Fuzhou Jul Biotechnology Co., Ltd.

众所周知，大名鼎鼎的药王“修美乐（阿达木单抗）”，连续10年蝉联“药王”，成为全球销售榜首，从2002年获批上市至今，修美乐全球累计销售额近2000亿美元。这个药有何神奇之处呢？它是全球第一个上市的全人源化TNF-α单克隆抗体药，可用于治疗17种自身免疫相关的疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等。由于专利保护期逐渐到期，预计2023年将有8种来自不同厂家的修美乐类似药上市销售，如安进、辉瑞、诺华等，由此可见自身免疫病领域的广大需求。靶向细胞因子的自身免疫性疾病药物开发随着对自身免疫病和炎症性疾病发病机制的深入研究，有越来越多的新靶点被发现，如内体/溶酶体相关蛋白、microRNA，而细胞因子毫无疑问占据非常重要的地位，经典的自身免疫病和炎症相关靶点通路以TNF、IL-17/IL-23、IL-4/IL-13等为代表。此外还有如IL-1β、IL-5、IL-36、IL-39等均可能成为某些自身免疫病的干预靶点。如治疗哮喘的生物制剂中，Mepolizumab（美泊利单抗）和Reslizumab（瑞替珠单抗）是抗IL -5抗体。Benralizumab（贝那利珠单抗）结合IL-5受体α的α链。Dupilumab（度普利尤单抗）结合到IL-4R的α亚基。治疗哮喘的抗体药作用机制图片来自Allergy. 2020 Jul;75(7):1582-1605.更好地了解自身免疫病的发病机理，以及在这些疾病中发挥关键作用的特定细胞因子模式，有助于我们设计靶向治疗策略。借助IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术，可以对分泌细胞因子的各种免疫细胞，在单细胞水平上的分子作用机制进行更深入的探索，挖掘各种自身免疫疾病在发病、疾病进展和缓解过程中的细胞和分子机制变化，为药物开发提供强有力的依据，同时可也帮助发现新的生物标志物，为开发自免病疗法保驾护航。   图示IsoPlexis单细胞功能蛋白组技术检测原理什么是IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术？IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术，首次实现在单细胞水平对免疫细胞分泌的多达32种细胞因子进行分析，找到在免疫应答反应中具有超强作战能力的“超级英雄细胞”。通过独特的“细胞多功能指数（PSI）”更全面地分析免疫细胞的综合功能，以加深对免疫相关疾病的作用机制研究，推进免疫相关疗法的开发，用于肿瘤、抗感染、自身免疫病等领域。在多种自身免疫性疾病研究中，常常发现病人体内存在各种类型的多功能免疫细胞（T细胞、单核细胞等），多功能T细胞是指能同时分泌两种及以上细胞因子的细胞，它们往往比单功能细胞（只分泌一种细胞因子）介导更强烈的免疫反应，从而与自身免疫病的发生或进展密切相关。“多功能细胞”在自身免疫性疾病中的作用1.  类风湿性关节炎与多功能T细胞美国康涅狄格州三一学院（Trinity College）分子风湿病学系的Ursula Fearon教授研究团队2022年在Annals of the Rheumatic Diseases 期刊（影响因子：19.103）发表以下文章，探讨类风湿性关节炎 (RA)、高危个体 (IAR) 和健康对照 (HC) 人群中滑膜组织活检中的致病性和保护性多功能T细胞反应，并确定在临床炎症发展之前在RA关节中富集的新的致病性多功能T细胞群的存在。研究方法：对来自风湿性关节炎（RA，n=118）、高危个体（IAR，n=20）和健康人（HC，n=44）的滑膜活检样本进行单细胞多组学分析，包括RNAseq和流式细胞分析。 研究结果：1.在RA患者滑膜组织中，Tfh细胞可塑性增加，CD4 T细胞多功能性增强，Treg细胞记忆反应增强。2. 滑膜组织RNAseq分析显示，T细胞激活和分化途径的富集早于RA疾病前发生。3. 在IAR和RA患者的滑膜组织中，由IL-4和GM-CSF主导的潜在保护性多功能性CD4 T细胞反应向致病性多功能性T细胞反应转变明显。4.  聚类分析显示，高度多功能性CD4+ CD8dim T细胞在IAR和RA中累积，而在健康人滑膜组织中没有。CD4+ CD8dim T细胞显示氧化磷酸化利用增加，这是代谢启动的记忆T细胞的特征。滑膜CD4+ CD8dim T细胞频率与RA疾病活性相关。研究结论：从潜在保护性T细胞转变为致病性T细胞多功能性早于RA临床炎症的发作，为RA的治疗干预提供了机会。2.  克罗恩病克罗恩病是炎症性肠病的一种，属于原因不明的肠道炎症性疾病，是多种因素引起易感人群的自身免疫反应。由于克罗恩病的病因尚未明确，所以疾病仍然难以攻克。研究疾病的发病机制，能够让医疗人员有针对的制定相关的治疗方案，对于病人的治疗非常关键。来自加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的Jonathan Braun教授研究团队探讨了NK细胞多功能性在克罗恩病中的作用，研究成果“Human Natural Killer Cells Licensed by KIR Genes Have an Altered Cytokine Program That Modifies CD4+ T Cell Function”发表在Journal of Immunology期刊上。研究方法：作者采用微流控单细胞条形码芯片（SCBC）在单细胞水平评估单个NK细胞的细胞因子分泌谱，分析了数千个NK单细胞和分泌的多种蛋白，以研究NK细胞的多功能性，及在不同疾病条件下介导的保护性和炎性免疫反应异质性。研究结果：1. NK细胞“许可”（licensing）由宿主基因组中KIR2DL3和纯合子HLA-C1的存在决定，导致NK细胞的细胞因子重编程，并促进CD4+ T细胞活化和体外Th17分化。2.  单细胞微流控蛋白组分析表明，“经许可”的NK细胞比“未许可”的NK细胞具有更高的多功能性，表现为更倾向于产生促炎细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、CCL-5和巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1β的产生。3.  “经许可”NK细胞产生的细胞因子增加了CD4+ T细胞的增殖和IL-17A/IL-22的产生。抗体阻断实验表明IFN-γ、TNF-α和IL-6在增强T细胞增殖反应中起主要作用。研究结论：由KIR2DL2/3和HLA-C1介导的“NK许可”诱导了一种新的NK细胞因子程序，增强NK细胞多功能性，并可激活诱导促炎CD4+ T细胞，从而为KIR相关的克罗恩肠病等慢性炎症疾病的易感性提供了一种新的生物学机制可能性。3.  多发性硬化多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，病因和发病机制至今尚未完全明确。既往对MS的研究重点主要集中适应性免疫在MS发病机制和治疗中的作用，而关于天然免疫在MS中的作用的文献相对较少。来自美国康涅狄格大学免疫学和医学系的R. B. Clark研究团队探讨了天然免疫在多发性硬化发病中的作用机制，发表题为“Enhanced TLR2 responses in multiple sclerosis”的文章。研究结果：1.  在MS病人体内可能缺乏微生物诱导的天然免疫调节功能，导致对TLR2反应增强，从而在疾病的发病机制中发挥作用。2.  MS对TLR2的反应增强主要来自单核细胞，在MS病人外周血单核细胞的多功能性及多功能指数（PSI）显著高于健康对照者，起主要作用的细胞因子是IL-8。PSI可作为判断MS病人的一个潜力检测指标。3.  在治疗后，单核细胞的多功能性显著下调，提示PSI有可能作为预测MS治疗反应的一个指标。研究结论：单细胞分泌蛋白组技术帮助研究人员深入解析单个免疫细胞的功能表型和全面评估免疫功能状态，为进一步揭示MS疾病的细胞作用机制和治疗提供一个有潜力的生物标志物。4.  系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性和炎性结缔组织病，本病病因至今尚未肯定，其发病可能与遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素有关。近年来研究发现滤泡辅助性T（Tfh）细胞在B细胞分化为浆细胞分泌免疫球蛋白过程中发挥关键作用，在SLE小鼠模型或SLE患者体内都可观察到Tfh细胞的异常扩增。以Tfh细胞为新的治疗靶点可能成为治疗包括SLE在内的自身免疫性疾病的重要方法。研究结果：1. 比较不同T细胞亚群细胞的功能特性：Naïve T细胞，中央记忆性T细胞（Tcm），和滤泡辅助性T细胞（Tfh），有助于发现在系统性红斑狼疮发病中发挥关键作用的细胞亚群和作用机制。2. 在系统性红斑狼疮病人中可见多功能性T细胞增多，其中产生B细胞辅助因子IL-21和效应因子IL-2、IFN-γ和TNF-α分泌水平增高。研究结论：在系统性红斑狼疮病人身上，Tfh细胞的多功能性（IL-21+ IL-2+ IFN-γ+ TNF-α+）显著增强，从而可能通过影响B细胞功能而诱导疾病发生。靶向细胞因子的自身免疫性疾病药物开发不论是流式细胞分析，还是EliSpot技术，在检测分泌细胞因子的多功能细胞时往往一次只能检测3-5种细胞因子，而无法进行更广泛、更深入的研究。利用领先的IsoPlexis单细胞分泌蛋白组技术，结合IsoCode Human Inflammation单细胞芯片，可对分泌不同细胞因子的T细胞亚群（Th1、Th2、Th17、调节性T细胞、细胞毒性T细胞等）在单细胞水平进行更全面的综合性分析，一次分析多达32种细胞因子，便于：★ 全方位评估疾病不同阶段病人体内的免疫状态，并为早期干预提供可能★ 发现以往因为技术局限而无法触及的新发现，推进医学发展★ 为自身免疫性疾病的药物开发提供坚实的基础，发现新靶点和生物标志物图示IsoCode Human Inflammation芯片可检测的细胞因子种类近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥

摘要：当下，恐婚恐育已经成为一种非常普遍的社会心理。2018年中国青年报展开的一项调查显示，61%受访者表示自己存在“恐婚”倾向，8%的受访者表示自己有着非常严重的恐婚心理。“不婚不育，芳龄永继”似乎成为当代年轻人的人生信条，但现实真的如此吗？有研究表明，未婚人群的死亡风险或许更高。未婚与寿命长短之间到底存有怎样的关联，我们一探究竟。 随着社会生活压力的不断提升，以及对个人生活品质要求的不断的提升，越来越多年轻人倾向于选择不婚不育。不婚不育确实会减少当代年轻人的诸多压力，暂时规避很多问题，但是这一选择也会带来一系列问题。最近有研究表明，不婚首当其冲影响人的身体健康。亚洲四国超62万人队列分析未婚人群死亡风险增加5月31日，JAMA子刊上发表了一篇题为“Association of Marital Status With Total and Cause-Specific Mortality in Asia”（图1）的研究，这是一项基于亚洲队列联盟16项前瞻性、62万余人的大规模队列研究。研究结果表明，与已婚人群相比，未婚显著增加死亡风险，这一现象在男性和65岁以下人群中尤为明显[1]。图1 研究成果（图源：JAMA Network Open）研究结果1、与已婚者相比，未婚者的全因死亡率高出15%2、与已婚者相比，在单身、分居、离婚、丧偶的人群中，所有原因导致的死亡风险均有所增加3、与已婚人群相比，未婚人群脑血管疾病死亡率增加12%，冠心病死亡率增加20%，循环系统疾病死亡率增加17%，癌症死亡率增加6%，呼吸系统疾病死亡率增加14%，外部原因死亡率增加19%4、丧偶与死于脑血管疾病、冠心病、循环系统疾病和外因的风险较高有关5、离婚与脑血管疾病死亡风险呈正相关6、65岁以下未婚参与者的死亡率高于较大的参与者综上研究表明，未婚人群的死亡风险相比已婚人群的死亡风险较为显著。这项针对个体参与者数据的大型集合队列研究提供了强有力的证据，证明未婚与总死亡率和病因特异性死亡率呈正相关。未婚人群死于心血管疾病的风险高出已婚人群45%不婚或许真的有害健康！一项集合了近200万人数据的荟萃分析表明，与已婚群体相比，未婚、离婚或寡居者的心脑血管疾病风险会上升42%，死亡风险会增加43%-55%[2]。最终研究结果以题为“Marital status and risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis”（图2）发表在Heart上。图2 研究成果（图源：Heart）婚姻状况对心血管疾病的发病率和预后存在怎样的影响，研究并无定论。因此，在这项研究中，研究人员系统回顾了相关文献以确定婚姻状况如何影响心血管疾病以及心血管疾病预后。这项综合荟萃分析包括34项队列研究，参与者超过200万，分别来自14个国家。研究结果1、与已婚者相比，未婚与心血管疾病死亡风险增加有关，单身会使心血管疾病风险增加42%、冠心病死亡风险增加43%、卒中死亡风险增加55%2、离婚会增加人群患上冠心病的几率，且使离婚人士中风死亡风险飙升2.33倍3、与已婚者相比，患有心肌梗死的单身人士死亡风险增加42%4、与已婚者相比，未婚人士冠心病的发病率增加16%以上研究表明，婚姻状况似乎会影响心血管疾病以及心血管疾病的预后。这些发现也表明，在心血管疾病的风险评估中应考虑婚姻状况，基于婚姻状况的心血管疾病结果值得进一步调查。从这一研究数据来看，婚姻或许是保护人体抗击心血管疾病的一个有效武器！80万人调查表明未婚者更易罹患痴呆症扎心了，“单身还可能会变傻”或许不是一句玩笑话。一项发表在Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry，题为“Marriage and risk of dementia: systematic review and meta-analysis of observational studies”（图3）的研究表明，婚姻与更健康的生活方式和更低的死亡率相关，并可能会降低因生命历程因素而导致的痴呆风险[3]。图3 研究成果（图源：[3]）在这项研究中，来自英国伦敦大学学院精神病学系的研究团队对婚姻状况与罹患痴呆症风险之间的关系进行了系统回顾和荟萃分析。这项综合分析纳入了15项既往研究，包含超80万名参与者，对参与者的健康数据进行统计分析，研究人员发现，与已婚人士相比，终身未婚者罹患痴呆症的风险显著增加了42%，丧偶人士罹患痴呆症的风险增加了20%[3]！但离婚人士罹患痴呆症的风险与已婚人士并未有显著差异，研究人员认为这可能是因为参与研究的离婚人数较少。对此研究结果，论文作者Sommerlad认为：“已婚人士往往拥有更健康的生活方式，并且更多地参与社交活动，这或许可以解释为什么他们不太可能患上痴呆症”[4]。研究人员表示，未来的研究应探索婚姻状况与痴呆症之间的关系机制，以便制定相关干预措施。要使用队列研究，对婚姻、守寡或离婚的持续时间进行充分分析，以探索伴侣关系持续时间与痴呆症风险之间存在怎样的关联。单身男性易患癌且死亡风险高孤独对人类健康会产生怎样的影响呢？当社交联系被切断时，孤独会对我们产生很大影响，处于孤独两到三周会导致抑郁、高血压以及各种心血管疾病风险。此外，孤独还被认为是罹患癌症的一个重要风险因素。东芬兰大学的研究人员在Psychiatry Research上发表了一篇题为“Loneliness and social isolation increase cancer incidence in a cohort of Finnish middle-aged men. A longitudinal study”的研究论文（图4）。研究表明，中年男性的孤独感与罹患癌症的风险增加10%存有关联，单身男性癌症患者的死亡风险更高[5]。图4 研究成果（图源：Psychiatry Research）为了研究孤独与罹患癌症之间的关联，研究团队于1980年代启动研究，这是一项对2570名单身男性开展的纵向研究。研究人员使用Cox比例风险分析模型检测孤独感、社会隔离与癌症总发病率之间的关系（图5），使用Kaplan-Meier方法测试关系状态对癌症患者死亡率的影响。在对受试者的生活方式和健康相关协变量进行调整后，结果发现孤独感与总癌症发病率增长10%相关[5]。图5 孤独感、社会隔离与癌症总发病率的Cox回归表（图源：[5]）此外，研究还发现单身癌症患者的死亡率较高[5]。具体而言：基线时单身、离婚或丧偶的癌症患者平均估计生存时间为7851天；已婚或与伴侣同居的癌症患者平均估计生存时间为8533.4天。根据Kaplan-Meier分析，生存率差异具有统计学意义（图6）。图6 根据癌症患者的关系状态分析其死亡风险（图源：[5]）总之，这一研究表明，在排除了一系列混杂因素之后，孤独可能会使人体患癌风险增加10%。另外，研究发现未婚、丧偶或离异的单身癌症患者死亡率更高。单身对一个人的健康会产生如此大的影响，要不要考虑找个伴呢？专家认为，中国社会当下最大的危机不是人口老龄化，而是年轻人的不婚不育。未来三十年预计会有三分之一的适龄青年不会走进婚姻，不婚不育可能会成为社会常态。而研究却表明，未婚可能会增加个体死亡风险，综合以上研究结果，希望各位朋友可以谨慎做出选择。题图来源：稿定设计，仅用于学术交流。撰文|木子久排版|文竞择设计|郭亚青 End 参考资料： [1]Leung CY, Huang HL, Abe SK, et al. Association of Marital Status With Total and Cause-Specific Mortality in Asia. JAMA Netw Open. 2022 May 2;5(5):e2214181. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.14181. PMID: 35639382.[2]Wong CW, Kwok CS, Narain A, et al. Marital status and risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2018 Dec;104(23):1937-1948. doi: 10.1136/heartjnl-2018-313005. Epub 2018 Jun 19. Erratum in: Heart. 2019 Jul;105(14):e5. PMID: 29921571.[3]Sommerlad A, Ruegger J, Singh-Manoux A, et al. Marriage and risk of dementia: systematic review and meta-analysis of observational studies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Mar;89(3):231-238. doi: 10.1136/jnnp-2017-316274. Epub 2017 Nov 28. PMID: 29183957; PMCID: PMC5869449.[4]People Who Never Marry Have a 42% Higher Risk of Developing Dementia. https://www.sciencealert.com/people-who-never-marry-42-higher-risk-of-developing-dementia-single-health. 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。 其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 往期精选 围观 每周吃几个鸡蛋最合适？基于中国人群的权威研究告诉你答案 热文 每日刷牙达这个数，高血压风险可降低45%！你达标了吗？ 热文 Nature子刊：终结新冠！多国研发泛冠状病毒疫苗，防护未来变种！ 热文 全世界都在吃的『鱼油』能护心血管？JAHA：可降血压，但要控制『每日摄入量』 热文 下一个新冠变体在哪？The Lancet：免疫低下感染者体内或正孕育新的变异新冠 点击“阅读原文”，了解更多~