Medicines Company (India) Pvt Ltd.

▎药明康德内容团队编辑 今日，Revolution Medicines公司公布其在研泛RAS抑制剂RMC-6236的最新临床结果。分析显示，在RMC-6236-001临床1/1b期研究当中，RMC-6236单药作为转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者二线疗法时显示出显著疗效，支持3期临床试验RASolute 302的持续推进。此外，该疗法用于经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1/1b期概念验证积极结果也为预定于2025年第一季度启动的3期临床试验RASolve 301提供了有力支持。 致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症，尤其是在PDAC、NSCLC和结直肠癌（CRC）中最为显著。PDAC是所有主要癌症中RAS突变率最高的癌症，超过90%的患者的肿瘤携带RAS突变，而RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。在人类癌症中，RAS G12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。然而目前获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变，即在GDP结合（不具活性，OFF）状态下的KRAS G12C。 ▲RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白（图片来源：参考资料[3]） RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合（具活性，ON）状态下的选择性抑制剂。 PDAC患者数据 RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估RMC-6236作为单药治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的安全性、最佳剂量和疗效。截至2024年9月30日，共有436名患者入组，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他实体瘤患者，治疗剂量范围为每日一次10至400毫克。 ▲接受RMC-6236单药治疗PDAC患者的总生存率结果（图片来源：参考资料[2]） 分析显示，在76名携带RAS突变的PDAC患者中，每日一次300毫克剂量的RMC-6236显示出良好的耐受性，其安全性与之前报告的数据一致，未观察到显著的安全信号差异。在37名携带RAS突变的PDAC患者中，RMC-6236作为二线疗法显示出显著的抗肿瘤活性： KRAS G12X突变患者（n=22）：中位无进展生存期（PFS）为8.8个月（95% CI：8.5个月–不可估计[NE]），中位总生存期（OS）仍不可估计（95% CI：NE–NE）。 任意RAS突变患者（n=37）：中位PFS为8.5个月（95% CI：5.9个月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5个月–NE）。 6个月生存率：KRAS G12X突变患者为100%，任意RAS突变患者为97%。 客观缓解率（ORR）：KRAS G12X突变患者为36%，任意RAS突变患者为27%。 ▲接受RMC-6236单药治疗PDAC患者的ORR结果（图片来源：参考资料[2]） 该试验结果支持进行中的RASolute 302随机对照临床3期研究，该研究比较RMC-6236与标准化疗方案相比，作为转移性PDAC患者二线疗法的效果与安全性。此外，Revolution Medicines计划推进RMC-6236在转移性PDAC更早治疗阶段的应用。 NSCLC患者数据 截至2024年9月30日，最新数据涵盖了124名携带RAS突变的经治NSCLC患者，这些患者接受了每日一次120至300毫克的RMC-6236治疗。在此剂量范围内，RMC-6236展现良好的耐受性。分析显示，在40名二线或三线NSCLC患者（这些患者既往接受过免疫疗法和铂类化疗，但未接受多西他赛）中： ▲接受RMC-6236治疗NSCLC患者的PFS结果（图片来源：参考资料[2]） 中位PFS为9.8个月（95% CI：6 – 12.3个月）。 中位OS为17.7个月（95% CI：13.7个月–NE）。 ORR为38%。 Revolution Medicines预计于2025年第一季度启动随机对照3期研究RASolve 301，比较RMC-6236与多西他赛在经治局部晚期或转移性RAS突变NSCLC患者中的疗效。 ▲接受RMC-6236治疗NSCLC患者的总生存期结果（图片来源：参考资料[2]） ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Revolution Medicines Provides Clinical Updates from its RAS(ON) Inhibitor Portfolio. Retrieved December 2, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/02/2989693/0/en/Revolution-Medicines-Provides-Clinical-Updates-from-its-RAS-ON-Inhibitor-Portfolio.html [2] Clinical Updates on RAS(ON) Inhibitors: Monotherapy & Combinations. Retrieved December 2, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/34f3d4bd-7563-44a8-8eab-ea087b56919f[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑 今日，Revolution Medicines宣布其KRAS G12D靶向共价抑制剂RMC-9805在经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的初步积极数据。分析显示，接受RMC-9805治疗的PDAC患者的疾病控制率高达80%。 胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，因患者确诊时通常在晚期，且肿瘤对标准化疗的耐药性高。最常见的胰腺癌类型是PDAC及其变异型，占所有胰腺癌病例约92%。由于缺乏早期症状检测手段，约80%的PDAC患者确诊时已经发展至晚期或转移期。PDAC是主要癌症中最依赖RAS基因突变驱动的癌症之一，超过90%的患者携带RAS突变的肿瘤。 这次所公布的RMC-9805-001试验是一项多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展的1/1b期研究，旨在评估RMC-9805在携带KRAS G12D突变的晚期实体肿瘤患者中的效果。截至2024年9月2日，179名患者接受了不同剂量RMC-9805的治疗（剂量范围为每日一次150-1200 mg或每日两次300-600 mg）。受试者接受过中位2线的先前治疗（范围0-9），且所有患者均已接受过标准疗法。 ▲RMC-9805展现初步治疗PDAC的效果（图片来源：参考资料[2]） 对PDAC患者的初步疗效评估显示，在推荐的2期剂量（每日一次1200 mg和每日两次600 mg）下，数据截止日前至少接受14周RMC-9805治疗的患者中，其客观缓解率达30%（n=12），疾病控制率为80%（n=32）。 此外，RMC-9805显示出良好的安全性特征，并在不同剂量水平上普遍展现良好的耐受性。在每日服用1200 mg RMC-9805的患者中（n=99），超过10%的最常见治疗相关不良事件（TRAEs），包括胃肠道相关毒性（如恶心、腹泻和呕吐）以及轻微皮疹，主要为1级且持续时间有限。 RMC-9805是一款潜在“first-in-clas的口服KRAS G12D突变选择性共价抑制剂，该疗法正在试验中接受评估，检视其作为单药或与泛RAS抑制剂RMC-6236联合使用时，对携带KRAS G12D突变的实体瘤患者的疗效和安全性。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Revolution Medicines Presents Initial Data from RMC-9805 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved October 25, 2024 from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-presents-initial-data-rmc-9805-monotherapy [2] Pancreatic Cancer Update. Retrieved October 25, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/87b6dcb4-94c9-4e79-9d8c-d21f2bb7aaaf 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▎药明康德内容团队编辑 今日，Revolution Medicines宣布，其在研泛RAS抑制剂RMC-6236在经治胰腺导管腺癌（PDAC）患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性。分析显示，RMC-6236单药作为二线疗法可改善携带任意RAS突变PDAC患者的中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），患者在第6个月的总生存率高达91%。目前该疗法的3期临床试验RASolute 302正在进行中。 致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症，尤其是在PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中最为显著。PDAC是所有主要癌症中RAS突变率最高的癌症，超过90%的患者的肿瘤携带RAS突变，而RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。在人类癌症中，RAS G12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。然而目前获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变，即在GDP结合（不具活性，OFF）状态下的KRAS G12C。 RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估RMC-6236作为单药治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的效果。截至2024年7月23日，共有127名PDAC患者接受了RMC-6236治疗，剂量范围为每日160 mg至300 mg。 RMC-6236在每日剂量160 mg至300 mg范围内显示出持久的抗肿瘤活性。在二线治疗中，携带KRAS G12X突变PDAC患者的中位PFS为8.5个月（95% CI：5.3–11.7个月），中位OS为14.5个月（95% CI：8.8–不可估计）。携带任意RAS突变的PDAC患者在二线治疗中的中位PFS为7.6个月（95% CI：5.9–11.1个月），中位OS为14.5个月（95% CI：8.8–不可估计）。携带KRAS G12X突变与携带任意RAS突变的PDAC患者在6个月的总生存率分别为89%与91%。在二线治疗组中，携带KRAS G12X突变患者的客观缓解率为29%，在三线及以上治疗组（3L+）中为22%，这些患者的疾病控制率分别为91%和89%。KRAS G12X指的是KRAS蛋白第12位的甘氨酸因为基因突变，转换成其它氨基酸。 RMC-6236在每日160 mg至300 mg剂量范围内总体耐受性良好，其安全性数据与此前报告的结果一致，未观察到新的安全信号。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为皮疹和胃肠道毒性，主要为1级或2级。报告的最常见≥3级TRAEs为皮疹（8%）、口腔炎（3%）和腹泻（2%）。由于TRAEs导致的剂量调整发生在35%的患者中，但无患者因TRAEs而终止治疗。 ▲RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白（图片来源：参考资料[3]） RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合（具活性，ON）状态下的选择性抑制剂。在去年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，Revolution Medicines公布RMC-6236用于治疗NSCLC患者的早期临床结果。在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的经治NSCLC患者中，客观缓解率达到38%，包括一名获得完全缓解的患者，疾病控制率为85%。 除了RMC-6236，Revolution Medicines旗下还有一款潜在“first-in-class”的口服KRAS G12D突变选择性共价抑制剂RMC-9805。该疗法正在临床1/1b期试验中接受评估，旨在研究其作为单药或与RMC-6236联合使用时，对携带KRAS G12D突变的实体瘤患者的疗效和安全性。目前该试验正处于患者招募阶段。 除了已获批的adagrasib与sotorasib，目前产业界还有多项KRAS靶向疗法处于临床试验阶段。其中较受人瞩目的有罗氏（Roche）所研发的KRAS G12C抑制剂divarasib。该疗法在1期临床试验中，分别在NSCLC与CRC患者中达到53.4%与29.1%的确认缓解。此外，默沙东（MSD）在今年4月宣布已启动一项3期临床试验，旨在检视其在研口服选择性KRAS G12C共价抑制剂MK-1084，与重磅PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗携带KRAS G12C突变且高度表达PD-L1的转移性NSCLC患者。去年，加科思药业公布了KRAS G12C抑制剂格来雷塞（glecirasib）与SHP2抑制剂JAB-3312联用，一线治疗NSCLC患者的临床试验结果。结果显示，格来雷塞/JAB-3312组合达到65.5%的客观缓解率。今年5月，BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推动BBO-8520的临床进展。这是一款可与KRAS G12C突变体的激活构象和失活构象结合的抑制剂，目前正在1期临床试验中用于治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。该公司旗下的一款泛KRAS抑制剂BBO-11818，则可靶向多种KRAS G12X突变体的激活和失活状态，预计在2025年初递交IND申请。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Revolution Medicines Presents Updated Data from RMC-6236 Monotherapy Study in Patients with Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Retrieved October 23, 2024 from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/10/23/2967583/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Updated-Data-from-RMC-6236-Monotherapy-Study-in-Patients-with-Advanced-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma.html [2] Study of RMC-9805 in Participants With KRAS G12D-Mutant Solid Tumors. Retrieved October 23, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06040541?intr=RMC-9805%20&rank=1[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新