归Pfizer公司所有，并且Pfizer公司自愿撤回了这种抗体药物偶联物。然而，吉姆妥珠单抗奥唑米星仍通过较低分次剂量的临床试验继续进行评估（26， 27）。来自其他试验的综合数据重新确立了其安全性和生存益处，从而使其在 2017 年获得了美国食品药品监督管理局的批准。目前，吉姆妥珠单抗奥唑米星与化疗联合使用被认为是新诊断的CD33+ 急性髓系白血病患者的标准治疗方案。吉姆妥珠单抗奥唑米星开创了抗体药物偶联物的审批之路，目前已有12 种抗体药物偶联物获得批准用于治疗血液系统和实体肿瘤疾病，还有第 13 种抗体药物偶联物正在接受美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的审查。目前，现有抗体药物偶联物的全球年销售额预计在 2026 年将超过 164 亿美元（28），使抗体药物偶联物成为最成功的药物形式之一。 贝林妥欧单抗（Blinatumomab），首款成功的双特异性抗体 癌症靶向抗体通过与癌细胞上的靶抗原结合，并通过Fc 受体激活诸如自然杀伤细胞和巨噬细胞等各类免疫细胞来诱导癌细胞死亡。然而，由于 T 细胞缺乏 Fc 受体，抗体无法激活 T 细胞，因而无法调动对抗癌细胞最有力的杀手之一。1982 年，得克萨斯大学的研究人员发布了T 细胞受体（TCR），它使 T 细胞能够识别靶细胞上展示的抗原（29）。这一发现使得抗体得以重新设计，从而能够与 TCR 复合物结合，并将 T 细胞重新导向靶细胞（30, 31）。这类抗体被称为双特异性 T 细胞衔接器。然而，由于难以生产出足够的临床级材料，这些双特异性 T 细胞衔接抗体在临床试验中落后于传统抗体。2000 年，德国马克斯·德尔布吕克中心的一个研究小组开发出了一种双特异性抗体，通过将针对 B 细胞的 CD19 抗体单链可变片段（scFv）与针对 T 细胞的 CD3 抗体单链可变片段（CD3 是激活 T 细胞的 TCR-CD3 复合物的一部分）融合在一起（32）。这种名为 bscCD19×CD3（后来命名为 MT103，再后来命名为 AMG103，现称为 blinatumomab）的 T 细胞结合双特异性抗体，利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞大量生产，能在多种条件下保持单体形式，并符合临床试验测试的标准（33）。一系列体外研究表明，blinatumomab 能够以极低的浓度招募 T 细胞，高效杀灭各种 B 细胞恶性肿瘤和正常 B 细胞（34, 35）。一家名为 Micromet 的德美合资生物技术公司被委以开展人体临床试验的重任。然而，研究人员仍小心翼翼，因为过去 T 细胞激活生物制剂曾因引发严重的剂量限制性细胞因子风暴而终止临床开发（36–38）。blinatumomab 在小鼠或其他常见动物模型中的测试不可行，因为它不与小鼠的 CD19 或 CD3 抗原结合。研究人员发现，blinatumomab 仅在黑猩猩（人类的近亲）体内对 CD19 和 CD3 抗原具有交叉反应性（39）。为了确定其安全性和药代动力学，研究人员在少数黑猩猩身上进行了测试，结果显示其能充分激活 T 细胞、杀死 B 细胞，并且不良反应极小（39）。随后开展了多项人体试验，结果表明 blinatumomab 能使几种 B 细胞淋巴瘤出现肿瘤消退（40），在前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B ALL）中的表现尤为出色（41）。2012 年，安进公司收购了 Micromet 公司以获得 blinatumomab 的使用权（42），并预计其将获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，该药于 2014 年获批（图 1B）（43）。在 blinatumomab 的引领下，过去两年内有 12 种双特异性抗体获得了 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的批准（图 1B），其获批速度超过了单克隆抗体。这是因为与单克隆抗体相比，双特异性抗体具有更强的细胞毒性，能够杀伤表达少量靶抗原的靶细胞（44）。重要的是，双特异性抗体的形式为嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法提供了一种替代方案，其治疗流程更简单，有助于在发展中国家更广泛地应用。 制药公司经常为独特的T 细胞衔接器形式申请商标，采用专门的架构和方法来构建抗体。著名的架构包括Amgen公司的双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）、Genmab公司的 Duobody、MacroGenics 公司的 DART 以及 Xencor 公司的 Xmab。双特异性抗体为自体嵌合抗原受体（CAR）T 细胞平台提供了一种现成的替代方案，由于其使用方便，且能够与化疗药物和其他抗癌药物联合使用，因此往往比 CAR T 细胞更具竞争力。预计到 2027 年，目前可用的双特异性抗体的全球年销售额将超过 37 亿美元（45），超过 CAR T 细胞（46）。目前双特异性抗体的开发已不在濒危物种黑猩猩身上进行测试。 伊匹木单抗（Ipilimumab），首个免疫检查点抑制剂 此前，靶向癌症的抗体通过直接与癌细胞结合导致癌细胞死亡来诱导肿瘤消退。但癌症治疗的必杀技是找到一种方法来激活患者的免疫系统对抗癌细胞。20 世纪 80 年代，法国的研究人员发现了一种名为 CTLA-4 的 T 细胞表面蛋白（47，48）。最初，由于 CTLA-4 与著名的 T 细胞共刺激受体 CD28 相似，人们认为它是一种 T 细胞激活受体。随后，由得克萨斯大学的一些研究人员（他们多年前发现了 TCR）领导的研究（29）正确地将 CTLA-4 确定为 T 细胞激活的负调节因子（49）。20 世纪 90 年代，这些研究人员（他们后来搬到了加州大学伯克利分校）进行的一系列研究证明，CTLA-4 阻断抗体可激活 T 细胞，从而在几种实体瘤的小鼠模型中导致显著的肿瘤消退（50）。生物制药公司 Medarex 从加州大学伯克利分校获得了开发 CTLA-4 靶向抗体的许可。为了筹备临床试验，Medarex 公司研发出了一种全人源抗 CTLA-4 IgG1 抗体，命名为 MDX-010（后来更名为伊匹木单抗）（51, 52）。当时，制药公司对于开展免疫疗法试验普遍持犹豫态度，因为此前的免疫调节剂未能改善癌症患者的生存率（53）。研究科学家们（包括在加州大学伯克利分校描述了 CTLA-4 功能的团队，后来他们搬到了纪念斯隆凯特琳癌症中心，以便靠近制药公司和临床试验地点）坚持不懈的劝说，最终促成了人体试验的启动。在试验的早期阶段，人们对伊匹木单抗在癌症治疗中能否带来显著益处普遍持怀疑态度，甚至有哥伦比亚广播公司的新闻报道预测伊匹木单抗和 Medarex 公司将会失败（54）。这种怀疑情绪还受到 2008 年辉瑞公司基于中期数据表明缺乏疗效而终止的另一款 CTLA-4 靶向抗体替西木单抗（tremelimumab） 的 3 期临床试验的影响（55）。但情况在 2009 年发生了变化，当时有相当数量的黑色素瘤患者在使用伊匹木单抗后获得了长期缓解。在初步临床试验结果的鼓舞下，BMS 公司收购了 Meradex 公司，从而获得了伊匹木单抗的全部所有权（56）。2010 年公布了最终的 3 期临床试验数据，结果显示伊匹木单抗对黑色素瘤患者有总体生存获益（57）。伊匹木单抗于2011 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（图 1B）。面对这些显著的结果，（前）哥伦比亚广播公司新闻的记者也不得不承认伊匹木单抗的益处（58）。替西木单抗在 2008 年因中期结果不佳被辉瑞公司终止开发，但随着随访时间的延长，也显示出生存获益（59）。替西木单抗（现已被AstraZeneca公司收购）现已获得FDA 批准用于多种实体瘤的治疗。 Medarex 公司还开发了纳武利尤单抗（Nivolumab），这是一种针对京都大学研究小组发现的第二种T 细胞抑制分子 PD1 的抗体（60）。BMS 公司收购Medarex 获得了纳武利尤单抗的所有权，该药物于 2014 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。目前，已有超过 10 种检查点阻断抗体获得 FDA 批准，它们已成为包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤和乳腺癌在内的多种癌症的标准治疗手段（17）。2018 年，诺贝尔奖授予了在 CTLA-4 和 PD-1 通路方面具有开创性的工作，从而确立了癌症免疫治疗这一领域。2019 年，伊匹木单抗和纳武利尤单抗的年销售额总和接近 100 亿美元，约占 BMS 公司收入的 75%。 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：首个组织中立型药物获批 2017 年之前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的癌症药物都是基于药物对特定癌组织类型（如黑色素瘤或非小细胞肺癌）的活性。这种情况随着帕博利珠单抗的获批而改变，该药物的获批依据是生物标志物的存在，而非癌症组织类型（组织中立型）。帕博利珠单抗的研发始于生物技术公司 Organon 位于马萨诸塞州剑桥市的一个小型分支机构。20 世纪 90 年代，在发现 PD1 是 T 细胞的负调节因子（60）之后，Organon 公司的科学家们试图开发能抑制 T 细胞功能的 PD1 激动剂抗体（61）。他们的目标是利用这种 PD1 激动剂抗体来抑制自身免疫性疾病患者体内失控的 T 细胞活化。但抗体项目仅产生了增强 T 细胞活性的强效 PD1 拮抗剂。Organon 公司的科学家们对在肿瘤学领域开发 PD1 激动剂抗体非常感兴趣。然而，经过一系列收购，Organon 公司最终归Mreck 公司所有，在当时对免疫疗法普遍悲观的情况下，PD1 项目被默克公司降级。2010 年 BMS 公司开展的伊匹木单抗试验取得成功（57），这彻底改变了局面。默克公司随即在 2010 年重新启动了 PD1 项目，以 PD1 抗体 MK-3475（后来更名为帕博利珠单抗）与BMS 公司展开竞争。大约在同一时期，约翰·霍普金斯大学正在对纳武利尤单抗（BMS 公司的 PD1 抗体）进行多种癌症的测试，其中包括结肠癌。但与非小细胞肺癌等其他实体瘤不同的是，纳武利尤单抗在结肠癌中的反应率很低，33 名结肠癌患者中仅有 1 人对纳武利尤单抗有反应（62）。约翰·霍普金斯大学的研究人员推测，有反应的患者可能携带有缺陷的 DNA 修复机制（错配修复缺陷型肿瘤）。这种缺陷会导致突变数量比 DNA 修复机制完整的患者（错配修复正常型肿瘤）高出 10 至 100 倍，从而使肿瘤细胞展示出大量突变抗原，这些抗原会被 T 细胞识别并杀死。然而，这一理论需要通过临床试验来验证抗 PD1 抗体在错配修复缺陷型肿瘤中的效果。在多次试图说服制药公司支持此类试验未果后，约翰斯·霍普金斯大学提供了资金。默克公司为了赶上BMS 公司，提供了抗 PD1 抗体帕博利珠单抗。该研究招募了12 种不同癌症类型的错配修复缺陷患者，结果显示超过半数的患者对派姆单抗有持久的反应（63， 64）。这一惊人的结果促使帕博利珠单抗于2017 年获得美国食品药品监督管理局批准（图 1B），用于任何具有错配修复缺陷的实体瘤。这些研究以及其他生物标志物驱动的试验极大地扩大了帕博利珠单抗相对于其竞争对手纳武单抗的适应症。预计帕博利珠单抗在2025 年的全球销售额将达到约 310 亿美元，成为所有药物类别中收入最高的药物（65）。 预计未来几年，类似的组织无关性批准将会增加。2024 年，曲妥珠单抗德鲁替康（一种 HER2 靶向抗体药物偶联物）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于免疫组化检测（IHC 3+）显示 HER2 高表达的任何实体瘤。这一批准是基于对肺、结肠、子宫内膜、宫颈、卵巢、膀胱、胆道和胰腺癌患者中 HER2 IHC 3+肿瘤的亚组分析所展示的临床获益（66–68）。目前，针对 B7-H3 和 TROP2 等新型抗原的抗体正在多种实体瘤中进行探索，这可能会增加组织无关性批准的数量（17）。 过去获批抗体药物的经验教训 过去抗体药物的研发揭示了几个重要的经验教训。首先，大多数抗体药物源自学术实验室与小型生物技术公司的合作（利妥昔单抗由IDEC 研发，贝林妥欧单抗由Micromet 研发，伊匹木单抗和纳武利尤单抗由 Medarex 研发，帕博利珠单抗由 Organon 研发等等）。大型制药公司通过开展最终监管批准所需的大型 3 期临床试验发挥着关键作用。因此，保持学术界与生物技术行业之间的紧密合作对于持续开发创新抗体至关重要，这是该领域专家的共识（69， 70）。其次，每种抗体药物都需要一个核心研究团队，他们不畏早期失败和药物研发界更广泛群体的冷漠，坚持不懈地推进工作。这些重磅抗体药物之所以能够问世，得益于斯坦福大学、加州大学洛杉矶分校、弗雷德·哈钦森癌症研究中心、德克萨斯大学、马克斯·德尔布吕克中心、纪念斯隆·凯特琳癌症中心、约翰斯·霍普金斯大学（Stanford, UCLA, Fred Hutch, University of Texas, Max Delbrück Center, MSKCC, Johns Hopkins ）以及众多其他机构团队的不懈努力。第三，抗体药物的研发是一个错综复杂的过程，有多条通往成功的道路。有时，靶点的发现先于抗体的生成（如 CTLA-4 与伊匹木单抗、HER2 与曲妥珠单抗、CD20 与利妥昔单抗）。有时，抗体的生成远早于最佳靶向方法的发现（如用帕博利珠单抗靶向错配修复缺陷）。还有些时候，靶点抗原和抗体都已存在，但最佳的抗体药物架构却需要数年时间才能开发出来（如CD33 靶向的吉妥珠单抗奥唑米星需要发现药物卡利奇霉素，CD19 靶向的贝林妥欧单抗需要优化双特异性抗体平台）。第四，药物获批并非单行道，获批后若确证性试验失败，批准可能会被撤销。吉妥珠单抗奥唑米星是唯一一种在最初撤回后又重新获批的抗体药物偶联物，这凸显了审慎设计试验的重要性。2022 年，最初获批用于多发性骨髓瘤患者的抗体药物偶联物玛贝妥单抗（belantamab mafodotin）因确证性试验未能显示生存获益而被撤回（71）。2024 年，玛贝妥单抗（belantamab mafodotin）的后续临床试验显示了生存获益（72），目前正接受美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的审查，可能会重演十年前吉妥珠单抗奥唑米星所经历的情况。肿瘤学中的抗体研发既影响着其他医学领域的发展，同时也受到这些领域进步的影响，尤其是风湿病学领域。最初为治疗 B 细胞恶性肿瘤而设计的 CD20 和 CD19 靶向疗法，包括抗体和嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞），如今在难治性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎中也诱导了缓解（73 - 76）。同样，帕博利珠单抗，这种在肿瘤学中适应症范围最广的 PD-1 阻断抗体，最初是为抑制自身免疫性疾病如类风湿性关节炎中的自身反应性 T 细胞而开发的（61）。这种跨学科创新仍在继续，最初为治疗 T 细胞恶性肿瘤而概念化的克隆 T 细胞受体的选择性靶向，如今已被有效应用于克隆 T 细胞介导的自身免疫性疾病患者，如强直性脊柱炎（79）。 我们试图突出抗体开发中的关键案例研究，但这种尝试并不完美。这份清单遗漏了许多对塑造抗体研究和开发做出重大贡献的团队。这些团队包括开发噬菌体展示技术的团队、培育能产生人类抗体的转基因小鼠的团队、用于抗体发现的单B 细胞克隆技术的团队，以及从事 Fc 效应功能表征（包括通过 Fc 工程改变抗体半衰期和增强杀伤功能）的团队等等。浏览这份清单还可以发现，其中主要是美国大学和生物技术公司的研究人员。庞大的数量在一定程度上揭示了这种偏见，因为从事药物研发工作的科学家以及生物技术或制药公司中相当大的一部分都位于美国（70、80）。 可能进一步影响抗体药物研发的六大事件 抗体疗法在肿瘤学领域取得的显著成功，促使研究者们更加努力，致力于开发具有更优性能的新型抗体架构，以克服现有方法的局限性。以下是一些可能再次彻底变革抗体疗法的有前景的方法： 新型检查点抑制剂 继针对CTLA4、PD1/PDL1 检查点取得初步成功之后，一系列其他免疫检查点，如 LAG3、PVRIG、NKG2A、CD47、TIGIT、VISTA、TIM3 和 OX40 等，在多种癌症中进行了临床试验（17）。在众多新型检查点中，只有 LAG3 的靶向药物瑞拉利单抗（Relatlimab）在针对黑色素瘤患者的3 期临床试验中显示出益处，从而获得了 FDA 批准（81）。其他新型免疫检查点抑制剂表现不佳，促使制药行业重新将重点放在 PD1-PDL1 通路上，截至 2024 年底，已有 10 种抗体获得 FDA 批准（图 1B）。然而，新的 PD1/PDL1 靶向抗体预计不会比现有抗体提供更大的治疗益处。不过，Summit Therapeutics 公司开发的新型双特异性抗体依沃西单抗(Ivonescimab)同时靶向PD1 和血管内皮生长因子（VEGF），可能会改变这一局面。最近的 3 期临床数据显示，依沃西单抗在非小细胞肺癌患者中的活性优于传统的 PD1 靶向抗体 帕博利珠单抗（82）。因此，这种同时针对 PD1 和 VEGF 的双靶向形式可能会彻底改变多种肿瘤类型中检查点抑制抗体的发展。 新型抗体架构 绝大多数抗体疗法采用的是IgG1 和 IgG4 同种型，它们能够与靶抗原进行二价结合（17）。IgM 同种型是一种五聚体分子，具有十个抗原结合位点，因此其抗原结合亲和力高于类似的 IgG 分子。IGM 生物科学公司开发的一种基于 IgM 的抗体在 1 期试验中显示出良好的效果，可能为广泛使用的 IgG 形式提供一种替代方案（83）。另一种有吸引力的形式是纳米抗体，它是从骆驼科动物的重链抗体中获得的。纳米抗体相较于传统的IgG 抗体具有一些独特的优势。纳米抗体的生产过程简单，并且在各种热和化学条件下都具有出色的稳定性（84）。这表明用纳米抗体形式靶向癌症抗原可能会比现有的抗体形式更有效，目前已有几种纳米抗体正在早期试验阶段进行测试（85）。最后，抗体模拟物是一组多样化的有机化合物，由短肽链或核酸残基组成，能够特异性结合靶抗原。抗体模拟物相较于传统抗体也具有诸多优势，包括溶解性更佳、稳定性更强以及生产成本更低。在肿瘤学临床试验中展现出令人鼓舞活性的常见抗体模拟物包括亲和体（86）、达尔品（87）和适配体（88）。 多特异性抗体 在双特异性抗体在血液系统肿瘤中呈指数级增长，并且最近在实体瘤中也有所应用（89）之后，多特异性抗体可能成为这种设计方法的下一个飞跃。多特异性抗体能够同时结合两个以上的靶点。这使得能够同时结合两种不同的癌症相关抗原（例如 B 细胞恶性肿瘤中的 CD19 和 CD20），并通过第三个结合域结合细胞毒性 T 细胞（通过结合 CD3）（90）。这种方法可防止因单一抗原（如 CD19 或 CD20）丢失而导致的治疗耐药性，癌细胞必须同时下调这两种抗原才能逃脱杀伤。其他多特异性抗体结合两个 T 细胞受体，如 CD3 和 CD28，以对癌细胞传递更强大的激活信号（91）。或者，抗体可以结合 CD3 和 CD8，选择性激活 CD8+ T 细胞，从而实现强大的靶细胞杀伤，同时避免诸如细胞因子风暴之类的不良反应（92）。 TCR 模拟抗体 传统抗体无法穿过细胞膜，因此只能针对细胞表面的抗原。然而，细胞内的抗原可以与MHC 分子结合后呈现在细胞表面，从而能够被抗体识别。传统上，这种肽结合的 MHC 由 TCR 识别，而非天然存在的抗体。通过噬菌体展示技术，Immunocore 公司的研究人员开发出了能够识别诸如 gp100 等肽-MHC 复合物的抗体，gp100 在黑色素瘤中过度表达，并与 HLA-A*02：01 一起呈现在细胞表面（93）。目前正开发针对其他癌症特异性过度表达的细胞内蛋白的抗体，如人类端粒酶逆转录酶（hTERT）、MUC1、NY-ESO1、TCRγ 可变阅读框蛋白（TARP）、p53、WT1 和黑色素瘤特异性抗原（PRAME）（94），针对 PRAME 的早期临床试验结果显示出良好的前景。同样，临床前研究证明，TCR 模拟抗体能够靶向仅存在于癌细胞中的致癌突变（95， 96）。因此，针对细胞内抗原的 TCR 模拟抗体有望在不同恶性肿瘤中开辟一系列新的靶点。 新型抗体药物偶联物（ADCs） ADCs 的创新主要由连接子技术的改进或抗体上新型有效载荷的连接所驱动（97, 98）。连接子将细胞毒性有效载荷连接到抗体上。2003 年由 Seagen 开发的 mc-VC-PABC 连接子（99）被多个获 FDA 批准的 ADCs 广泛采用（17）。最近，Daiichi Sankyo开发了一种四肽连接子（GGFG），它能够在保持抗体稳定性和所需药代动力学的同时，将大量疏水性有效载荷连接到抗体上（100）。这种四肽连接子促成了 HER2 靶向 ADC 德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan)的产生，在一项 3 期试验中，其疗效优于传统的 HER2 靶向 ADC 曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine）（101）。如今，这种新型连接子正被用于改进其他多种 ADCs 的药物连接（102）。ADCs 的有效载荷同样也在不断演进。ADCs 有效载荷的流行趋势从 20 世纪 90 年代的卡奇霉素，到 2000 年左右的奥瑞他汀（MMAE 和 MMAF）（99），再到 2015 年左右的喜树碱（98， 100）。尽管奥瑞他汀和喜树碱仍是两种最常见的有效载荷，但诸如蛋白降解剂、Toll 样受体（TLR）激动剂和干扰素基因刺激剂（STING）激动剂等新型药物正逐步进入临床试验阶段（97）。 替代给药方式 大多数抗体通过静脉输注给药，这是一个耗时的过程，需要血管通路，且给药仅限于临床环境。越来越多的抗体通过皮下途径给药，从而缩短给药时间，减少静脉通路的需求，并允许在医生办公室之外进行抗体治疗（103）。因此，双特异性抗体和检查点抑制剂正在迅速采用皮下给药系统以提高治疗的便利性（104， 105）。最近的一项 3 期试验表明，在表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌患者中使用皮下给药抗体可带来生存益处并减少不良反应（106），这表明皮下给药也可能具有治疗益处。促进抗体给药的下一步可能涉及口服抗体。目前正通过使用自动注射器（107）或纳米颗粒（108）探索口服抗体的给药方式。尽管针对抗体口服给药的临床试验尚未启动，但这种方法具有显著潜力，能够简化抗体疗法，使其给药方式像小分子药物那样简便。 我们正处于合成生物学时代，基因工程使得能够创造出具有理想结合亲和力、明确生化特性和自然界中不存在的新颖形式的抗体及抗体样分子。我们预计合成生物学将继续重塑抗体开发的格局，为精准有效地靶向多种恶性肿瘤提供创新形式。                            END                             译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。

关注并星标CPHI制药在线 当IPO窗口收窄，融资遇冷的当下，如何把资本寒冬转化为周期红利，这一看似艰难的问题，被一家海外药企给出了漂亮的答案。XOMA Royalty，这家在医药江湖里摸爬滚打了40多年的药企，正在用自己的方式创造价值。 研发失败逼出来的新运营模式 XOMA Royalty成立于1981年，总部位于美国加州Emeryville，最初是一家传统生物技术公司，专注于药物研发。但在2015年，公司核心管线临床结果失败，使其不得不考虑转型问题。经过两年的整顿后，XOMA Royalty决定转型成为一家以药物特许权使用费权益为主的投资商。  简单来讲就是，XOMA Royalty通过一次性收购陷入困境的医药企业或者其产品管线相关未来权益，来快速获得药企资产，接手后，或在资本赋能下，继续推进原有管线等待困境反转；或者低价抄底后待合适时机转手或者将公司拆解再出售。不否认这是一个失败率较高的模式，但只要有一两个项目能最终出手，XOMA Royalty就可以赚回整个投资。  逆周期下频频出手 2022年之前，医药行业成为市场焦点，吸引了大量投资资金。随着后续美联储加息、新药研发遇阻、IPO窗口收窄等不确定性因素叠加，Biotech开始受到资本冷遇。期间，出现了一些市值低于账面现金的药企，被行业成为 “僵尸公司”。而且随着市场逻辑发生转变，这类公司的投资者急于止损退出，一系列因素使XOMA Royalty抓住了机遇。  从2024年开始，XOMA Royalty频频出手。2024年2月，XOMA Royalty以总价约1.18亿美元的价格收购肿瘤药物研发企业Kinnate Biopharma，这家公司因融资困难，管线推进速度慢，成为 “僵尸公司”。通过收购，XOMA Royalty将获得Kinnate的全部5条在研管线，其中核心管线为KIN-2787，该产品是新一代泛RAF小分子激酶抑制剂，可以靶向常见于肺癌、黑色素瘤、结直肠癌和其他实体瘤的BRAF突变，已获得FDA的快速通道指定。  其另一款核心管线KIN-3248是新一代不可逆的小分子泛FGFR抑制剂，具有高选择性、强效和广谱活性的特点，可以靶向常见于肝内胆管癌、尿路上皮癌和其他实体瘤的FGFR基因变异。  这一收购完成仅一年后，即今年4月份，XOMA Royalty便以2.7亿美元将Kinnate打包出售，一买一卖之间，XOMA Royalty获利至少1.5亿美元。  进入今年以来，XOMA Royalty的收购动作更加频繁。6月27日，XOMA Royalty宣布收购Turnstone Biologics，收购总价值不足800万美元。Turnstone Biologics主要聚焦肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在实体瘤中的临床研究。  在收购之前，Turnstone Biologics曾经受到过制药巨头艾伯维、武田制药的青睐。但是后来这两家合作药企陆续宣布终止与Turnstone Biologics的合作。随后，TIL疗法高昂的制造成本成为公司发展的主要障碍。尽管公司后来裁员、缩减管线，但仍改变不了黯淡结局。通过对Turnstone Biologics的收购，XOMA Royalty将获得Turnstone Biologics剩余的现金储备以及其肿瘤浸润淋巴细胞管线和技术。  7月14日，XOMA Royalty宣布收购ESSA，对价为每股1.91美元 ，收购资金由XOMA Royalty提供。  进入8月，XOMA Royalty首先收购了荷兰癌症药物开发商LAVA Therapeutics，该公司专注于T细胞疗法。接着在同一个月，XOMA Royalty又收购了HilleVax，该公司主要聚焦于新型疫苗开发和商业化，核心项目包括二价诺如病毒疫苗Hil-214和六价诺如病毒疫苗Hil-216，曾受武田等大药企青睐。  通过分析XOMA Royalty收购的公司不难看出，这些药企都有自己的“看家本领”，而且早期都深受资本或者大药企的青睐，但是或因临床进展不顺，或因资金链问题，最终难以维持运营，成为XOMA Royalty的“猎物”。  依靠这种商业模式，XOMA Royalty已有超120条管线储备，并且员工仅有29人，2025H1，其总营收约2960万美元，同比增长超130%；同时，2025Q1的研发费用仅10万美元，轻量化运营理念得以成熟复制。  海外已经成熟，国内尚无先例 类似于XOMA Royalty的商业模式，海外已有其他公司成功演绎。例如类似的Concentra公司，其属于Tang Capital 旗下公司，创始人是商业精英Kevin Tang，该公司通常选择并购那些陷入困境中的生物技术公司。截至目前，已收购5家，分别是小分子药物开发商Kronos、癌症疗法开发商Elevation Oncology、专注于开发抗体以治疗过敏和炎症疾病的Allakos、抗体生物技术公司IGM以及专注于差异化CAR-T细胞疗法的Cargo Therapeutics，其中Cargo Therapeutics于今年7月刚被Concentra收购。  Concentra与XOMA Royalty运营模式相似，它们都选择曾有过辉煌时刻后由于临床失败等陷入困境的公司。这类公司在生物寒冬下只会越来越多。据公开数据，今年上半年，共有12家生物科技公司因资金链断裂、核心产品临床试验失败等原因倒闭。还有近四成生物科技企业正面临严峻的资金压力。  XOMA Royalty等企业的出现，为陷入困境的生物科技公司提供了一条退出路径，促进了整个行业的资金流动和资源配置优化，在寒冬下，该模式为医药行业带来了新的变数和机遇。在海外，类似企业已有几家，国内尚无类似企业。随着市场行情的逐渐回暖，药企IPO窗口放宽，未来出现这类公司的机会将越来越少。  参考来源： 1.XOMA Royalty官网：https://xoma.com/ 2.https://investors.cargo-tx.com/news-releases/news-release-details/cargo-therapeutics-enters-agreement-be-acquired-concentra. 3.https://investors.xoma.com/news-events/press-releases/detail/482/mural-oncology-announces-entry-into-agreement-to-be. END 智药研习社近期活动推荐 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

【文章超过5000字，可以在公众号回复“TCE”获得完整报告存档】 T细胞衔接器（T-Cell Engager, TCE）作为一种新兴的靶向免疫疗法，是一种通过双特异性抗体或多特异性抗体将 T 细胞与靶细胞结合，从而激活 T 细胞攻击靶细胞的免疫疗法，这种双/多靶点桥联设计，兼具靶向性和高效性。 从2021年1月到2025年10月，TCE相关管线发生的BD交易总共48个，公开交易金额的总额超过84亿美元，其中涉及中国出海交易18个交易（占总交易数量37.5%），总共34.9亿美元（占总金额的41.5%）。2025年当年，全球TCE管线的BD交易总共发生13笔，披露的总金额超过31亿美金，其中9笔交易来自中国制药公司的出海，包括的百济神州的塔拉妥单抗、乐普生物的CTM012和CTM013、智翔金泰的Velinotamig等成功出海（完整列表见下文）。TCE有望成为继ADC、CAR-T疗法的下一个制药投资风口。 TCE目前已经在肿瘤领域的治疗效果中得到验证，截至2025年10月13日，全球审批的TCE药物14个，主要治疗多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤、小细胞肺癌等恶性肿瘤。TCE在自身免疫性疾病中的应用还处于验证阶段，本文重点是从机理、技术平台、竞争格局、关键临床进展、BD交易等方面，介绍TCE在自身免疫性疾病的研究进展。作用机理 自免疾病的核心发病机制多为 B 细胞异常活化导致自身抗体攻击健康组织，而 TCE 能精准清除这些异常 B 细胞，从而实现对如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自免疾病的治疗策略。TCE治疗自身免疫性疾病的作用机理可以分为以下五个核心步骤： （图片来自Nature Medicine） “双靶点桥接”：TCE的本质是其双特异性结构。一端与T细胞表面的CD3复合物结合，另一端与致病性B细胞或浆细胞表面的特定抗原（如CD19、CD20或BCMA）结合，从而在两者之间形成一个细胞毒性突触。通过这种双重结合，TCE在T细胞和靶细胞之间形成一个分子桥梁，强制两者发生物理接触。 形成细胞毒性突触：这种被强制的近距离接触促进了“细胞毒性突触”的形成。这是一个高度组织的界面结构，T细胞通过该结构向靶细胞精确地递送“死亡信号”。 MHC非依赖性的T细胞激活：TCE最核心的优势之一是其激活T细胞的方式不依赖于主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）的抗原呈递。在生理条件下，T细胞的激活需要其TCR识别由MHC分子呈递的特定肽段抗原。然而，肿瘤细胞常常通过下调MHC分子的表达来逃避免疫系统的监视，这是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。TCE通过直接交联TCR复合物的CD3部分，绕过了这一限制，能够激活任何靠近的T细胞，无论其TCR的原始特异性如何，也无论肿瘤细胞是否表达MHC。这一特性使得TCE成为对抗MHC下调这一免疫逃逸机制的有力策略，为那些对自然免疫应答“隐形”的肿瘤提供了治疗可能。 细胞毒性级联反应：一旦突触形成且CD3被有效交联，T细胞即被激活，并启动一系列强大的杀伤程序： 释放细胞毒性颗粒：活化的T细胞释放其细胞质内的颗粒，其中包含穿孔素（Perforin）和颗粒酶（Granzymes）。穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，颗粒酶则通过这些孔道进入靶细胞内部，启动细胞凋亡程序，导致靶细胞死亡。 分泌细胞因子：活化的T细胞会大量分泌多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及白细胞介素-2、-6、-10（IL-2, IL-6, IL-10）等。这些细胞因子能够进一步增强T细胞的增殖和抗肿瘤效应，并招募其他免疫细胞参与攻击，从而放大免疫应答。值得注意的是，这种细胞因子的爆发式释放也是TCE主要毒性——细胞因子释放综合征（CRS）的根本原因。 T细胞增殖和系列杀伤：激活信号还能促进T细胞自身的增殖，从而在肿瘤局部增加效应T细胞的数量。更重要的是，单个被TCE激活的T细胞可以连续杀伤多个靶细胞，实现“系列杀伤”，极大地提高了治疗的效力。 实现“免疫重置”（immune reset）：通过以上一系列的精确的分子和细胞事件，对致病B细胞进行清除，为免疫系统提供一个“重启”的机会，机体可以从造血干细胞开始，重新生成健康的、经过正常免疫耐受机制筛选的新B细胞群体。靶点选择：CD19、CD20与BCMA的比较分析 TCE的成功与否在很大程度上取决于靶点抗原的选择，因为这直接决定了B细胞谱系清除的广度和深度。目前管线主要集中在以下三个靶点： CD20：作为利妥昔单抗和奥瑞珠单抗等药物的靶点，CD20在从前B细胞到记忆B细胞的广泛B细胞亚群中表达。然而，CD20靶向疗法存在一个根本性缺陷：随着B细胞分化为分泌抗体的浆母细胞，CD20的表达会逐渐下调，并且在长寿浆细胞（LLPCs）表面完全缺失。这些长寿浆细胞通常潜藏在骨髓等免疫豁免区域，是持续产生自身抗体的主要来源。因此，抗CD20疗法无法清除这些关键的致病细胞，导致许多患者应答不完全或在停药后复发。 CD19：与CD20相比，CD19具有显著的优势。它的表达始于更早期的B细胞发育阶段（祖B细胞和前B细胞），并且至关重要的是，在浆母细胞阶段仍然保持表达。这意味着靶向CD19能够覆盖比CD20更广泛的B细胞谱系，特别是能够清除那些分泌抗体且被抗CD20疗法遗漏的浆母细胞。虽然CD19的表达可能在终末分化的长寿浆细胞上减弱或消失，但这或许可以保留一部分对病原体的长期保护性免疫力。 BCMA（B细胞成熟抗原）与CD38：这两个抗原在浆母细胞，尤其是长寿浆细胞上高度表达，而这些细胞正是CD20靶向疗法甚至部分CD19靶向疗法无法触及的终极目标。因此，靶向BCMA或CD38是一种直击持续性自身抗体产生源头的策略。这对于那些以高滴度自身抗体为主要病理特征的疾病，或对其他B细胞清除疗法耐药的患者尤其具有吸引力。已有案例报道，在同情用药情况下，使用靶向BCMA的TCE药物teclistamab治疗多重耐药的自身免疫病患者，成功清除了浆细胞并显著改善了疾病活动度，初步验证了这一策略的可行性。TCE与现有疗法、CAR-T疗法的定位 现有标准疗法的局限性 广谱免疫抑制剂（如皮质类固醇、甲氨蝶呤等）：尽管这些药物能有效控制症状，但其作用非特异性，会导致广泛的免疫抑制，从而增加感染风险和长期毒性。它们主要用于管理症状，而非解决疾病的根本原因。例如，2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的SLE治疗指南明确强调，应尽可能减少并最终停用皮质类固醇，以避免其不良反应。 靶向单克隆抗体（如利妥昔单抗、贝利尤单抗等）：相比广谱免疫抑制剂，这些生物制剂特异性高（针对特定细胞因子或通路）。这些药物的疗效通常较为温和，单一靶点难以治愈，许多患者无法实现持续的缓解。 小分子抑制剂（JAKi和BTKi等）：这些口服药物在细胞内发挥作用，阻断关键的信号通路，如Janus激酶（JAK）抑制剂则阻断JAK-STAT通路，该通路负责传递多种促炎细胞因子的信号。小分子口服给药，依从性高，但有感染和血栓风险，对复杂的自勉疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等仍然治疗效果有限。 CAR-T疗法 前所未有的疗效：自体CD19 CAR-T细胞疗法在少数但不断增加的重度、难治性SLE、特发性炎性肌病和系统性硬化症患者中取得了惊人的成果，诱导了深度且持久的无药缓解。这为自身免疫病的治疗效果设立了新的标杆。 安全挑战：CAR-T疗法是一个高度复杂和个性化的过程，整个过程成本高昂、耗时漫长，且只能在少数专业的学术医疗中心进行（正在兴起的体内CAR-T疗法正在解决这一问题）。此外，该疗法还伴随着严重的毒性风险，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些风险在慢性、非恶性疾病中的可接受度远低于肿瘤领域。 TCE药物的价值定位 “现货型”可及性：与CAR-T不同，TCE药物是传统的生物制剂。它们可以大规模生产、储存，并作为“现货型”产品使用，这使得它们能够在社区医院和非专业中心广泛应用，覆盖更庞大的患者群体。 更优的安全性和给药灵活性：TCE药物提供了更易于管理的安全特性。通过“剂量爬坡”给药策略，可以逐步增加剂量，从而有效减轻严重CRS的风险。长半衰期皮下注射剂型的开发进一步提升了便利性和安全性，它能降低药物的血药峰浓度（Cmax），减少给药频率，这与CAR-T疗法“一次性”高风险的输注形成鲜明对比。 优于单克隆抗体的效力：通过直接动员T细胞的细胞毒性能力，TCE药物旨在实现比传统单克隆抗体（如利妥昔单抗）更深度、更快速的B细胞清除。后者依赖于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等效率较低的机制。 “桥梁”型疗法：TCE的战略定位是占据一个独特的治疗生态位：其效力旨在接近CAR-T疗法的“治愈”潜力，同时又具备传统生物制剂的后勤便利性、可扩展性和更优的安全性。TCE竞争格局（仅限自身免疫性疾病） 全球TCE管线中，治疗自身免疫性疾病的管线总共52条如下表（不包括治疗肿瘤的管线，如有遗漏欢迎指正），其中，中国企业在这条赛道的布局广泛，康诺亚、神州细胞、益科思特、齐鲁制药、嘉和生物、岸迈生物、智翔金泰等21家中国药企已经布局TCE自勉赛道（未来可能有更多TCE管线布局自勉新适应症）。 （续上表） 自身免疫性疾病大多数管线都还处在早期研发，最高处于临床2期，处于关键验证阶段。 披露的TCE管线中，32条管线属于双特异性TCE，12条管线属于三特异性TCE，另外有8条管线并没有公开具体靶点和技术类型。 TCE管线分布最广泛的自勉适应症包括：系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力等，详见下表。 TCE关键试验剖析与经验教训 Amgen：Blinatumomab（贝林妥欧单抗） 2024年 6 月，欧洲风湿病防治联合会公开一项临床研究，安进的CD3/CD19 双抗Blinatumomab在所有6例患者中，blinatumomab治疗安全且耐受性良好，首次输注时体温和急性期蛋白短暂升高，但没有临床相关细胞因子释放综合征的迹象，初步数据中显示出积极疗效。 Johnson&Johnson：Teclistamab 2024年9月，发表在新英格兰的研究显示，1例患有6年系统性红斑狼疮的23岁女性患者在接受递增剂量的CD3/BCMA双抗Teclistamab治疗后，短期使用双特异性BCMA靶向抗体治疗即可通过清除长寿命浆细胞和记忆B细胞，诱导系统性红斑狼疮（SLE）的快速且无需药物维持的完全缓解。患者的治疗反应十分显著，这提示双特异性BCMA靶向抗体有望成为未来的“现货型”治疗方案，仍需更长时间的随访，以及在更大患者群体中的研究。 Cullinan Therapeutics: CLN-978 CLN-978是一款高效、长半衰期的TCE，专为皮下注射设计。它对CD19具有高亲和力，对CD3具有中等亲和力，这种设计旨在最大化效力的同时减轻CRS风险。 转化医学数据：在食蟹猴中的临床前数据显示，CLN-978能在外周血和组织（包括骨髓、脾脏和淋巴组织）中实现深度B细胞清除。来自B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）试验的早期临床数据显示，在低起始剂量下，首次给药后96小时内外周B细胞清除率超过90%，且仅观察到1级CRS。这为该药物的生物学活性和在初始剂量下的可控安全性提供了强有力的概念验证。目前正在美国和澳大利亚开展针对SLE的临床1期试验(NCT06613360)。 IGM Biosciences: Imvotamab (CD20xCD3) 的失败案例 Imvotamab (IGM-2323) 是一款基于IgM结构的TCE。该公司曾启动了针对RA (NCT06087406) 和SLE (NCT06041568) 的I期临床试验。 项目终止：2025年初，IGM宣布终止这些试验。官方给出的原因是，中期数据显示“B细胞清除的深度和一致性未能达到衡量成功的标准”。这对整个领域来说是一个关键的教训，表明实现深度B细胞清除并非易事，其成功可能高度依赖于分子的结构形式和靶点选择。TCE全球BD交易情况 从2021年1月到2025年10月，TCE相关管线发生的BD交易总共48个，公开交易金额的总额超过84亿美元，其中涉及中国出海交易（如下表黄色）18个交易（占总交易数量37.5%），总共34.9亿美元（占总金额的41.5%）。 （续上表） TCE挑战：下一代工程技术 TCE的开发正从简单的双特异性概念演变为高度精密的分子工程，其核心目标是拓宽治疗窗口，即在最大化疗效的同时最小化毒性。 1）减轻CRS：这是最主要的安全挑战。目前的策略包括：在分子设计上，降低TCE与CD3的结合亲和力（如Candid的CND261），或采用“掩蔽”技术，使TCE在到达靶组织前保持惰性（如Janux公司在肿瘤领域开发的TRACTr平台）。在临床实践中，皮下注射和剂量爬坡给药是控制CRS的关键策略。 2）改善药代动力学（PK）：第一代BiTE分子（如blinatumomab）的半衰期极短，需要持续静脉输注，这在慢性病治疗中非常不便。新一代设计通过引入Fc结构域（如tarlatamab）或白蛋白结合域（如CLN-978），显著延长了药物的半衰期，从而实现了每周或每两周一次的皮下注射给药。这对于提高患者依从性和便利性至关重要。 3）增强效力与特异性：为了更精确地靶向病变细胞而非健康细胞，研究人员正在开发能够结合多个靶抗原的三特异性抗体（如Molecular Partners公司在急性髓系白血病中开发的MP0533）。此外，一些平台通过整合共刺激信号（如Evolve平台的CD2衔接）来增强T细胞的效应功能和持久性，以期获得更强的抗病效果。总结 综合本报告的分析，TCE技术代表了自身免疫病在研管线中最具前景的治疗模式之一，其潜力在于将治疗目标从慢性抑制提升至实现长期缓解。作为一种“现货型”T细胞重定向疗法，TCE管线正在复制嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已证实的深刻疗效，但其生产和给药方式更具可及性和可扩展性。 虽然TCE技术在肿瘤领域已经有14款上市药物，但在自身免疫性疾病上，通往市场化的道路上，最主要的障碍仍然是在正在进行的临床试验中证明其拥有足够宽的治疗窗口。目前大部分TCE双抗尤其是治疗实体瘤和自身免疫性疾病适应症均处于临床早期阶段，存在临床进度不及预期甚至临床失败风险。 Reference： 【见报告：可以在公众号回复“TCE”获得完整报告存档】 往期好文 Treg：调节性T细胞（Treg）疗法演进过程、竞争格局（含附件） 体内CAR-T：竞争格局全析，交易、管线、主流递送平台 TSLP竞争格局：SHR-1905启动特应性皮炎2期临床 关于药番茄科技 我们一支致力于医药企业数智化解决方案的团队，在医药数据智能与大语言模型应用方面具有多年经验与落地的项目案例。药企AI解决方案，医药竞争格局调研咨询与解决方案业务，欢迎联系助理进一步沟通。 声明：本文内容供业内同行交流学习，不代表药番茄表平台立场，不构成任何投资意见和建议。药番茄不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！