Henan Zean Biotechnology Co., Ltd.

近日，资深行业媒体研发客专访科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士，了解科望医药的最新BiME研究成果。 以下为报道全文： • 髓系细胞衔接器布局者屈指可数，但已吸引辉瑞、安斯泰来、诺华等MNC相继合作入局； • 科望医药开发BiME是为了攻克实体瘤，解决TCE还未能解决的问题，它还有望对自免等其他疾病有效； • 与安斯泰来的合作源自主动出击，但最终说服对方靠的是数据。 “出海”的风正刮向免疫细胞衔接器（Cell Engagers）。 免疫细胞衔接器是一种新型抗体，根据衔接的效应细胞不同，分为T细胞衔接器（如TCE、BiTE）、髓系细胞衔接器（如BiME、MCE）、NK细胞募集双抗（NKCE）等。其中，TCE的出现要远远早于髓系细胞衔接器，全球已有10多款TCE上市，适应症主要集中在血液瘤。 如今，中国的TCE开始阶段性收获成果。据研发客不完全统计，2023年以来中国已有8起免疫细胞衔接器“出海”事件（见下图），这些交易首付款总计超11.98亿美元，总交易金额更是达到77.11亿美元。 这8起免疫细胞衔接器交易中，只有科望医药与安斯泰来的合作是围绕髓系细胞衔接器展开，交易总额达到超17亿美元。项目尚处于临床前阶段即高额“出海”，这放在近年来国产新药BD浪潮中也是少见。 布局者屈指可数 “我们为什么开发BiME，就是想解决TCE无法解决的问题——实体瘤。”在10月深圳举办的BiG秋季论坛期间，科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士告诉研发客，“髓系细胞衔接器的优势在于，不仅对实体肿瘤有效，而且有望扩大至自身免疫性疾病等领域。” 科望医药联合创始人兼首席科学官 卢宏韬博士 放眼全球，髓系细胞衔接器尚处于早期开发阶段，布局者屈指可数。 其中，Dren Bio的靶向髓系细胞衔接器与吞噬作用平台先后吸引了辉瑞和诺华合作，涉及金额分别超10亿美元和30亿美元。该平台开发的第一个产品DR-0201，可诱导B细胞的有效消耗，目前正在开展B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1期试验，并有望扩展到各种自免适应症。 另一家成立不足3年的中国新公司泽安生物，累计募资约5000万美元。其首个品种LTZ-301靶向B细胞上特异性表达的抗原，目前已推进到IND-enabling阶段，预计明年初进入1期临床。 科望医药则是较早提出髓系细胞衔接器这一概念的公司。目前，科望医药与安斯泰来的合作正顺利推进，另有国内外多家公司也对其BiME感兴趣。同时，科望医药继续研究BiME Plus，探索在BiME的基础上添加新的元素，使其装载的武器更多，杀伤力更强。 在卢宏韬看来，开发BiME等免疫细胞衔接器的关键有两点：一是靶点的专一性，这里既包括把抗体精准带到想去的地方，而不会对正常组织产生副作用，也包括只衔接目标细胞而不是其它细胞；二是效应细胞的效率，即哪一类细胞的治疗效果好。其中，最大难点在于找到在生物学上真正起作用的靶点。 BiME如何攻克实体瘤 科望医药团队认为，解决实体瘤的关键在于天然免疫，即一群以巨噬细胞为主的髓系细胞，这些细胞在肿瘤微环境中非常常见，与患者预后不良和对检查点抑制剂耐药有关，也是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的重要因素。 “髓系细胞有一个很重要的特性，即吞噬功能。如果能充分利用吞噬功能将肿瘤杀死，在‘冷’肿瘤领域应该是一个相当不错的策略。”卢宏韬表示，这就是BiME的设想。 从作用机制来看，BiME的优势在于同时具备导航和带动的功能，能够将髓系细胞带到特定位置发挥作用。与TCE相比，BiME不易引发炎性细胞因子风暴，从而减少副作用，而且对实体“冷”肿瘤有效。 早在公司成立之初，科望医药就开始布局SIRPα通路。这是一种主要表达在髓系细胞表面的抑制性受体，在肿瘤上基本不表达。当肿瘤表面的CD47被SIRPα识别和接收时，会传递“抗吞噬”信号，使得肿瘤细胞避免被髓系细胞所吞噬。 “我们后来意识到，如果将SIRPα抗体与肿瘤抗体连接，就可以将髓系细胞连接到肿瘤细胞上，从而实现BiME的功能。”在卢宏韬的回忆中，团队开展的第一个肿瘤实验效果“比想象中的更好”。并且，与CD47抗体相比，靶向其受体SIRPα可以避免贫血和抗原沉降等副作用。 用数据说服安斯泰来 据悉，科望医药与安斯泰来的合作故事源于主动出击。当时他们的BD团队向多家跨国药企发出BiME相关的合作邀请，在收到安斯泰来的积极回应后，双方才开始接触。 后来的研究结果进一步推动了合作。由BiME生成的双抗不仅能通过SIRPα抗体阻断“抗吞噬”信号（即松刹车），还能通过IgG1抗体结构中的Fc片段与髓系细胞表面的Fc受体结合，激活其“吞噬”信号（即踩油门）。 BiME机制图 图片来源｜科望医药官网 更重要的是，科望医药团队深入研究又发现，BiME可以将促肿瘤的M2型巨噬细胞转变为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，且激活的巨噬细胞和树突性细胞会进一步递呈肿瘤抗原，从而促进CD8+T细胞活化，引起CD8+T细胞对肿瘤的终极杀伤。 “这个数据一出来，大家都很兴奋，安斯泰来一下子就来劲了。”据卢宏韬介绍，这也是最终说服对方的关键数据。随后，他与科望医药CEO纪晓辉博士和BD负责人一同前往日本，与安斯泰来的科学家团队面谈，回国后不久就签下了这项合作。 除了科学层面的数据，科望医药在沟通过程中也表现出高效的执行力。科望医药告诉研发客，对方头一天提出20多个问题次日便能收到反馈是常有的事，安斯泰来更是感叹“没有看过如此快的速度”。 “从了解到信任彼此，再到合作签约，前后花了大约两年时间。整个过程，我们和安斯泰来的科学家们深入探讨，不断碰撞，彼此建立了很好的合作基础。”卢宏韬说。 基于BiME这一技术平台，科望医药已针对多个瘤种开发出不同的BiME分子，这吸引了一些公司的关注，尤其是MNC。 卢宏韬表示：“我们也希望越来多的MNC能够把BD重点放在创新的靶点或管线上，一起推动源头创新。当然真正的创新有不确定性，需要有冒险的精神和足够的耐心。” 同时，在选择合作伙伴时，科望医药希望对方首先具备优秀的研发实力，其次是研发策略与科望医药匹配，并重视其产品，这样才能确保合作项目继续往前推而不是夭折。另外，对方全球化的营销能力也是一个重要的考虑要素。 关于科望医药 科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。基于自主开发的专利平台，科望已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，包括新型的BiME®平台，连接和激活巨噬细胞以消灭肿瘤细胞，同时不会引发炎性细胞因子风暴。更多信息，请访问科望网站www.elpiscience.com。

//   • 髓系细胞衔接器布局者屈指可数，但已吸引辉瑞、安斯泰来、诺华等MNC相继合作入局； • 科望医药开发BiME是为了攻克实体瘤，解决TCE还未能解决的问题，它还有望对自免等其他疾病有效； • 与安斯泰来的合作源自主动出击，但最终说服对方靠的是数据。 “出海”的风正刮向免疫细胞衔接器（Cell Engagers）。 免疫细胞衔接器是一种新型抗体，根据衔接的效应细胞不同，分为T细胞衔接器（如TCE、BiTE）、髓系细胞衔接器（如BiME、MCE）、NK细胞募集双抗（NKCE）等。其中，TCE的出现要远远早于髓系细胞衔接器，全球已有10多款TCE上市，适应症主要集中在血液瘤。 如今，中国的TCE开始阶段性收获成果。据研发客不完全统计，2023年以来中国已有6起免疫细胞衔接器“出海”事件（见下图），这些交易首付款总计超4.82亿美元，总交易金额更是达到57.86亿美元。 这6起免疫细胞衔接器交易中，只有科望医药与安斯泰来的合作是围绕髓系细胞衔接器展开，交易总额达到超17亿美元。项目尚处于临床前阶段即高额“出海”，这放在近年来国产新药BD浪潮中也是少见。 布局者屈指可数 “我们为什么开发BiME，就是想解决TCE无法解决的问题——实体瘤。”在10月深圳举办的BiG秋季论坛期间，科望医药联合创始人兼首席科学官卢宏韬博士告诉研发客，“髓系细胞衔接器的优势在于，不仅对实体肿瘤有效，而且有望扩大至自身免疫性疾病等领域。” 科望医药联合创始人兼首席科学官 卢宏韬博士 放眼全球，髓系细胞衔接器尚处于早期开发阶段，布局者屈指可数。 其中，Dren Bio的靶向髓系细胞衔接器与吞噬作用平台先后吸引了辉瑞和诺华合作，涉及金额分别超10亿美元和30亿美元。该平台开发的第一个产品DR-0201，可诱导B细胞的有效消耗，目前正在开展B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1期试验，并有望扩展到各种自免适应症。 另一家成立不足3年的中国新公司泽安生物，累计募资约5000万美元。其首个品种LTZ-301靶向B细胞上特异性表达的抗原，目前已推进到IND-enabling阶段，预计明年初进入1期临床。 科望医药则是较早提出髓系细胞衔接器这一概念的公司。目前，科望医药与安斯泰来的合作正顺利推进，另有国内外多家公司也对其BiME感兴趣。同时，科望医药继续研究BiME Plus，探索在BiME的基础上添加新的元素，使其装载的武器更多，杀伤力更强。 在卢宏韬看来，开发BiME等免疫细胞衔接器的关键有两点：一是靶点的专一性，这里既包括把抗体精准带到想去的地方，而不会对正常组织产生副作用，也包括只衔接目标细胞而不是其它细胞；二是效应细胞的效率，即哪一类细胞的治疗效果好。其中，最大难点在于找到在生物学上真正起作用的靶点。 BiME如何攻克实体瘤 科望医药团队认为，解决实体瘤的关键在于天然免疫，即一群以巨噬细胞为主的髓系细胞，这些细胞在肿瘤微环境中非常常见，与患者预后不良和对检查点抑制剂耐药有关，也是将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的重要因素。 “髓系细胞有一个很重要的特性，即吞噬功能。如果能充分利用吞噬功能将肿瘤杀死，在‘冷’肿瘤领域应该是一个相当不错的策略。”卢宏韬表示，这就是BiME的设想。 从作用机制来看，BiME的优势在于同时具备导航和带动的功能，能够将髓系细胞带到特定位置发挥作用。与TCE相比，BiME不易引发炎性细胞因子风暴，从而减少副作用，而且对实体“冷”肿瘤有效。 早在公司成立之初，科望医药就开始布局SIRPα通路。这是一种主要表达在髓系细胞表面的抑制性受体，在肿瘤上基本不表达。当肿瘤表面的CD47被SIRPα识别和接收时，会传递“抗吞噬”信号，使得肿瘤细胞避免被髓系细胞所吞噬。 “我们后来意识到，如果将SIRPα抗体与肿瘤抗体连接，就可以将髓系细胞连接到肿瘤细胞上，从而实现BiME的功能。”在卢宏韬的回忆中，团队开展的第一个肿瘤实验效果“比想象中的更好”。并且，与CD47抗体相比，靶向其受体SIRPα可以避免贫血和抗原沉降等副作用。 用数据说服安斯泰来 据悉，科望医药与安斯泰来的合作故事源于主动出击。当时他们的BD团队向多家跨国药企发出BiME相关的合作邀请，在收到安斯泰来的积极回应后，双方才开始接触。 后来的研究结果进一步推动了合作。由BiME生成的双抗不仅能通过SIRPα抗体阻断“抗吞噬”信号（即松刹车），还能通过IgG1抗体结构中的Fc片段与髓系细胞表面的Fc受体结合，激活其“吞噬”信号（即踩油门）。 BiME机制图 图片来源｜科望医药官网 更重要的是，科望医药团队深入研究又发现，BiME可以将促肿瘤的M2型巨噬细胞转变为抗肿瘤的M1型巨噬细胞，且激活的巨噬细胞和树突性细胞会进一步递呈肿瘤抗原，从而促进CD8+T细胞活化，引起CD8+T细胞对肿瘤的终极杀伤。 “这个数据一出来，大家都很兴奋，安斯泰来一下子就来劲了。”据卢宏韬介绍，这也是最终说服对方的关键数据。随后，他与科望医药CEO纪晓辉博士和BD负责人一同前往日本，与安斯泰来的科学家团队面谈，回国后不久就签下了这项合作。 除了科学层面的数据，科望医药在沟通过程中也表现出高效的执行力。科望医药告诉研发客，对方头一天提出20多个问题次日便能收到反馈是常有的事，安斯泰来更是感叹“没有看过如此快的速度”。 “从了解到信任彼此，再到合作签约，前后花了大约两年时间。整个过程，我们和安斯泰来的科学家们深入探讨，不断碰撞，彼此建立了很好的合作基础。”卢宏韬说。 基于BiME这一技术平台，科望医药已针对多个瘤种开发出不同的BiME分子，这吸引了一些公司的关注，尤其是MNC。 卢宏韬表示：“我们也希望越来多的MNC能够把BD重点放在创新的靶点或管线上，一起推动源头创新。当然真正的创新有不确定性，需要有冒险的精神和足够的耐心。” 同时，在选择合作伙伴时，科望医药希望对方首先具备优秀的研发实力，其次是研发策略与科望医药匹配，并重视其产品，这样才能确保合作项目继续往前推而不是夭折。另外，对方全球化的营销能力也是一个重要的考虑要素。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2247期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

回溯医药产业近两年的资本表现，投资机构的热情明显消退，大量创新Biotech企业融资几乎断层，更有大量医药企业IPO折戟，“资本寒冬”四字成为压在所有新药人肩头的千斤重担。  几乎所有医药人都在好奇“资本寒冬”还要持续多久，Biotech企业何时能恢复之前的融资盛况。  新药融资 有望快速恢复  据统计资料显示，2024年以来美国新药资本市场已率先恢复，前三季度美国共计发生204项新药融资，预计全年数目将略低于去年，但新药融资总金额方面，前三季度共计完成1254亿元，预计全年将超越2023年，进入加速恢复期。 数据来源：药智数据 对比之下，中国新药融资市场也进入了触底反弹阶段，前三季度共计完成131项新药融资，融资总金额达194.47亿元，参考美国率先恢复对新药融资的热情，对于中国该领域的快速恢复也起到了较强的参考意义，预计明年新药“资本寒冬”消退有望。 “基因编辑” 成为新的关键词  新药领域的融资困境，目前主要来自三个主要方面： 一者理性投资趋势下，资本市场对融资企业的质量要求越来越高，简单讲就是同质化企业融资难度加大。 二者投资风险把控更严格，市场更偏爱能快速看到投资回报的领域，拥有临床管线的创新Biotech企业更容易获得融资。 三者受技术迭代对行业的主导，源头创新力成为资本是否能长期陪跑的关键因素之一，基因编辑、小核酸、AI医药研发等技术领域得到了充分体现。 因此，新药融资市场重点呈现两极分化的局面，一方面拥有独特的技术平台、有潜力的研发管线、突出的商业化能力等核心竞争力的Biotech依旧有较强的成长韧性，仍能获得不少机构的青睐；而另一方面，部分综合能力不算优秀的Biotech企业，则开始放弃推进产品上市的传统路线，考虑以合作的方式探求生存之道。  2024年第三季度，国内共有30家新药企业完成了新一轮融资。  从细分赛道上来看，不同于上半年核酸药成为新药领域最大的融资关键词，三季度细胞与基因疗法的融资项目最多，期间共计7家企业获得融资，总融资金额达2.4亿元，其中正序生物与神济昌华融资金额最高；其次才是核酸药物、AI医药研发、合成生物、抗体与免疫疗法等领域。  其中，由于CRISPR技术的突破性发展等近年来显著的科学进步，一方面使得基因编辑领域变的更高效与精准，另一方面也使原有难以攻克的遗传病、罕见病、特殊肿瘤有了更清晰的治疗方式，最后叠加政府支持与监管环境的改善。近年来，投资机构的兴趣正在多免疫疗法、偶联等技术逐渐转向更具潜力、更具竞争力的基因编辑领域。 表1 204年第三季度新药领域融资详情 （点击放大查看详情） 数据来源：药智数据 聚焦 成为创新Biotech企业主旋律  经历近十年的医药创新口嗨，如今的创新药领域已没有当初的盲目自信，投资机构理性占据了主导地位，尤其是如今资本寒冬阶段，对于企业创新的要求也越来越高、越来越严格。 但严格意义上的“源头创新”对于现阶段的中国医药行业而言，又哪是那么容易，少数就算能做到的企业也是僧多粥少。在这样的情况下，聚焦于细分领域的Biotech企业也就成为投资机构的替补选择。  在3季度获得融资的创新企业中，绝大多数也都有着自身区别于竞争企业的聚焦领域，如贝斯生物聚焦于碱基编辑NK细胞疗法、明迅生物则聚焦于四倍体补偿技术、先衍生物选择了AOC与肝外递送、英诺迈博则专注于AI+ADC等等。  总而言之，如今的新药融资市场，已经不是当初选对PD-1、ADC、car-t等热门赛道就能高枕无忧的时代了，要想在如今的市场格局下较顺利地获得融资，聚焦成为重要考量因素。  当然聚焦也可以分布不同维度，主要可以分为三个主要的方向：  治疗领域聚焦，这一点是绝大多数Biotech最容易做到的，比如专注于神经脱髓鞘疾病的夏同生物、比如专注神经退行性疾病的跃赛生物、专注于乙肝的浩博医药、专注医美的君合盟等等。  技术领域聚焦，不同于当初Biotech企业靶向抗癌药、PD-1、ADC哪个火就做哪个，如今鲜少能看到管线同时涵盖大小分子的biotech企业，绝大多数企业自建立之初已选择好了其核心赛道，如小核酸、多肽、核药、偶联药物等。  创新平台聚焦，在该领域上现阶段表现最突出的当属核酸药物领域，作为以平台为核心导向的细分领域，核酸Biotech企业最大的差异点，就在于技术平台聚焦的领域不同，比如浩博医药的Med-Oligo™ ASO 专利技术平台、比如大睿生物的RAZORTM研发平台等。  投资回报要求高 管线成Biotech融资重要考题 遥想早些年的新药融资，大量一无管线、二无平台的Biotech企业仅凭一个拼凑的团队就能获得一笔又一笔源源不断的融资，可如今，资本市场明显更偏爱能快速看到投资回报的企业，管线推进程度成为投资机构的新增考量。  在2024年第三季度的获得融资的企业中，近80%的企业都已经拥有了优势管线，其中不仅有贝斯生物、浩博医药、泽安生物等A轮融资阶段的Biotech，甚至是星赛瑞真、英诺迈博等天使轮阶段的Biotech企业也有了相关临床管线。 表2 2024年第三季度获得融资企业 时间 企业 融资阶段 临床管线 2024-09-18 星赛瑞真 天使轮 CRG-101CRG-002 2024-07-23 英诺迈博 天使轮 YN01YN02 2024-08-30 爱普愈医药 天使轮 CRG-101CRG-002 2024-09-13 贝斯生物 A轮 NK510 2024-07-15 浩博医药 A轮 AHB-137 2024-07-01 安天圣施 A轮 FY015A 2024-09-13 分子之心 A轮 CRG-101CRG-002 2024-07-26 溪砾科技 A轮 CRG-101CRG-002 2024-08-29 微元合成 A轮 CRG-101CRG-002 2024-07-30 泽安生物医药 A轮 LTZ-301 2024-07-26 晶核生物 A轮 JH02 2024-09-13 晶蛋生物 A轮 CRG-101CRG-002 数据来源：药智数据 其实，说白了，投资机构虽没有明说天使投阶段Biotech必须具备临床管线产品才能获得融资，但投资机构投资行为本就具有趋利性，是否拥有管线对于融资机构而言，已是高下立判的事情，过去PPT与讲故事就能获得融资的时代已是过去式。  小结  受之前生物医药市场短期构筑起来的泡沫影响，行业尚需不短的时间来进行消化，而作为产业前端的新药融资市场往往会最先做出反应。  如今，美国等海外市场的新药融资已然开始恢复，或许也意味着国内的“苦日子”也即将迎来尽头。  不过，考虑到就算新药融资市场情况进一步好转，这段时间“收紧裤腰带过日子”所养成的习惯大概率将继续保持下去。  比如，对于投资机构而言，考虑如何将钱花在刀刃上，选择更具核心竞争力、更具短期回报率、更源头创新的企业是关键；而对于biotech企业而言，对应的也该继续聚焦细分领域，优先推进优势管线落地、从技术层面寻找源头突破点。  当然，在融资困难的阶段，不再追求“凡事靠自己”，选择将与大型制药公司合作作为主要融资方式也未尝不可，毕竟专业的事交给专业的人、合作共赢才是长久之道。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦