Antekang Cheng

肿瘤电场治疗，被越来越多的大药企盯上。 2024年以来，阿斯利康、百济神州相继落子肿瘤电场治疗。3月，百济神州与海莱新创达成供应协议，将评估电场治疗仪与替雷利珠单抗，以及替莫唑胺辅助化疗联用，在治疗新诊胶质母细胞瘤临床试验中的有效性和安全性。9月初，阿斯利康与海莱新创达成临床研究合作协议，将共同开展阿斯利康免疫检查点抑制剂联合海莱新创的电场治疗，在以胆道恶性肿瘤为代表的消化道肿瘤等实体瘤中应用的临床研究。 肿瘤电场治疗这个曾经只有少数玩家的赛道，如今正变得拥挤。这背后，是肿瘤电场治疗的临床价值开始凸显。数据显示，2023年，依托国内仅有获批的胶质母细胞瘤适应症，肿瘤电场疗法年销售额突破3.38亿元。 而随着更多更高发的肿瘤适应症获批，肿瘤电场治疗这个一再被质疑的创新技术，走在了爆发前夜。近期，Novocure的肿瘤电场治疗新增关键适应症，获批与PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛联用治疗转移性非小细胞肺癌。研究表明，与接受PD-1/PD-L1抑制剂或多西他赛治疗患者相比，使用电场治疗联合疗法患者的中位总生存期（OS）延长了3.3个月（P=0.04），这也是该患者群体在8年多以来中位总生存期的首次显著改善。 01 肿瘤治疗的第四种方式 肿瘤电场治疗被称为第四种肿瘤治疗方式。理论上讲，肿瘤电场治疗作为一种非侵入性抗癌疗法，给患者的体感会比传统的化疗、放疗更好。 肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields），顾名思义，就是一套由电场发生器、电场贴片、电源适配器、电池、电池充电器、连接电缆接线盒和选配件等组成的治疗设备。这种设备通过皮肤传感器阵列，将每秒交替10万到30万次的交变电场局部作用于肿瘤部位，靶向癌细胞，利用电场来破坏癌细胞分裂。 肿瘤电场治疗产品结构（以Optune Gio为例） 现阶段，临床上对于肿瘤电场治疗的作用原理，还没有完全明确。通常认为，特定的电场会干扰肿瘤细胞分裂，从而抑制肿瘤生长。具体而言，在细胞分裂过程中，微管蛋白等须以特定的方式移动到正确位置。其中，α和β-微管蛋白、异源三聚体蛋白等细胞蛋白都具有明显的极性，在电场的强烈影响下，将无法行使正常功能。在肿瘤电场治疗的过程中，电场进入癌细胞后，就会在分裂过程中吸引和排斥带电蛋白质，来阻止它们移动到正确位置并破坏癌细胞分裂，达到抑制癌细胞增殖的目的。 肿瘤电场治疗的主要作用原理 除此之外，研究表明，肿瘤电场的作用通路还不止于此。比如，肿瘤电场可以增加细胞膜的通透性，让其他药物更好地进入癌细胞。再如，肿瘤电场会导致免疫性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫反应。因此，相比单独使用，肿瘤电场治疗的临床价值更多体现在联合治疗中，可能和化疗药，靶向药，免疫药，甚至放疗联合使用，产生协同效应。 提到肿瘤电场治疗，绕不开一家以色列公司Novocure。尽管在早期的验证和开发中颇费了些周折，自首个肿瘤电场治疗适应症获批后，Novocure一路开挂，垄断全球肿瘤电场治疗市场十余年。 2000年，以色列理工学院生理和生物物理学教授Yoram Palti教授创立了Novocure，着手肿瘤电场治疗的商业化开发。起初，他受一篇介绍神经纤维中电场分布的博士论文启发，尝试用铅笔和纸计算如何使用电场来破坏癌细胞，并在地下室的实验室里，证明了肿瘤细胞特异性频率的交变电场能够破坏细胞分裂，导致细胞死亡，而不影响正常细胞。不过，在很长一段时间里，肿瘤电场治疗的有效性都颇受质疑。 转折发生在2003年。这年的12月，Novocure在瑞士开始针对多种实体瘤进行首次临床试验。受试者患有癌症并接受了切除手术，当她开始肿瘤电场治疗时，病变开始缩小。随后，在2004年，第一篇肿瘤电场治疗的临床研究论文发表在Cancer Research，证明了低强度（1-3V/cm）、中频（100-300kHz）交变电场对多种肿瘤细胞系及恶性肿瘤动物模型的影响，发现这种电场可以抑制癌细胞的分裂。这标志着电场疗法这种新型肿瘤治疗手段的诞生，也为后续的临床试验奠定了基础。到了2007年，Novocure的临床研究首次发表在顶级同行评审科学期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 此后的数年间，肿瘤电场治疗的多个III期临床试验相继启动，积累了大量的有效性和安全性数据。2011年，全球首款肿瘤电场治疗产品Optune，在美国获批上市，用于恶性脑胶质瘤的治疗。 临床数据显示，肿瘤电场治疗联合传统化疗，可以极大改善胶质母细胞瘤患者的预后。在2017年发表的大型III期对照临床试验中，近700名新诊断的胶质母细胞瘤患者，一组接受标准疗法化疗（替莫唑胺），另一组接受“化疗+肿瘤电场治疗”的联合治疗。加上电场治疗以后，患者中位无进展生存期从4个月提高到了6.7个月，而中位总生存期从15.6个月，提高到了20.5个月。五年生存率，也从5%提高到了13%。此外，研究表明，如果患者平均每天佩戴肿瘤电场治疗设备超过22小时，中位生存期会进一步延长至24.9个月，五年生存率接近30%。 作为肿瘤治疗的第四种方式，电场治疗改变了一些过往被临床上认为无药可治的肿瘤患者的生命轨迹，也开始受到临床界和医学界的广泛重视。 02 关键适应症起飞在即 如今，肿瘤电场治疗已经获批用于多个肿瘤适应症，患者在全球主要国家的医院，都可以接触到这种创新的肿瘤疗法。 在商业化后的很长一段时间，肿瘤电场治疗的适应症主要集中在恶性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤等相对小众的领域。这是因为，在早期研究中，这两类癌细胞显示出了对特定电场非常敏感的特性。2019年，Novocure的肿瘤电场治疗获批第二个适应症，用于治疗恶性胸膜间皮瘤。数据显示，在全球范围内，Novocure已经治疗了近20000名患者。 获批上市的肿瘤电场治疗产品及适应症 随着研究者对肿瘤电场和肿瘤细胞的研究不断深入，也发现了适用于非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等更高发癌种治疗的特定电场。现阶段，全球有20多项肿瘤电场治疗的临床试验正在开展。值得注意的是，近年来，越来越多的国内医疗创新企业开始加入肿瘤电场治疗产品的开发大潮中。比如，前面提到的海莱新创，其自主研发的肿瘤电场治疗仪EFE-G100，已获国家药监局创新医疗器械认定，肿瘤电场联合标准疗法治疗新发脑胶质母细胞瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌的临床试验也正在进行中。 进展较快的肿瘤电场治疗在研适应症 此番晚期非小细胞肺癌适应症获批，极大地拓展了肿瘤电场疗法的临床使用范围。在全球范围内，晚期非小细胞肺癌的患者数量在逐年增长。据了解，海莱新创的肿瘤电场治疗仪联合多西他赛治疗含铂化疗和抗 PD-（L）1 抗体治疗失败的 IV 期非小细胞肺癌II/III期临床研究，也正在进行中。据统计，2017年至2021年间，全球非小细胞肺癌的新发病例数从173.1万人增加到192.6万人，预计到2025年，这一数字将达到214.1万人，2030年则将达到242.1万人。而在新发的非小细胞肺癌病例中，超过一半的患者确诊时即为晚期。 据报道，肿瘤电场治疗（150kHz）联合白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨治疗无法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期临床试验自2018年2月启动以来，招募了超过500名患者，已经在2024年9月初步完成。而在2022年6月，2024年3月，肿瘤电场治疗联合化疗一线治疗胃腺癌的一项II期临床试验，和肿瘤电场治疗联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移患者的一项III期临床试验，相继达到了主要终点。继非小细胞肺癌之后，肿瘤电场治疗的胰腺癌、胃癌等关键适应症，也起飞在即。 在拓展适应症的同时，肿瘤电场治疗先后覆盖亚洲、欧洲的多地市场。2018年后，Novocure的首款商业化肿瘤电场治疗设备Optune在中国香港上市。同年9月，Novocure通过合作方再鼎医药，将Optune推向中国市场。几乎就在同一时间，肿瘤电场治疗被《脑胶质瘤诊疗规范（2018版）》推荐用于新发和复发胶质母细胞瘤的治疗。到2019 年底，Novocure宣布进军欧洲市场，落地法国。2020年，Optune在国内获批，用于与替莫唑胺联用治疗新诊断的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发GBM患者的治疗。 据动脉网不完全统计，截至2023年末，Optune已被列入国内近50个省级或市级政府指导的区域定制商业健康保险计划或补充保险计划。药融云数据监测显示，2023年，Optune在中国市场的销售收入达到3.38亿人民币。 03 一度被专利卡住的行业 尽管持续展现出在多种实体瘤治疗中的优越性能，无论是在临床应用中，还是在持续的商业增长方面，上市已经超过10年的肿瘤电场治疗，都显得叫好不叫座。 实际上，全球肿瘤电场治疗市场曾一度繁荣。伴随Optune的上市和大卖，肿瘤电场治疗赛道的创业和投资热情也被点燃。在Novocure设置的严密专利壁垒，一大批国内外企业尝试创新和突破。比如，英国的初创企业QV Bioelectronics正在挑战植入式电极分裂癌细胞的技术，获得了Innovate UK约789万人民币的资助。 在国内，肿瘤电场治疗曾掀起一级市场的投资热潮，跑出了海莱新创、安泰康成等明星企业。成立于2016年的海莱新创，先后获得来自高瓴创投、君联资本、启明创投、礼来亚洲基金等顶级投资机构的4轮融资，共募集超7亿元。安泰康成成立于2017年，也获得了磐霖资本、元生创投等知名机构的超亿元融资。 然而，国内肿瘤电场治疗领域的这股热潮，还没能够催生一款商业化产品，或者一家成熟的肿瘤电场治疗企业，就偃旗息鼓。前述投融资热潮，主要发生在2021年前后，此后的数年间，这个细分赛道则相对沉寂。背后的一个重要原因在于，肿瘤电场治疗市场的充分竞争，被专利壁垒卡住。据了解，Novocure先后拿下超过140项肿瘤电场治疗相关专利，并且仍在持续加固专利保护墙，将低场强1-3V/cm、中频100-300kHz等最重要的参数保护起来，让竞争对手很难绕绕开这些核心专利，来实现用特定电场治疗肿瘤的效果。 严密的专利封锁，保障了Novocure基于肿瘤电场治疗所能创造的商业价值，却限制了行业生态的优化。有从业者表示，究其本质，低能中频电场、电极贴片，都并非十分昂贵的技术。在海外，肿瘤电场治疗的月费用高达2.1万美元，主要用来购买一次性使用的电极片。在国内，即便有城市惠民保险覆盖，患者的负担治疗负担仍然很重。据媒体报道，Optune肿瘤电场治疗仪单片价格为3324.95元，一个疗程需用6片。有临床医生指出，根据全世界多中心的三期临床试验来看，大概使用起码半年可能才慢慢起效果，而持续治疗需要多久，尚无定论。居高不下的治疗费用，无疑让肿瘤电场治疗很难大范围推广。 动脉网通过天眼查发现，此前，Novocure已经对海莱新创和安泰康成发起专利诉讼。尽管这两家的肿瘤电场治疗相关产品尚处于临床试验阶段，专利战的硝烟就已经被点燃。可见闯入肿瘤电场治疗领域的新企业，突围难度之大。  不过，随着适应症的不断拓展，核心专利自2021年起相继过期，已经被制药巨头盯上的肿瘤电场治疗，未来将不再是任何企业可以一家独大的市场，更多的初创企业将会突围。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769近日获悉，杭州霆科生物科技有限公司（下称“霆科生物”）宣布完成由磐霖资本独家投资的数千万元A+轮融资。本轮融资由探针资本担任独家融资顾问，资金将用于杭州微流控芯片生产基地建设，加速霆科生物在全球市场的CDMO业务拓展，以及新技术与工艺研发和产能扩大。霆科生物成立于2014年，是一家专注于开发并量产微流控芯片的技术平台型公司。公司定位为“微流控芯片第三方研发制造整体解决方案提供商（CDMO）”，依托于全链条的微流控技术平台，为医疗体外诊断（生化分析、免疫检测、分子诊断、基因测序、液态活检）、器官芯片、纳米药物/材料合成、食安/环保检测等行业提供专业及全面的微流控产品设计开发与生产制造整体解决方案。图1.霆科生物杭州总部和研发中心所谓微流控(Microfluidics)技术，是一种在微米尺度空间中（10-1000μm）对流体进行精确操控的技术。该技术可以实现将生物、化学、医学等领域分析样品时所涉及到的制备、反应、分离、检测等基本单元集成到一块微米尺度的芯片上，并自动完成分析，具有集成性、微型化、高通量、智能化、样本及检测试剂消耗少等特点。因此，微流控芯片系统是当下生命科学发展的重要方向与前沿，在体外诊断、生命科学和药物合成以及器官芯片等领域得到了广泛的应用和落地。近年来，微流控技术在国外市场已被充分验证，多款产品成功商业化。在国内，微流控技术在产品端的应用才刚起步，发展潜力巨大。在国家政策支持及传统IVD企业战略升级大背景下，国内微流控产业正在以27%的高增速发展。霆科生物基于创始人叶嘉明博士近20年的产学研经验积累，搭建起了国内一流的从理论到芯片设计、加工到量产的全链条微流控技术平台。公司很好地把握住了市场需求，以其D端（研发设计端）技术优势快速切入到微流控CDMO领域，能根据不同领域客户的个性化需求快速交付产品，极大地为客户节省了产品开发成本。目前，公司已为国内外上百家IVD、生物医药龙头企业/上市公司提供微流控芯片CDMO服务，其研发收入位居行业首位，商业化转产能力已初步得到验证。图2. 霆科生物微流控芯片产品方案霆科生物现拥有杭州总部/研发中心和杭州、嘉兴两个生产基地，已通过IS013485《体外诊断用微流控芯片的设计开发、生产和销售》体系认证，具备PMMA、PC、COC、PS、PP、PDMS、玻璃等材质的微流控芯片从设计、开发到量产全流程转化能力。图3.霆科生物杭州萧山生产基地图4.霆科生物嘉兴生产基地注塑车间霆科生物拥有国际一流的微流控芯片产品研发、生产及管理团队。霆科生物创始人叶嘉明博士师从厦门大学田昭武院士、中国科学院大连化学物理研究所林炳承教授，曾任职于博奥生物有限公司（暨生物芯片北京国家工程研究中心）、浙江清华长三角研究院，在微流控、分子诊断、免疫诊断、分析仪器等领域拥有20余年的产品研发、生产与管理经验。总经理邱波博士曾任职于大唐国际化工技术研究院、大唐国际发电股份有限公司、三盛智慧教育科技股份有限公司（300282），拥有20余年研发管理、企业运营管理经验。此外，霆科生物还拥有微流控首席科学家中科院林炳承研究员和生物首席科学家清华大学周海梦教授、清华校友总会生命科学与医疗健康专委会秘书长余永平先生等在内的微流控与生物医学顶级权威专家组成的科学顾问委员会。对于此轮融资和霆科生物的未来规划，霆科生物创始人兼董事长叶嘉明博士表示：“非常感谢磐霖资本对霆科生物的充分认可与大力支持，资本的加持将助力霆科生物微流控CDMO业态发展再上新台阶，更好地打造公司的微流控研发与生产端能力。霆科公司自创办之日起，始终坚持‘让微流控变得更简单、让生命变得更健康’的发展使命和‘微流控技术为用户赋能，实现合作共赢’的经营理念，努力争取成为微流控产业的助力者和创新引领者。霆科生物将以此次融资为契机，快速推动5000平米杭州生产基地的建设，继续扩大微流控芯片产能，加强研发能力和工艺积累，坚持以客户为导向，不断创新升级生产体系，加速完善市场服务网络，以更优的品质、更高的效率为海内外客户提供更好的微流控CDMO服务。”霆科生物首席科学家林炳承教授表示：“对霆科生物与磐霖资本的合作表示热烈祝贺。当前中国微流控产业处于快速发展阶段，微流控芯片作为一种‘平台型、颠覆性’的科学技术，已成为传统IVD产品创新升级的一个理想技术平台。霆科生物团队已拥有20多年微流控技术储备和10余年的产品开发与工程化经验，产品应用全面覆盖IVD生化、免疫、分子诊断以及细胞分析等领域，具备全面而扎实的微流控产品开发和生产能力。希望未来霆科生物团队能够抓住发展机遇，为中国的微流控产业化事业做出贡献。”磐霖资本管理合伙人薛孟军先生表示：“微流控技术在IVD、药物研发、生物制药等领域拥有丰富的应用场景，是当前极具发展潜力的新兴科学技术。而微流控芯片的开发是系统化工程，需要交叉学科和多年产业经验的稀缺团队。霆科生物形成了以叶博和邱总为代表的核心创始团队，有效地将产研经验和商业化经验相结合。在其带领下，公司发展路径清晰且具差异化：以行业领先的D端研发快速切入微流控领域，用专利构建壁垒，随着公司在M端生产的持续完善，公司将成为业内少有的‘研发+生产’两条腿走路的全能型企业。目前，霆科已发展成为中国微流控上游产业的代表性企业，跻身业内第一梯队，磐霖非常看好公司在接下来国内微流控产业化浪潮以及全球微流控产业链协同创新中的持续进阶。”关于磐霖资本磐霖资本成立于2010年，是一家在“科技创新引领产业升级”主题下，围绕生物科技及数据智能应用，聚焦医疗，To B及科技两大领域的早中期风险投资机构。在生物医疗领域， 磐霖基于生物科技（Biotechnology），专注投资重大疾病的创新生物药研发及高端医疗器械的进口替代企业，先后在早期投出了康泰生物（300601）、瑞博生物、盛诺基、劲方医药、亲合力、Cothera、ABM、复诺健、健信生物、智新浩正、至善唯新等生物医药企业和凯普生物（300639）、金仕生物、安泰康成、透彻影像、琅瑞医疗、奥咨达、凯普医检、阅尔基因、3N科技、京都儿童医院、密码子、力文所等医疗器械、服务及创新生物技术应用企业。寻找科学家中的企业家，成就企业家中的创新者。关于探针资本探针资本成立于2017年，是一家专注医疗健康与生命科技的精品投行，旗下业务包括财务顾问、直接投资、产业咨询和创新孵化。创始团队来自业内一线私募股权投资机构、财务顾问机构、管理咨询公司和医疗垂直媒体。自成立以来，探针资本每年均完成两位数的私募融资与并购交易，累计交易金额超百亿元人民币。在企业增值服务方面，探针资本团队也拥有成熟的产业经验。2020年探针新医疗基金成立，目前已投资多家业内头部公司。关于霆科生物发展使命：让微流控变得更简单、让生命变得更健康经营理念：微流控技术为用户赋能、实现合作共赢企业文化：诚信务实、专注专业、合作共赢、坚持创新主营业务：微流控芯片及配套仪器的研发外包（R&D Outsourcing）、生产制造（ODM/OEM）服务END深度聚焦类器官与3D培养论坛，OTC2024论坛合作详询：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!

▎Armstrong昨晚JPM大会已经落幕，这也是此次JPM系列的最后一篇文章，来看看各种新药物形式（New Modality）的先驱biotech们都有什么声音。ADC：第一三共第一三共虽然不是第一代的ADC先驱，但其三代ADC技术引领了整个ADC的第二波发展浪潮，并发展到如今全行业竞相布局的程度，几年来累计交易金额超千亿美元。第一三共ADC新药临床进展迅速，第一三共的第一波3个ADC也变成了5个领先ADC，其中HER3 ADC刚刚递交上市申请。DS-8201在临床和商业上都一再取得突破，预计2023年销售额30亿美元。对于DXd-ADC，开发策略是向前线拓展，并扩展适应症，同时开发新一代ADC技术。第一代的ADC先驱Biotech很多已经被收购，如Seagen被辉瑞收购。执掌Seagen 20多年的Clay Siegall在家暴风波之后离职，2022年创立了一家biotech公司Immunome，此次也在JPM上亮相。该公司的核心管线IM-1021为一款ROR1 ADC，预计2025年一季度申报IND。国内方面，第三代ADC也兴起一波biotech，科伦博泰、映恩生物、宜联生物、百利天恒等都在JPM上亮相。siRNA：AlnylamAlnylam是小核酸领域的先驱biotech，2023年收入12.41亿美元，同比增长39%，手握24亿美元现金。TTR为其核心优势领域，销售额已经接近10亿美元，同时保持高速增长。Alnylam已经建立起丰富的研发管线，临床突破不断，后续管线梯队潜力巨大，扩展到许多常见病。如AGT siRNA与罗氏达成28亿美元合作，有望深刻改变高血压的治疗方式。Vutrisiran将扩展到野生型，显著扩展覆盖范围。肝外递送技术也不断取得新进展，预计到2025年将有针对4种不同组织的siRNA进入临床阶段。Alnylam将在2024年迎来多个里程碑。Arrowhead也在JPM会议上做了报告，2024年，APOC3 siRNA将获得三期临床数据，ANGPTL3 siRNA将启动三期临床。JPM会议前后这段时间，勃林格殷格翰与瑞博生物达成超20亿美元合作，诺华与舶望制药达成41.65亿美元合作协议，体现了中国企业在小核酸领域开始崭露头角，并进入MNC的射程。小核酸有充分的差异化空间，除此外，靖因药业、圣因生物、维亚臻、大睿生物、赫吉亚生物等Biotech也都进入临床阶段。ASO：ionisASO并没有被siRNA完全掩盖掉锋芒，Ionis也在2021年底开始触底反弹。2023年，Qalsody、Wainua陆续获批，与葛兰素史克合作的Bepirovirsen已经启动乙肝三期临床，IgA肾病的IONIS-FB-LRx也启动三期临床。未来一年将迎来更多临床进展。Ionis也在扩展技术平台，包括siRNA和DNA编辑等。mRNA：Moderna、BioNtechModerna在新冠之后，下一波是RSV疫苗和流感疫苗。再往后是CMV疫苗，肿瘤新抗原mRNA疫苗，这也是该领域的里程碑突破，目前与默沙东合作已经启动黑色素瘤、非小细胞肺癌两项三期临床。BioNTech策略明显不同，在肿瘤领域布局更重。从外部引进多款产品，包括昂科免疫CTLA-4抗体，映恩生物3款ADC，宜联生物HER3 ADC，普米斯PD-L1/VEGF双抗，最近又与药明生物宣布合作开发2款单抗新药。ADC布局很多，覆盖多个瘤种。疫苗管线如下。2026年起，肿瘤产品陆续上市，2030年后长期目标是横跨肿瘤、抗感染两个治疗领域，同时可能开拓心血管、神经退行性疾病、自免疾病等更多新领域。国内方面，mRNA疫苗第一波新冠没有抓到市场机会，目前竞争聚焦于下一代常规疫苗。达冕生物、深信生物的RSV mRNA疫苗在美国申报IND，嘉晨西海的带疱mRNA疫苗、艾美疫苗的狂犬mRNA疫苗都进入临床阶段。肿瘤方面，嘉晨西海、艾博生物、斯微生物都申报了IL-12 mRNA，新合生物、纽安津申报了肿瘤新抗原mRNA疫苗。环状RNA：Orna Therapeutics环状RNA先驱Orna Therapeutics累计融资超过5亿美元，可以支撑到2027年。Orna达成了多项外部合作，包括2022年8月与默沙东达成36.5亿美元合作。Orna的首发管线ORN-101为体内CAR-T疗法。严格来说这是一种泛CAR疗法，因为体内会同时转染T细胞、NK细胞、巨噬细胞。ORN-101靶向CD19，几次给药之后能达到与CAR-T细胞疗法类似的疗效。预计2024年进入临床，2025年获得人体实验数据。Orna围绕环状RNA的应用进行广泛探索，不会局限在一个特定领域，包括癌症、自免、癌症疫苗、不同器官递送、作为载体表达抗体、疫苗等。国内方面，环码生物、圆因生物等聚焦环状RNA的开发。PROTAC：ArvinasArvinas预计在2024年下半年拿到三期临床首个顶线数据。研发管线如下。ARV-766预计今年二季度与FDA讨论注册临床。临床前管线包括Bcl6 PROTAC、KRAS G12D PROTAC、LRRK2 PROTAC等。国内方面，众多公司都在布局PROTAC和分子胶，包括恒瑞医药、百济神州、开拓药业、正大天晴、海思科、诺诚健华、冰洲石、标新生物、珃诺生物、分迪药业、格博生物、海创药业、领泰生物、和正药业等已经进入临床阶段。CRISPR：Intellia、Beam、Editas、CRISPRIntellia的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001在2023年进入三期临床。2024年预计第2款体内基因编辑疗法NTLA-2002也将启动三期临床。研发管线如下。Beam聚焦碱基编辑技术，首发管线为地贫，体外基因编辑，后续有多款体内基因编辑疗法。2024年将迎来多个重要里程碑。Beam进行了广泛外部合作，深化技术平台价值。Editas同样先推进体外基因编辑疗法。CRISPR的Casgevy已经获批，成为首个基于CRISPR的疗法。研发管线如下。国内方面，尧唐生物申报了首个体内基因编辑疗法，锐正基因在IIT阶段。邦耀生物、瑞风生物等多家公司也在布局体内基因编辑。前抗体：CytomxCytomx的前抗体技术Probody已经做了很多年，但一直没有实现临床突破，研发管线也发生多次变化。目前首发管线为EGFR/CD3双抗，计划2024年推进到1b期临床。与BMS合作的CTLA-4抗体处于二期临床，今年会看到初步POC数据。国内方面，天演药业等布局前抗体技术，并与赛诺菲达成授权合作。此外还有许多细胞因子企业也选择前药技术，都是类似的设计逻辑。通用CAR-T：Allogene通用CAR-T不易，还需要继续观察临床进展。国内方面，北恒生物、济因生物、茂行科技包括很多CAR-T公司都在布局通用CAR-T疗法。体内CAR-T：UmojaUmoja为体内CAR-T先驱之一，此次JPM会议期间与艾伯维达成14亿美元合作协议。Umoja的体内CD20 CAR-T疗法比体外自体CAR-T疗法表现出更好的治疗潜力。研发管线如下。2024年CD19、CD22两款产品进入临床阶段。国内方面，博生吉等布局体内CAR-T。TCR-T：Adaptimmune靶向MAGE4的TCR-T疗法Afami-cel预计2024年2月递交上市申请，2024年8月获批上市。Afami-cel重塑了滑膜肉瘤的治疗格局。Lete-cel预计2026年获批上市，这两款产品合计销售峰值将达到4亿美元。研发管线如下，Lete-cel预计2026年获批上市。国内方面，香雪制药、天科雅、星汉德、普瑞金、可瑞生物、百吉生物等都进入临床阶段。TCR融合蛋白：ImmunocoreImmunocore聚焦开发TCR融合蛋白疗法，Kimmtrak已经获得FDA批准。Kimmtrak去年前三季度销售额1.68亿美元。肿瘤电场：NovocureNovocure的肿瘤电场疗法在2023年遇到一些临床挫折，但总体上还是在稳步前进。国内方面，海莱新创、赛福凯尔、安泰康成等都连续完成高额融资。AI制药：RelayRelay没有太多更新，手上还有8亿美元现金，足以支撑到202年下半年。整个行业层面，围绕AI制药的合作仍然持续不断。国内方面，AI制药在资本市场经历了一轮过山车，英矽智能、晶泰科技相继递表港股IPO，英矽智能走自研路线，连续完成重磅出海合作，USP1抑制剂授权给Exelixis，预付款8000万美元，KAT6抑制剂授权给美纳里尼，预付款1200万美元。晶泰科技以研发服务为主，2020-2022年，晶泰科技的营业收入分别为3564万元、6280万元、1.33亿元，2023年上半年收入8000万元。核药：诺华、拜耳等诺华持续加注核药领域，向更多适应症拓展。拜耳也对一期临床阶段的PSMA-TAC寄予厚望。资本市场上，核药公司融资持续火热，去年底BMS以41亿美元收购Rayzebio无疑给核药领域又填上了一把火。国内方面，治疗性核药发展时间不长，目前仅有几款产品申报IND，包括恒瑞医药（PSMA）、晶核生物（PSMA）、蓝纳成（PSMA、FAP）、先通国际（FAP）、诺宇医药（PSMA）等。总结可以看到，多种新药物形式正取得快速进展。小核酸药物加速向常见病扩展，肝外递送也初步取得初步概念验证。体内基因编辑取得初步POC之后，快速挺进关键三期临床。TCR-T将在2024年迎来首个产品上市。PROTAC在2024年下半年将拿到首个三期关键临床的顶线数据。肿瘤新抗原mRNA疫苗完成不出POC，密集启动不同瘤种的关键三期临床。体内CAR-T即将进入临床阶段。环状RNA（泛CAR）今年也将进入临床阶段。2024年，整个生物医药行业将迎来更多炫目的突破，中国药企在各个领域也开始扮演越来越重要的角色，一些领域甚至站在了同一起跑线上。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。