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近日，NMPA官宣成为药品检查合作计划（PIC/S）正式申请者，我国药品制造的国际化脚步又迈出了坚实的一步。一直以来，国内药企想要实现药品出口就难免要重新设计改造GMP厂房车间，同时还要承担高额的资质维护费，以及所在国派遣检察员的现场检查费用，费时费钱费力。随着PIC/S确认国家药监局的正式申请者身份，无疑将助力解决上述问题，实现药品国际化的“最后一公里”。01加入PIC/S，国家局早已筹划PIC/S（Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme），即药品检查合作计划。该组织的前身是1970年欧洲自由贸易联盟（EFTA）成立的PIC，目的是为了消除国与国之间的贸易壁垒，实现GMP互认。当前，已有＞50个国家和地区的药监机构成为PIC/S成员，如FDA、PMDA、TGA、MHRA等；同时，WHO、EMA等均为PIC/S的合作组织。加入PIC/S，分两步：1）预加入申请，最长期限2年，该阶段PIC/S会对申请机构的药品检查体系进行评估。2）正式申请，最快1.5年，最慢6年，该阶段PIC/S需要进行系统、全面的评估工作。评估过程中，审计清单设定11个模块对整个检查体系进行评估，范围涵盖法规、GMP标准、检查程序等。模块项下，再细分亚指标，以及对应的重要程度、评估方式等。表1 PIC/S审计清单概要图片来源：Chinese Journa,of Ne W Drugs.2022由上述加入PIC/S程序可知，NMPA本次“正式申请”，是在已经取得了部分成绩的基础上，而更进一步的工作，时间上至少应该是在1-2年以前。但，实际上对于加入PIC/S这件事，从国家药监局网站搜索可知，早在十余年前，就已经考虑这件事了。如，早在2008年，国家局曾邀请美国FDA、欧盟EMEA、WHO、PIC/S以及相关协会等，就实施药品GMP的先进经验、药品GMP发展趋势及相关的法律法规等进行交流与研讨；2012年，药品安全监管司发布《境外药品生产企业检查管理办法》征求意见，其中现场主文件内容的具体要求按照PIC/S关于现场主文件的最新要求撰写。2021年，国家药监局正式致函PIC/S，申请启动预加入程序，相关工作开始紧锣密鼓布置起来，同年国家药监局以预申请成员身份参加PIC/S委员会会议，介绍中国实施GMP检查的现状，表达了成为PIC/S成员并与各方开展实质合作的意愿。2022年，国家药监局召开加入PIC/S工作领导小组办公室会议，研究当前重点工作任务及下一步工作安排。2023年，国家药监局召开加入PIC/S工作推进会；9月向PIC/S提交了正式申请材料；11月，PIC/S致函国家药监局，确认国家药监局正式申请者身份。图1 国家药监局正式申请加入PIC/S图片来源：药监局官网02加入PIC/S，有什么好处？总的来说，加入PIC/S首先会完善我国药品监管检查体系以及相应的质量管理体系，从而形成自上而下的高质量、国际化要求，同时细化相关GMP检查工作内容，同世界接轨，形成互认。PIC/S官网提到的优势主要包括“培训机会、国际GMP协调、关系建立、标准提升、信息共享、快速警戒系统以及促进其他协议的签订”，这里笔者结合实际，重点介绍下加入PIC/S在GMP国际化以及检查标准统一互认两个角度进行细述。➣GMP实施/检查-国际化GMP标准是PIC/S成员机构间互认的基础，PIC/S GMP在经历数十次修订后，目前官网公开的版本为PE009-17，包含20个GMP附录，以对具体的药品生产进行详尽的工作指导。同时，持续关注先进的生物技术、放射性药物、人工智能等领域的发展，引领全球药品制造新技术/新方法相关指南的起草和制定，以保证药品监管更好的服务促进技术的发展。加入PIC/S，无疑将使我国GMP与PIC/S-GMP形成更好的衔接。说到这，其实这一点，在今年1月由核查中心发布的药品GMP指南（第2版）就可以发现，很多内容进行了更加合理的整合，并增加了多个章节。图2 PIC/S官网当前公开的GMP版本图片来源：https://picscheme.org/en/publications➣检查工作标准统一，实现互认由于我国幅员辽阔，各省级药监部门在检查工作的许多方面存在差异，与PIC/S要求也存在差距。如，检查计划，虽然按照相关监督检查管理办法，明确要求按照基于风险制定检查计划，但可操作性不强，执行过程中非客观因素较多，尺度不统一，加入PIC/S无疑可提升在计划制定过程中的科学性。再如，检查实施，PIC/S对检察员配备了较完善的检查备忘录，以及缺陷项分类指南，同时还对检查报告要求格式统一，加入PIC/S将有利于我国检查报告结果在各成员机构之间的检查互认。03面对PIC/S，国内药企需要准备什么？正如当年加入ICH一样，当NMPA加入PIC/S后，药企要做哪些准备工作，或者说要提前注意哪些事项，这是从业者更为关心的问题。首先，新版GMP的理解实施，肯定是国内药企GMP体系软硬件加强的重点方向。“药品GMP指南”第2版，是以上一版内容为基础，并结合过去十几年国内外制药行业的具体实践，吸收ICH、WHO、PIC/S、美国FDA、EMA有关指南，从而形成的基于风险的科学监管。第2版指南发布后，大约在今年上半年，曾一度形成阶段性的解读学习，尤其是对一些新增内容的深入解读，国内药品制造行业对此已初步的有所了解。由此，再联系今天的PIC/S申请，足见新版GMP内容的倾向性，以及落实的必要性。图3 第2版药品GMP指南-质量管理体系（封面）-举例图片来源：药品GMP指南书籍其次，检查工作中缺陷的评估定性，无疑是药企关注的重点讨论内容。PIC/S已经发布相关的缺陷分级指南《PIC/S GUIDANCE ON CLASSIFICATION OF GMP DEFICIENCIES》，该指南概述了缺陷分级的定义、要求和检查实践，并形成了药品GMP检查缺陷分级决策流程。缺陷分级可包括“严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷”，且在缺陷初步分级后，需要结合缺陷风险增加因素和缺陷风险减少因素开展进一步的评估。具体的缺陷评估流程可详见下图。图4 缺陷认定决策流程图片来源：Drugs&Clinic.Vol.38 No.6 June 2023再，就是认识层面的主客观统一。虽然加入PIC/S已成功在即，但要清楚的是加入PIC/S也并不意味着之后就可以直接和其他国家进行GMP互认，不过该工作肯定会为更为深入的互认打下基础。在原料药、仿制药获得国际认可后，我国的创新药已相继出海成功，开放的同时也伴随着竞争的加剧以及国际化。而药品制造体系想要在此过程中获得更好的利润空间，PIC/S的加入以及更加良好的GMP体系的管理实施，无疑会形成助力，为竞争带来更好的筹码。参考资料：1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20231109101918137.html2.Procedures for Accession to PIC/S and Its Enlightenment to China.Chinese Journal of Pharmaceuticals.2019.3.加入PIC/S与推进我国药品监管国际化的思考.中国药事.20234.基于《PIC/SGMP缺陷分级指南》的药品生产质量管理规范检查缺陷分级研究.Drugs&Clinic.20235.国际药品检查组织(PIC/S)审计清单文件的解析.Chinese Journa,of Ne W Drugs.20226.https://www.nmpa.gov.cn/so/s?tab=all&qt=PIC/S7.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20231109101918137.html8.https://picscheme.org/docview/6614声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 董建转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

▎药明康德内容团队编辑据不完全统计，上周（10月17日至10月23日）全球大健康领域共披露融资事件37起，多家公司值得关注。其中，自身免疫性疾病药物研发公司Nucleome Therapeutics赢得辉瑞、强生创新等多家知名投资机构垂青，通过研究人类基因组中不编码蛋白质的“暗物质”区域，发现药物靶点；PIC Therapeutics致力于研发靶向蛋白翻译机制的别构小分子药物，攻克肿瘤药物抗性等难题；继两年前的合作之后，诺华再次看好Orionis Biosciences，5500万美元助力其运用机器学习推进分子胶等药物管线研发......接下来，创鉴汇将详细介绍其中7家公司的核心技术，供读者参阅。欢迎访问融资库小程序，获取更多VIP专享资讯 #01Nucleome Therapeutics完成3750万英磅A轮融资，进一步推动自身免疫性疾病药物管线及基于深度学习和基因组学的技术平台  成立时间：2019年总部：英国牛津郡关键词：人工智能、机器学习最新融资：3750万英镑A轮本轮投资机构：M Ventures、强生创新-JJDC（Johnson and Johnson Innovation）、辉瑞风投（Pfizer Ventures）等 Nucleome Therapeutics成立于2019年，由英国牛津大学基因调控领域的专家建立，旨在通过对人类基因组的“暗物质”区域进行解码，寻找新药物靶点并针对该靶点开发小分子药物。这些“暗物质”区域不编码蛋白质却包含90%的疾病相关遗传变化，Nucleome能够将疾病与基因功能联系起来，精确绘制与药物发现相关的疾病通路，从而揭示基因变异在疾病进展中的作用。该公司的细胞类型特异性平台将机器学习（ML）与基因组学相结合，创建了高分辨率的3D基因组结构图，并能够在原代细胞类型中大规模进行变异功能验证，有助于药物发现并推动药物研发。目前，该技术平台应用于包括淋巴细胞在内的多种细胞类型，针对自身免疫性疾病。该公司致力于研发药物管线，治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。  据新闻稿介绍，本轮融资收益将用于推进公司的自身免疫性疾病项目，促进其“黑暗基因组图谱”（dark genome atlas）的扩展，并进一步发展技术平台。点击了解更多Nucleome Therapeutics融资情况 #02PIC Therapeutics完成3500万美元A轮融资，推动针对晚期转移性乳腺癌的小分子变构调节剂研发  总部：美国马萨诸塞州波士顿市关键词：靶向疗法最新融资：3500万美元A轮本轮投资机构：奥博资本（OrbiMed）、Advent Life Sciences、Belinda Termeer等 PIC Therapeutics致力于开发调节蛋白质翻译的新疗法，其治疗方法靶向癌症信号通路的“主开关”，通过调节驱动其mRNA翻译的前起始复合物（PIC）选择性阻断癌基因蛋白产生。临床前研究表明，PIC所开发的靶向eIF4F复合物小分子能够具选择性地调节蛋白翻译过程，在不同种类的肿瘤达到降低促癌蛋白质的翻译，同时不影响正常蛋白质翻译的效果。这种治疗手段通过调节而非阻断蛋白质翻译，来达到对癌细胞蛋白质组的控制，可以同时对多种失调的癌症驱动基因产生影响，造成癌细胞凋亡，是一种具潜力的下一代癌症疗法。 据新闻稿介绍，本轮融资收益将用于推进该公司靶向蛋白翻译机制的别构小分子药物进入临床试验，该药物是一种靶向eIF4E的变构调节剂，用于治疗具药物抗性的晚期转移性乳腺癌患者。此外，PIC还将扩大其他癌症适应症的研发管线。点击了解更多PIC Therapeutics融资情况 #03Inversago Pharma完成9500万加元C轮融资，推进代谢类疾病药物研发  成立时间：2015年总部：加拿大魁北克省蒙特利尔市关键词：小分子靶向药最新融资：9500万加元C轮本轮投资机构：New Enterprise Associate、安进风险投资（Amgen Ventures）、Forbion Ventures等 Inversago Pharma专注于开发基于大麻素1型受体（CB1）阻断的疗法，旨在治疗糖尿病肾病（DN）、1型和2型糖尿病（T1D/T2D）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢疾病，以及纤维化适应症如进行性纤维化-间质性肺疾病（PF-ILD）。该公司研发的周边限制性CB1方向激动剂INV-101仅在外周起作用，避免了对中枢神经系统的影响，用于治疗特发性肺纤维化，目前处于临床前研究阶段。 据新闻稿介绍，本轮融资所得将用于推进其先导项目INV-202进入2期临床试验阶段，治疗糖尿病肾病。此外，这些资金还将加速公司目前处于临床前开发阶段的其他关键项目。点击了解更多Inversago Pharma融资情况▲药物管线（图片来源：Inversago Pharma官网） #04Orionis Biosciences宣布完成5500万美元融资，运用机器学习推进分子胶药物开发 成立时间：2015年总部：美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市关键词：机器学习、分子胶最新融资：5500万美元未知轮本轮投资机构：诺华、Cormorant Asset Management Orionis Biosciences是一家肿瘤免疫疗法开发公司，在基因组药物发现和新型治疗药物模式的可调分子设计方面开发了创新技术。该公司对于机器学习（ML）的应用有助于基因组数据采集方法的开拓，从而更合理地设计小分子药物。据新闻稿介绍，本轮融资所得将用于推动该公司的管线研发。 Orionis Biosciences拥有两个专有技术平台，分别是A-Kine生物制品平台和Allo-Glue小分子药物平台。其中，A-Kine生物制品平台致力于研发治疗癌症的药物管线，该平台靶向选择性、条件活性细胞因子，旨在触发抗肿瘤免疫反应，同时避免产生利用传统细胞因子治疗疾病时观察到的全身毒性。Allo-Glue小分子药物平台可以利用基因组方法开发分子胶（molecular glue）药物，作用于此前被认为“无法接近”的靶点。Allo-Glue分子可以改变细胞内蛋白的构象和与其它蛋白或小分子的结合能力，从而让这些蛋白能够被在研疗法靶向，抑制或改变其功能。点击了解更多Orionis Biosciences融资情况 #05OSSIO完成3850万美元C轮融资，扩大OSSIOfiber智能骨再生技术的应用  成立时间：2014年总部：美国马萨诸塞州沃本市关键词：骨科植入耗材最新融资：3850万美元C轮本轮领投机构：MVM Partners OSSIO公司致力于开发骨科固定产品，旨在为骨科患者提供全新的植入系统。该公司的OSSIOfiber智能骨再生技术专为快速骨生长、再生和替换设计，由一种天然可降解聚合物粘合在一起的专有矿物纤维基质制成，具有机械强度和促进骨自然愈合的特质，可以恢复患者的稳定性和灵活性，而不会留下任何永久性的东西，也不需要把它们取出来，针对目前骨科固定领域的永久性金属硬件、传统可吸收和异体移植植入物的缺点提供了一个可靠的解决方案。根据新闻稿显示，本轮融资将推广OSSIOfiber智能骨再生技术的应用。点击了解更多OSSIO融资情况 #06晋百慧生物完成B+轮1500万美元战略融资，扩大癌症早筛产品研发  成立时间：2013年总部：中国广东省深圳市关键词：肿瘤早筛、POCT最新融资：1500万美元B+轮本轮投资机构：中银粤财基金 晋百慧生物成立于2013年，拥有诊断试剂和仪器的研发、生产、销售及第三方医学检验所服务为一体的完整产业链，在肿瘤诊断、即时检测及肿瘤AI智能分期等方向提供技术、试剂、仪器和服务的完整解决方案。根据官网信息显示，晋百慧生物在即时诊断（POCT）方向迄今为止已完成了8项基于免疫胶体金技术的二类医疗器械产品研发与注册，包括人降钙素原（PCT）定量检测试剂盒、全程C-反应蛋白（CRP）测定试剂盒等。在人类白细胞抗原分型方向，晋百慧生物已成功研发了一项分型技术——HLA-SBT法，对于器官与骨髓移植配型、法医鉴定、遗传学研究具有较高的应用价值。据悉在临床试验中，睿长太miR-92a检测试剂盒（荧光RT-PCR法）展示出其作为结直肠癌高性能早筛产品的潜力。本轮融资金额将主要用于该公司业务多线发展和在研管线产品研发等。点击了解更多晋百慧生物融资情况 #07鲲石生物完成数千万元天使轮融资，推动巨噬细胞药物研发  成立时间：2021年总部：中国广东省深圳市关键词：人工智能、CAR-M最新融资：数千万元天使轮本轮投资机构：澳银资本、黎曼猜想 鲲石生物是一家基因编辑、生物材料和合成生物学驱动的工程化巨噬细胞技术平台，专注于开发治疗实体瘤的巨噬细胞药物。其核心平台包括当天可完成嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）制备的“24H-CAR”技术平台；基于巨噬细胞激活结构域迭代筛选的增强型合成平台“ADM-CAR”；以巨噬细胞为载体的“Del-M”大分子递送平台；亚型数据库和靶标数据库平台“M-DB”。依托这四个平台，公司具备了批量打造基于CAR-M临床管线的核心能力，针对实体肿瘤。点击了解更多鲲石生物融资情况 ▲产品管线（图片来源：鲲石生物官网） VIP专享！纵览全球大健康领域融资事件（每日更新）请点击下图访问我们的小程序免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到我们的推送新型疗法专题PROTAC疗法 | 细胞疗法 ‍| 基因疗法 | 溶瘤病毒 | mRNA | 反义寡核苷酸 | RNAi | 寡核苷酸疗法 | 抗体偶联药物 | 人工智能Medtech专题生物材料 | 液体活检 | 二尖瓣技术 | 手术机器人 | 神经介入 | POCT | 脑机接口 | 人工心脏 |投资机构专题高瓴创投 | 礼来亚洲基金 | 红杉中国 | 诺华 | RA Capital Management | 启明创投 | 奥博资本 | Alexandria Venture Investments | Flagship pioneering | 腾讯 国家园区专题以色列 | 日本 | 英国 | 张江 点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态

▎药明康德内容团队编辑PIC Therapeutics今日宣布完成3500万美元A轮融资。所获得的资金将主要被用于推进其靶向蛋白翻译机制的别构小分子进入临床试验，用以治疗具药物抗性的晚期乳腺癌患者。在2020年的全球癌症统计中，乳腺癌超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。根据美国国家癌症研究所（NCI）估计，2017年约有25万名妇女被诊断患有乳腺癌，其中超过4万名病人因其去世。在癌症治疗中所面对最大的难题之一便是癌细胞对药物的抗性，许多患者对现有药物治疗不产生应答，或是在产生应答初期后不久，肿瘤便继续生长，造成患者最终面临无药可医的窘境。细胞内自mRNA翻译蛋白是一项受高度调节的过程，许多信息通路参与其中。而帽依赖翻译（CAP dependent translation）是其中最主要的机制之一。帽依赖翻译是通过真核起始因子4F（eIF4F）组成的CAP复合物来催化蛋白质的生产。许多研究指出eIF4F复合物的变异参与了许多癌化的过程，并与癌症治疗抗性和不良预后相关联。许多癌细胞内蛋白翻译过程不受控制，因此恢复此eIF4F复合物在蛋白翻译过程的速率限制活性，被认为是能够限制癌细胞内促癌蛋白翻译的一种治疗手段。图片来源：123RFPIC所开发的靶向eIF4F复合物小分子能够具选择性地调节蛋白翻译过程，在不同种类的肿瘤达到降低促癌蛋白质的翻译，同时不影响正常蛋白质翻译的效果。这种治疗手段通过调节而非阻断蛋白质翻译，来达到对癌细胞蛋白质组的控制，可以同时对多种失调的癌症驱动基因产生影响，造成癌细胞凋亡，是一种具潜力的下一代癌症疗法。由于药物机制并非靶向特定信息通路，因此具潜力解决许多现今疗法所面对的分子异质性与药物抗性等难题。这次融资所获得的资金会被使用于推进处于开发阶段的小分子药物进入临床人体试验，成为潜在“first-in-mechanism”靶向eIF4E的蛋白翻译别构调节分子，以治疗晚期转移性乳腺癌患者。资金亦会用于支持PIC其他癌症适应症的研发管线的扩张。“这次来自现有与新的杰出投资者群的融资，显示我们在推进先导项目上所达成的成绩，我们将通过调节奠基性的蛋白翻译机制，以靶向许多癌症驱动基因来开发癌症疗法，”PIC的首席执行官Katherine Bowdish博士说道，“我们处于建立一个以机制为基础癌症公司的最佳状态，将具有前景的科学带给那些带有药物抗性肿瘤的癌症患者。”药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息参考资料：[1] PIC Therapeutics Completes $35 Million Series A Financing to Develop Treatments for Drug-Resistant Breast Cancer. Retrieved October 19, 2022 from https://www.pictherapeutics.com/copy-of-pic-therapeutics-raises-5-mi[2] Scientific Approach. Retrieved October 19, 2022 from https://www.pictherapeutics.com/science免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新