Olink Proteomics AB

研究背景 性别肯定激素疗法（Gender-Affirming Hormone Therapy，GAHT）是帮助跨性别者实现身体特征与性别认同一致的关键医疗手段。在全球跨性别群体中，约60%-80% 的跨性别女性会选择女性化性别肯定激素治疗（feminizing GAHT）方案——通过口服或经皮补充雌二醇，联合醋酸环丙孕酮（CPA）、螺内酯（SPIRO）等抗雄激素药物，降低体内睾酮水平，逐步呈现女性化生理特征。 尽管GAHT治疗已在临床应用数十年，并能有效诱导外貌与体征的“女性化”转变，但其长期安全性及对机体深层次的生理影响，仍是亟待破解的科学谜题。该治疗对生殖功能、免疫稳态及慢性疾病等的潜在影响缺乏系统评估，尤其是作为生理状态“动态窗口”的血浆蛋白质组变化，至今缺乏量化依据。临床上，部分患者出现的异常子宫出血、关节疼痛等症状，也因分子机制不明而难以进行针对性干预。 一项发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》上的重磅研究，借助高通量、高灵敏度的Olink Explore HT蛋白质组学平台对40名接受了feminizing GAHT的跨性别者治疗前（基线）和治疗6个月后5000多种与疾病、代谢、免疫相关的关键血浆蛋白进行了系统分析，首次全面揭示了GAHT对血浆蛋白质组的重塑作用，为跨性别健康研究提供了关键分子证据。 试验设计 对来自随机对照临床试验的共40名跨性别女性（assigned male at birth），按抗雄激素类型分为两组（CPA 组 20 人、SPIRO 组 20 人）；在治疗前（基线）和治疗6个月后采集血浆样本，采用Olink Explore HT高通量蛋白组学平台对 5,279 种血浆蛋白质进行了系统性检测，评估了GAHT 前后的蛋白表达变化；并将蛋白质组变化与睾酮水平降低/体脂率/乳房体积增加等关键指标进行了相关性分析和量化验证；同时将检测结果与英国生物样本库（UK Biobank）54,219 人的 “Top 100 性别相关蛋白质” 数据进行了对比，来增强结果的可靠性与临床参考价值。 研究设计 亮点结果 抗雄激素药物的特异性效应 研究发现，不同类型的抗雄激素药物引发了截然不同的蛋白质组变化模式。 CPA组（醋酸环丙孕酮）： 245 种蛋白质显著变化（占检测总数 4.6%），超 95% 下调；核心变化集中在男性生殖相关蛋白（如 INSL3、SPINT3，参与精子发生调控）显著降低，同时免疫相关蛋白（如 CXCL13、CCL28）上调突出。 SPIRO 组（螺内酯）： 91 种蛋白质显著变化（占检测总数 1.7%），同样以下调为主；核心变化聚焦电解质平衡（如 SLC12A3，参与钠钾转运）与脂代谢相关蛋白（如 APOC3，调控甘油三酯运输），生殖与免疫蛋白变化幅度弱于 CPA 组。 共性变化：两组共有37种蛋白呈现一致变化，以瘦素（LEP，体脂相关）升高、SPINT3（生殖相关）降低为典型，反映 GAHT “女性化” 的基础分子特征。 治疗前后的特征性蛋白变化 睾酮降低与体成分改变是蛋白重塑的核心驱动 睾酮浓度的影响：研究发现，睾酮浓度降低是蛋白质组重塑的主要驱动力。睾酮降至<2 nmol/L的参与者，生殖相关蛋白下调幅度比未达标者高 35%-50%，其中 INSL3（睾丸功能标志物）与睾酮浓度呈强相关（R=0.72，P=2.10×10⁻14），睾酮每降低1 nmol/L，INSL3 同步降低 0.25 ng/mL。 体成分的影响： 体脂率增加5%以上者，瘦素（LEP）水平平均升高2.3 ng/mL（R=0.88）；乳房体积增加超100 mL者，LEP升高幅度比体积增加不足 50 mL 者高40%（R=0.67），同时脂联素（ADIPOQ，胰岛素敏感性调控因子）随体脂增加而降低（R=-0.63）。 蛋白质组向顺性别女性偏移，与更年期激素治疗高度相关 偏移幅度：通过与英国生物样本库（UK Biobank）中54,219人的数据对比，研究发现feminizing GAHT 能够显著改变性别相关蛋白质的表达模式。 CPA组36种、SPIRO组22种蛋白质的变化方向与顺性别女性特征一致，其中男性生殖相关的19种蛋白是这一转变的核心驱动因素。这一发现从分子层面证实了 GAHT 对生理性别的重塑作用。 与更年期治疗的关联：研究还发现，CPA组43%的受影响蛋白质与顺性别女性更年期激素治疗（MHT）的变化方向一致，但CXCL13和NOS3等蛋白的变化存在显著差异，这提示跨性别者与顺性别者的激素治疗可能存在重要的分子差异。 GAHT治疗后疾病风险的重塑 共性风险趋势：两组均呈现向哮喘、自身免疫病相关表型的蛋白质组偏移，其中 CXCL13（免疫蛋白）升高超过 50 pg/mL 时，哮喘发病风险增加 2.1 倍。 CPA组特有的保护效应：CPA 治疗使蛋白质组远离动脉粥样硬化相关表型（如 APOB 蛋白降低），提示其可能降低跨性别女性心血管疾病风险，为临床用药选择提供关键依据。 与哮喘及动脉粥样硬化相关蛋白与CPA疗法的相关性 写在最后 这项借助高通量、高灵敏度的 Olink Explore HT 完成的研究，首次建立 feminizing GAHT 与血浆蛋白质组的关联模型，填补了 GAHT 对血浆蛋白质组影响的知识空白。研究发现，43%的CPA相关蛋白变化与顺性别女性更年期激素治疗（MHT）方向一致，这不仅揭示了激素调控在不同生理背景下的共性机制，也为比较跨性别与顺性别激素治疗的异同提供了新的科学起点。 在临床转化层面，研究明确了INSL3（生殖功能标志物）与CXCL13（免疫/哮喘风险标志物） 等关键蛋白的动态变化，为GAHT过程中的生育力评估与疾病风险预警提供了可量化的分子指标。此外，通过对比CPA与SPIRO两种抗雄激素方案的蛋白组影响，研究为临床个体化用药提供了直接依据。 该成果充分体现了Olink Explore HT作为连接基础研究与临床实践的“桥梁”作用。展望未来，Olink技术将继续推动多领域科研突破，为精准医学的发展持续注入动力。 参考资料 1. Nguyen, N.N.L., Celestra, D., Angus, L.M. et al. Plasma proteome adaptations during feminizing gender-affirming hormone therapy. Nat Med (2025) Olink Proteomics Part of Thermo Fisher Scientific     Olink Proteomics创立于瑞典乌普萨拉，致力于突破蛋白检测在“多重能力/特异性”、“灵敏度”和“检测通量”等方面的综合瓶颈，进而实现超灵敏多重蛋白标志物检测、无偏靶向蛋白质组学和精准蛋白组学，以帮助蛋白标志物的发现、药物研发、转化医学、以及让“多组学整合”真正切实可行。     具体来说，我们基于专利PEA技术，秉承严谨和透明的科学精神，开发并充分验证了一系列开创性的Olink Panel。     这些Panel可赋能科学家，通过在1-6µl体液中精确检测5-5400+种生物标志物，更加充分地理解实时生物学。从而，借助多组学发现pQTL等创新药物靶点；筛选更好的疾病预测和预后标志物；理解药物作用的MoA, Safety, PK, PD, Dose；拓展已上市药物的适应症；开发伴随诊断；加速药物研发进程，降低药物研发成本；同时促进从临床科研到临床应用的转化；提高肿瘤等疾病早筛方法的灵敏度和特异性，并最终达致精准医学。     Olink现已覆盖100%主要信号通路，实现生物学意义上的超灵敏无偏靶向蛋白组学（兼容各种样本类型，对传统方法无法胜任的血浆血清等体液样本尤其适用）。 官网：https://www.olink.com 电话：+86 21 5077 8771 邮箱：China@olink.com 地址：上海市浦东新区沪南路2157弄2号1011

研究背景 慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是全球范围内备受关注的重大公共卫生挑战。作为一种临床表现复杂、病理机制高度异质性的疾病，CKD的进展涉及多种病因共同或各自独特的分子通路。目前，糖尿病肾病（DKD）、高血压肾病（HTN）和肾小球肾炎（GN）是导致终末期肾病发生率持续升高的三大主要病因。尽管临床表现相似，不同病因背后的生物学过程却存在显著差异。因此，深入揭示不同病因特有的分子机制，不仅有助于理解CKD的疾病本质，也为推动精准诊断、分层管理和靶向治疗提供了关键科学依据。 文章简介 荷兰格罗宁大学医学中心Hiddo J.L. Heerspink教授团队与阿斯利康研发团队合作，通过Olink高通量蛋白质组学技术，首次系统性描绘了不同CKD病因的特异性蛋白质组学图谱。结果发表于《Nephrol Dial Transplant》杂志。 研究设计与创新 本研究依托DAPA-CKD临床试验，纳入了4,304名CKD患者，其中2,485名（57.7%）获得了合格的基线血浆样本用于蛋白质组学分析。该研究人群平均年龄62岁，33%为女性，65%患有2型糖尿病。 所有受试者均符合严格的入组标准：估算肾小球滤过率（eGFR）介于25–75 mL/min/1.73m²，尿白蛋白与肌酐比值（UACR）范围为200–5000 mg/g，覆盖了从中度到重度蛋白尿的典型CKD人群。 该研究的一大亮点是样本量大、病因分类清晰，且所有患者均接受标准治疗，保证了研究结果的临床相关性。 图解摘要 亮点结果 🔍糖尿病肾病的分子特征 研究显示，DKD是主要的CKD病因，患者占研究人群的56%。与其他病因相比，DKD患者的基线eGFR更高，心血管疾病患病率更高，他汀类药物和利尿剂治疗率也更高。 总体而言，DKD患者的蛋白质组学特征最为显著，与非DKD患者相比有574种蛋白质存在差异表达，其中422种上调，168种下调。神经丛蛋白B2（PLXNB2）、含铜胺氧化酶3（AOC3/VAP-1）和肾损伤分子-1（HAVCR1/KIM-1）在DKD患者中显著上调。其中KIM-1表现出最大的表达差异倍数，提示了肾小管损伤在DKD中的核心地位。双特异性蛋白磷酸酶13（DUSP13）和软骨粘连蛋白1（CHAD）在DKD患者中显著下调。 通路分析进一步揭示，胰岛素样生长因子转运调节、肝纤维化、中性粒细胞脱颗粒、病原体诱导的细胞因子风暴信号传导、粒细胞粘附和动脉粥样硬化信号通路在DKD中显著富集。此外，肝X受体-维甲酸X受体激活（LXR-RXR）通路在DKD与非DKD患者中存在差异调节。IL-6被鉴定为DKD相关所有通路的核心上游调节因子，为靶向治疗提供了新方向。 慢性肾脏病不同病因的差异蛋白火山图。y 轴表示显著性，以 -log10 校正后的 P 值表示。x 轴表示log2差异。 🔍肾小球肾炎的分子特征 GN占研究人群的17%，患者通常更年轻，亚裔比例更高，心力衰竭和心血管疾病病史较少，且相对于其他病因女性比例更高。 在比较GN与其他病因时，研究人员发现了142种差异表达蛋白质，其中68种上调，74种下调。ADP-核糖基转移酶3（ART3）、双特异性磷酸酶13（DUSP13）和SLIT与NTRK样家族成员1（SLITRK1）上调最为显著，形成了与其他病因相比的独特表达差异。nephrin（NPHS1）作为肾小球裂孔隔膜的关键结构蛋白，在GN患者中显著下调。此外，晚期糖基化终末产物特异性受体（RAGE）和硫酸乙酰肝素6-O-磺基转移酶2（HS6ST2）表达上调，提示糖萼破坏和炎症反应在GN发病机制中的作用。 通路分析显示，高迁移率族蛋白B1信号传导、IL-15产生，CLEAR信号通路和糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白的合成与GN密切相关，反映了肾小球特异性损伤的分子基础。 🔍高血压肾病的分子特征 HTN占研究人群的17%，患者比GN年龄更大，且UACR低于GN或DKD患者。 HTN患者的蛋白质组学特征相对较为局限，仅发现10种差异表达蛋白质，7种下调，3种上调。其中，表皮调节素（EREG）表现出最显著的上调（log2差异0.38），而过氧化物氧还蛋白3（PRDX3）和骨形态发生蛋白4（BMP4）等也显示出特异性改变。 CKD病因分层的通路网络 临床意义与转化价值 这项研究具有重要的临床意义：首先，确立了不同CKD病因的特异性分子指纹，为精准医学奠定了基础。其次，发现的生物标志物有望用于早期诊断和疾病监测。最重要的是，研究揭示了多个可靶向的分子通路，为新药开发提供了方向。 例如，针对VAP-1的抑制剂已在二期临床试验中显示出降低DKD患者蛋白尿的效果。而IL-6作为DKD的核心调节因子，其抑制剂ziltivekimab在CKD患者中也显示出抗炎和抗动脉粥样硬化的潜力。 研究团队还在肾脏精准医学项目（KPMP）队列中验证了DKD相关标志物，PLXNB2和VAP-1在外部队列中显示出相同的表达趋势，增强了研究结果的可靠性。 未来研究方向包括验证这些生物标志物在更广泛人群中的适用性，以及探索它们在指导个体化治疗中的价值。随着蛋白质组学技术的不断进步，我们有理由相信，CKD的精准医学时代正在加速到来。 参考资料 1. M André de la Rambelje, Iris E Beldhuis, Hiddo J L Heerspink, Peter J Greasley, Rasmus Agren, Ann Hammarstedt, C David Sjöström, Adriaan A Voors, Niels Jongs, Protein profiles and associated biological pathways among different aetiologies of chronic kidney disease: new insights from DAPA-CKD, Nephrology Dialysis Transplantation, 2025;, gfaf180, https://doi.org/10.1093/ndt/gfaf180 Olink Proteomics Part of Thermo Fisher Scientific     Olink Proteomics创立于瑞典乌普萨拉，致力于突破蛋白检测在“多重能力/特异性”、“灵敏度”和“检测通量”等方面的综合瓶颈，进而实现超灵敏多重蛋白标志物检测、无偏靶向蛋白质组学和精准蛋白组学，以帮助蛋白标志物的发现、药物研发、转化医学、以及让“多组学整合”真正切实可行。     具体来说，我们基于专利PEA技术，秉承严谨和透明的科学精神，开发并充分验证了一系列开创性的Olink Panel。     这些Panel可赋能科学家，通过在1-6µl体液中精确检测5-5400+种生物标志物，更加充分地理解实时生物学。从而，借助多组学发现pQTL等创新药物靶点；筛选更好的疾病预测和预后标志物；理解药物作用的MoA, Safety, PK, PD, Dose；拓展已上市药物的适应症；开发伴随诊断；加速药物研发进程，降低药物研发成本；同时促进从临床科研到临床应用的转化；提高肿瘤等疾病早筛方法的灵敏度和特异性，并最终达致精准医学。     Olink现已覆盖100%主要信号通路，实现生物学意义上的超灵敏无偏靶向蛋白组学（兼容各种样本类型，对传统方法无法胜任的血浆血清等体液样本尤其适用）。 官网：https://www.olink.com 电话：+86 21 5077 8771 邮箱：China@olink.com 地址：上海市浦东新区沪南路2157弄2号1011

研究背景 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症患者常见的临床综合征，其病理生理机制复杂，临床表现多样。其高度异质性导致患者治疗反应不一，死亡率居高不下，也使多项针对整体人群的临床试验未能达到预期结果。通过基于大规模血浆蛋白质组学的队列研究，可识别ARDS的不同亚型，并揭示其与临床结局、影像学特征及治疗反应的关联，为推进ARDS的个体化治疗、改善患者预后提供关键依据。 复旦大学中山医院宋振举院长团队联合全国多家顶级医疗中心，开展了一项多中心前瞻性队列研究，采用Olink Explore平台检测了1,048例ADRS患者血清样本中的362个炎症相关蛋白质。结合CT影像和临床数据，首次精准划分出3种截然不同的炎症表型，并找到了12个核心生物标志物，能够区分不同的炎症表型，让ARDS治疗从 “盲试” 走向 “精准匹配”。成果发表在权威期刊《European Respiratory Journal》，为重症患者带来了新希望。 试验设计 研究设计：多中心，前瞻性观察性队列研究。 患者人群：同纳入1,048例符合标准的ARDS患者，分为：发现队列（来自复旦大学中山医院重症监护室，n=414)，内部验证队列（来自上海五个医疗中心，SIV，n=324）和外部验证队列（来自上海之外的五个医疗中心，OIV，n=310）。 蛋白质组学：使用Olink Explore Inflammation panel检测了ARDS诊断后72小时内的362种血清蛋白。 表型鉴定：采用机器学习驱动的潜在类别分析（LCA），基于蛋白质表达谱进行无监督聚类分析。 影像学分析：对部分患者（n=369）的胸部CT进行分析，旨在构建临床-蛋白-影像的全面图谱。 治疗反应评估：通过逆概率加权（IPTW）等方法分析糖皮质激素和呼气末正压（PEEP）策略在不同表型中的疗效差异。 机器学习模型：开发XGBoost分类模型，基于关键蛋白标志物实现表型快速识别。 队列设计 亮点结果 三种特征鲜明的炎症表型 研究确定了三种稳定的炎症表型（C1、C2、C3），每种表型都有其独特的临床特征和器官功能障碍表现： C1（高炎症型，23%）： 蛋白特征：通路富集显示“爆发性炎症风暴”，Toll样受体，CGAS-STING等病原体感知通路过度激活，促炎细胞因子（如IL-6、IL-8）、组织损伤标志物（如sTNFR1）显著升高。 影像学特征：肺部受累情况更为显著，肺通气功能显著受损/完全丧失比例最高。 临床特征：SOFA评分最高、肾功能不全多见、休克发生率高、血小板计数低。 预后：90天死亡率最高（72%），呼吸机自由天数（VFDs）最少。 C2（低炎症型，32%）： 蛋白特征：通路富集显示了广泛抑制的先天性免疫反应和炎症反应，同时组织修复通路和抗炎代谢途径的激活（EPO, FXR/RXR, PPAR, RAR, sirtuin）。 影像学特征：肺部受累最轻。 临床特征：器官功能障碍最轻，并发症少。 预后：死亡率最低（41%），VFDs最长。 C3（中间型，45%）： 蛋白特征：炎症水平介于C1和C2之间，呈现出一种与年龄相关的免疫应答状态，部分纤维化相关通路上调。 临床特征：年龄较大，合并症负担中等。 预后：死亡率（56%）和VFDs介于C1和C2之间。 不同炎症表型的蛋白质组特征，器官功能障碍表现和临床特征 不同炎症表型的差异化治疗反应 糖皮质激素： C1患者受益：激素治疗显著降低90天死亡风险（HR=0.64, P=0.019）。 C2患者有害：激素治疗增加死亡风险（HR=2.02, P<0.001）。 C3患者无显著影响（HR=1.30, P=0.087）。 PEEP（呼气末正压）策略： C1患者受益于较高PEEP（>7 cmH₂O），可能通过复张塌陷肺泡改善氧合。 C2患者适用较低PEEP（≤6 cmH₂O），避免过度牵张损伤。 C3患者PEEP效应不显著。 12蛋白核心标志物的开发与验证 为实现临床转化，研究利用XGBoost算法筛选出12个核心标志物（PLAUR, BSG, TNFRSF14, DFFA, IFNGR1, ENAH, LAIR1, NUB1, AGRN, LTBR, BTN3A2, F2R），构建了一个高精度的炎症表型分类模型。该分类模型在验证队列中同样表现卓越，在SIV验证队列中对C1、C2、C3型的AUC分别为0.96、0.95和0.89，在OSV验证队列中则达到0.97、0.98和0.91。 值得一提的是，Olink检测得到的相对定量值与ELISA方法得到的绝对浓度相关性良好，表明NPX值能够有效反映真实的蛋白质水平。 XGBoost模型对ARDS表型的分类 相较于传统的二分类模型（高炎症与低炎症型），该炎症表型分类模型能够实现更精细的表型区分，对预后评估和治疗反应预测的准确性显著提升。在传统二分类框架中，C1表型被归类为低炎症与高炎症两种亚组，然而其低炎症型患者的90天死亡率（81/113，71.7%）与高炎症型（93/122，76.2%）并无显著差异。 这一结果表明，基于蛋白质组学构建的炎症表型分类模型能够有效识别传统二分法所无法甄别的高危ARDS患者群体，突显了蛋白质组学指导下的精细分型在风险分层与治疗决策方面的重要临床价值。 重度和轻度炎症性ARDS表型的比较特征分析 写在最后 大规模的血液蛋白组学研究能将ARDS精确地分类为具有不同预后结果、影像特征和分子异质性的炎症表型。进而支持个性化的糖皮质激素和PEEP治疗策略，有助于推动和指导个性化治疗策略的制定，并指导精准医学时代下临床试验的设计，为实现ARDS的精准治疗提供了坚实的科学依据，有望真正改善ARDS这一危重疾病的预后。 参考资料 1. Lin M, Xu F, Deng Y, Wei Y, Shi F, Xie Y, Xie C, Chen C, Song J, Shen Y, Lin Y, Ding H, Zhou Y, Lu S, Chen Y, Lan L, Zhao W, Zhu J, Kuang Z, Pang W, Que S, Fang X, Ji R, Dong C, Zhang J, Liu Q, Zhang Z, Gao C, Chen L, Song Y, Zhan L, Huang L, Wu X, Wang R, Song Z; Sepsis and ARDS Clinical Research Collaborative Network of China. Large-scale proteomic profiling identifies distinct inflammatory phenotypes in Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A multi-center, prospective cohort study. Eur Respir J. 2025 Oct 9:2500933. doi: 10.1183/13993003.00933-2025. Epub ahead of print. PMID: 41067873. Olink Proteomics Part of Thermo Fisher Scientific     Olink Proteomics创立于瑞典乌普萨拉，致力于突破蛋白检测在“多重能力/特异性”、“灵敏度”和“检测通量”等方面的综合瓶颈，进而实现超灵敏多重蛋白标志物检测、无偏靶向蛋白质组学和精准蛋白组学，以帮助蛋白标志物的发现、药物研发、转化医学、以及让“多组学整合”真正切实可行。     具体来说，我们基于专利PEA技术，秉承严谨和透明的科学精神，开发并充分验证了一系列开创性的Olink Panel。     这些Panel可赋能科学家，通过在1-6µl体液中精确检测5-5400+种生物标志物，更加充分地理解实时生物学。从而，借助多组学发现pQTL等创新药物靶点；筛选更好的疾病预测和预后标志物；理解药物作用的MoA, Safety, PK, PD, Dose；拓展已上市药物的适应症；开发伴随诊断；加速药物研发进程，降低药物研发成本；同时促进从临床科研到临床应用的转化；提高肿瘤等疾病早筛方法的灵敏度和特异性，并最终达致精准医学。     Olink现已覆盖100%主要信号通路，实现生物学意义上的超灵敏无偏靶向蛋白组学（兼容各种样本类型，对传统方法无法胜任的血浆血清等体液样本尤其适用）。 官网：https://www.olink.com 电话：+86 21 5077 8771 邮箱：China@olink.com 地址：上海市浦东新区沪南路2157弄2号1011