Beisheng (Qidong) Biotechnology Co., Ltd.

△ 王晓东院士：中国科学院外籍院士、北京生命科学研究所（以下简称北生所）所长（中国医学科学院基础医学研究所供图）文 | 张思玮  陈祎琪从问题出发做研究王晓东表示，科学研究范式一般分为两大类，一类是探索性研究，其根本特征是无固定目的，研究人员“摸着石头过河，边走边看”。如果以射箭为喻，那就是只管拉弓射箭，不管箭落在什么地方。另一类是目的性研究，战略明确，即靶点清晰，箭必须射中靶心。但如何将研究范式不同、目的不同的两类研究有机结合起来，这不仅是中国科学界，也是一个世界性难题。医学研究也应该符合这样的范畴。医学研究的成果应该是创新药物、创新医疗器械和诊疗方案。但并不是基础研究和医学研究一结合，就能够产出成果，想要产出真正有社会效益的研究成果，还需要研究院所的原创成果转化成以工业形式投入人才、方法、机制和思路，并有效整合。“只有这样，实验室研究成果才能真正惠及患者。”王晓东说。王晓东向与会嘉宾分享了一个美国历史上的项目。上世纪60年代末至70年代初是越南战争时期，美国医学界领军人物希望医学生不要把宝贵的时间用在战场上，于是提出了“贝雷帽”研究项目。参与该项目的学员需在美国国立卫生研究院（NIH）实验室做两年基础研究，与服兵役相抵。“这个项目最大的特点是没有产出要求。”王晓东说。据不完全统计，1963—1974年，共有1887个医学生接受了NIH的医师训练，其中绝大多数后来成为了各大医学院的教授研究员，其中有88位当选了美国科学院院士，7位获得了诺贝尔奖。值得注意的是，这些人并没有科学博士学位，只是完成了四年医学院学习和完成了住院医师训练。“这个比例可以说是非常高了。可以说，这个项目撑起了美国医学基础研究的半边天，很多耳熟能详的医学发现都源自这个项目的学员。”王晓东说。为什么这个项目能如此成功？王晓东分析道，虽然这些学员没有经过系统的科学训练，唯一正规的科学训练是在NIH的两年，但他们学过医、看过病，对于医学问题的了解比那些单纯做探索性研究的学者更清晰与准确。临床与基础须真正有机结合“一些基础研究人员往往不知道‘我们在干啥’，大多数时间他们都是自己在实验室创造问题，并研究这个问题。”王晓东认为，这就意味着基础研究只研究了“自己会的，但并不是真正应该需要解决的问题”。而一些医生因为没有接受过完整的科学训练，有时无法以科学的方法解释疑难病例的机制机理，但可贵之处在于他们在病房里面可以发现很多值得研究的问题。“让会做实验的人和知道做什么的人联手，我认为这是成功的关键。”王晓东说，从医学中发现问题，再借助探索性研究建立清晰的研究思路和科学的研究方法，二者联合，必然能推动问题的解决。但这种方式仍然存在一个机制矛盾。医学生毕业后都在医院工作，他们大多数时候都在查房、看病人，导致缺少学习基础科研思路、方法和范式的时间，也难以有精力用科研手段解决临床问题。“贝雷帽项目是因为越战而让那些学员有了两年空余时间，能从临床转向科研学习，随着越战结束，这个项目也取消了。虽然后来很多人希望能用其他形式复制这个项目的成功，但结果均不理想。”王晓东认为，我国也可以学习贝雷帽项目，从制度上培育医学科研人才。“科研之本是人才，有了人才，所有的事情才会迎刃而解。”创新机制期待突破过去一年多，北生所和北京朝阳医院开展了类似的实验性项目，实行双向选择制，为青年医生保留两年医院职务，并允许其从事全职研究。并且，两年间不设发表论文、申请基金等任何硬性指标，只需入围者安心在实验室学习。在经历一段磨合期后，目前青年医生和研究人员基本实现步伐一致。加入科研学习的十位青年医生全部是主动申请，并未经过筛选，但现在，他们的成功让王晓东欣慰。“我们完全没有想到，临床问题和强大的基础科研技术结合会出现如此令人惊喜的成果。”“北生所应该是中国第一个选人不选题的研究所，我们研究所课题广泛，有很多和医学的契合点。”王晓东表示，他非常期待北生所和北京朝阳医院合作的研究项目能够变成国家的常规项目，而且通过这样的项目，使基础研究机构和医疗机构真正实现有机联合。据了解，北生所现有35个实验室和十几个实验室技术中心，每年可接收约20位年轻医生，以北生所和北京朝阳医院合作的试验性项目为模板，学习贝雷帽项目的精髓之处。“目前的实践结果非常理想。如果我们能把这样的项目进行五年，甚至十年，那么就一定会涌现出一大批既懂医学，善于发现问题；又懂科学方法和技术的人才，加上中国丰富的医疗资源和努力上进的青年医生，一定会把中国医学研究带到世界前列。”王晓东对我国基础医学研究的前景充满信心。*本文报告整理自：由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院基础医学研究所承办的首届中国医学基础学科发展大会。BiG近期活动12月21-22日，上海大咖带队，新秀集结！以创新利刃，破内卷之局扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690

11月17日，2022北京·昌平生命科学国际论坛在“云端”盛大开幕。本届论坛由北京市科委、中关村管委会，北京市科协，昌平区政府三家单位共同举办，以“探索生命 共创未来”为主题，包括开幕式、主论坛和6场专题论坛。其中，主论坛不仅邀请到诺贝尔生理学/医学奖获得者托马斯·苏德霍夫、诺贝尔生理学/医学奖获得者朱尔斯·霍夫曼，还邀请到王晓东、贝德年、叶祥忠等国内外知名科学家和专家代表、医疗机构代表、投资机构代表、行业协会和商会组织代表、国内外医药企业代表，围绕当今生命科学和医药健康产业发展前沿共话发展与合作。6场专题论坛分别由国家药监局指导。昌平区政府和中国健康传媒集团共同主办的医疗器械创新发展峰会，重点探讨从医疗器械制造大国向制造强国迈进的关键因素；由国际药物信息协会（DIA中国）承办的中国药物研发创新论坛，围绕创新药物“新格局、新机遇、新靶点、新技术、新治疗、新转化”全方位展开探讨；由水木未来公司、新生巢公司共同承办的冷冻电镜与药物创新发现论坛，重点关注结构生物学与冷冻电镜的前沿研究与应用；由昌发展公司、投中信息共同承办的医药健康金融投资创新论坛，重点探讨如何利用金融创新的力量赋能产业发展，催生一批具有影响力的重大科技成果和领军企业；由诺德环宇公司承办的国际脑科学与神经退行性疾病论坛，聚焦神经退行性疾病的新兴治疗和预防方法、临床试验和诊断标志物发现、新药上市等热点话题开展研讨；以及由金斯瑞公司承办的细胞基因治疗产业发展与合作论坛，深度探讨细胞基因治疗产业化破局之路。论坛内容涵盖了医药健康产业从研发创新到产业化落地的全生命周期。这不仅是“大咖”云集的专业论坛、更是一场让医药健康领域从业者思想碰撞、智慧聚合的盛会。同时，本届论坛突出了五个“聚焦”呈现出的成效：一是聚焦科技前沿，探索了产业发展新路。瞄准全球科技创新范式加速变革的新趋势，围绕生物技术、数字技术两大核心驱动力，主论坛和各专题论坛从不同角度切入，邀请到王晓东等国内外顶级科学家、审评审批机构和知名企业家、投资人等近百位行业“大咖”，通过主旨报告、主题演讲和圆桌对话，为新格局下推动医药健康产业发展带来前沿洞察和前瞻思路。二是聚焦合作共赢，增强了创新生态黏性。借助论坛，政府部门、监管机构和学术界、企业届、医疗界、投资界代表齐聚一堂，围绕技术突破、药械研发、临床转化、金融赋能、监管科学等共同关注的话题展开互动、共话发展，进一步促进“政产学研医金介”深度融合、协同创新，营造更具活力和黏性的创新生态体系。三是聚焦细分赛道，促成了重大项目落地。昌平区在这次论坛上围绕医药健康产业前沿技术、医疗器械、美丽健康“三大赛道”，集中签约了国药、先正达、科兴、万泰、优脑银河等26个重磅产业项目，预计实现总投资108亿元、未来5年累计营收超过725亿元。同时，充分推介北京富集的创新要素、优质的发展空间、一流的营商环境，开展精准招商、对接各方需求，扩大了北京医药健康产业朋友圈，促成了更多重大项目和重磅成果在北京落地见效。四是聚焦突破创新，展示了重磅原创成果。论坛展览展示了60余件重磅产品，如百济神州的泽布替尼胶囊，诺华制药全球首个且唯一全人源白介素类抑制剂——可善挺，华夏英泰全球首个创新型细胞治疗技术平台，可瑞生物全球首个用于HPV感染性疾病治疗的TCR蛋白药，品驰医疗的脑起搏器、迷走神经刺激器、骶神经刺激器，乐普医疗研发的NeoVas生物可吸收支架，爱康宜城世界首个通过临床验证上市的3D打印髋关节系统产品，以及万泰生物全球首个艾滋尿液自检试剂等。五是聚焦开放共享，提升了国际视野水平。论坛特别邀请了诺贝尔奖获得者、欧美院士专家等国际重磅嘉宾，参展参会企业不仅有飞利浦、拜耳、阿斯利康、默克等世界500强跨国龙头企业，也汇聚百济神州、诺诚健华、华辉安健、品驰医疗等一大批从北京走向世界的创新企业，努力打造了一场具有国际水准和影响力的医药健康盛会。昌平是北京建设国际科创中心的重要承载区，特别是区内的未来科学城作为北京国际科创中心的枢纽型主平台，在服务首都创新发展、支撑科技强国建设等方面承担着重大职责、发挥着重要作用。近年来，昌平立足区域功能定位，坚持创新驱动发展，聚焦做大做强未来科学城，形成了由生命谷、能源谷和沙河高教园组成的“两谷一园”创新发展格局。其中以中关村生命科学园为核心的“生命谷”，经过二十多年的建设发展，不仅成为了北京医药健康产业发展的创新引擎，也是我国生命科学领域创新要素最为集中的专业化园区之一。“北京生命科学园发展到今天，主要由三个要素支撑：首先从2003年开始在园区逐渐成立了北生所、国家蛋白质中心、脑中心和昌平国家实验室，这些以基础科研和生物技术为研究目标的研究机构给生命科学园提供了最原始创新的科学和技术基础。第二是吸引到专业的、在制药行业有工业经验的研发人才，有幸的是，北京生命科学园在发展初期吸引到了像保诺、康龙化成等以CRO为主营业务的企业，他们给生命园带来了工业界的“know-how”，带来了药化学家、药理学家，以及大分子、小分子领域一系列的人才和技术。第三需要更多的孵化器和投资机构，如以昌发展为代表的专业机构。有了这三方的合力，我们可以把实验室的原始创新，通过孵化最终推向市场。”著名科学家王晓东在会上这样说道。未来，昌平区将打造永不落幕的生命科学国际论坛。同时，瞄准打造千亿级产业集群目标，加快推进诺华研发中心、科兴高精尖成果转化基地、百济神州中试生产基地、诺诚健华创新药物生产基地、北京疫苗检验中心、国际精准医学产业园等一批重点项目，构建“基金+空间+人才”产业生态孵化圈，建设具有全球领先水平的生命谷。

目前，针对新冠病毒的疫苗存在灭活疫苗，蛋白亚单位疫苗，腺病毒载体疫苗，mRNA疫苗以及DNA疫苗。自新冠疫苗爆发后，全世界范围内有116亿剂疫苗用于接种，其中科兴CoronaVac 和北京生物制品研究所开发的BBIBP-CorV灭活疫苗接种剂量占到45%，预防效率为65-85%。由于疫苗初始免疫后，抗体水平的衰减和新型新冠突变株的不断出现，已经有超过18亿剂疫苗用于加强免疫。除灭活疫苗外，所有已批准的新冠疫苗抗原设计都是基于Wuhan-SARS-CoV-2原始株Spike序列，这是因为靶向Spike蛋白的抗体具有非常强烈的中和活性。当VOC变异株出现时，尤其是，2021年11月份出现的Omicron变异株，其Spike序列发生30多个突变，RBD区域存在15个突变，通过接种现有批准疫苗获得的免疫预防效率会发生非常显著的下降。因此，急需研究更加有效的疫苗策略，来应对高传播性和极强免疫逃脱能力的Omicron变异株以及其不断变异的亚型。在现有批准的新冠疫苗中，mRNA疫苗的预防效果无疑是最好的。但是，在新冠疫苗早期，由于各种条件的限制或者不同的接种策略，一些国家选择接种其他类型的疫苗。最近，有些研究表明，与同源接种策略相比，异源接种策略，例如在灭活初始免疫后接种腺病毒疫苗或者mRNA疫苗加强针，或者在腺病毒疫苗后接种mRNA疫苗加强针，有着非常好的耐受性，免疫反应也会得到进一步提升。2022年5月13号，Qiang Pan-Hammarström在Nature Communicatons 上发表文章：Heterologous immunization with inactivated vaccine followed by mRNA-booster elicits strong immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant。他们发现，2剂灭活疫苗+mRNA疫苗加强针可以极大提升血清中靶向G614以及Omicron变异株的anti-RBD或者anti-Spike 抗体水平。这种异源加强接种组中anti-RBD或者anti-Spike 血清抗体水平和中和抗体水平可以达到接种3剂mRNA疫苗同源组或者感染新冠后再接种mRNA疫苗组的相似水平，但是，要明显高于接种3剂同源型灭活疫苗组的水平。同接种2剂或者3剂同源灭活疫苗相比，这种异源加强接种策略还能非常显著地提升RBD特异性的记忆B细胞和S1特异性的T细胞反应。总之，这篇文章证实接种灭活疫苗的人群接种mRNA疫苗加强针是非常有益的，因为这种异源加强接种策略可以非常显著地提升靶向包括Omicron在内的病毒变异株的体液和细胞免疫反应。异源接种增强体液免疫反应anti-RBD血清抗体水平研发人员将175个疫苗接种人群划分为接种灭活疫苗组（科兴或者北生所）和接种mRNA疫苗组（BNT162b2/mRNA-1273）两大类，然后根据接种时间和剂量又进一步划分为不同的亚组。他们发现，血清抗体水平会随着时间发生下降。在接种2剂mRNA疫苗第85天，血清抗体水平发生非常显著的下降。2针灭活疫苗+1针mRNA疫苗加强针接种组血清中anti-G614 RBD 抗体水平同2针灭活疫苗接种组相比发生非常显著的提升（6.3-17.2）。有意思的是，灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种组同3针mRNA同源型疫苗接种组或者感染新冠后再接种mRNA疫苗接种组体内产生的anti-G614 RBD 血清抗体水平是相似的。非常不幸的是，灭活疫苗同源型加强接种组无法进一步提升anti-G614 RBD 血清抗体水平。研发人员检测不同接种组对其他VOC变异株的血清抗体水平，结果发现相比于Beta和Omicron，不同接种疫苗组血清对Delta具有更加明显的血清交叉结合能力。与2针灭活疫苗接种组相比，第3针mRNA疫苗异源接种组对Beta的血清交叉结合能力提升9.1-26.7倍，对Delta的血清交叉结合能力提升7.4-17.8倍，对Omicron的血清交叉保护能力提升9.9-18.6倍，可以达到接种3针mRNA同源疫苗组或者感染新冠再接种mRNA疫苗组的水平。不同疫苗接种组，anti-RBD IgG抗体水平。血清中和活性接种3针灭活疫苗组对G614的血清中和能力同接种灭活疫苗+mRNA疫苗的异源加强组以及3针mRNA疫苗组相比是相似的（平均滴度，640）。但是，同2针灭活疫苗接种组或者3针灭活疫苗接种组相比，接种灭活疫苗+mRNA疫苗的异源加强组对Beta/Delta/Omicron血清中和活性要明显更高（平均滴度，80，320，20）。不同疫苗接种组对新冠变异株的血清中和活性。异源接种增强细胞免疫反应在灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种组中，外周血中RBD特异性的，分泌IgG抗体的B细胞数量要比2剂灭活疫苗组高出30.8-73.1倍，要比2剂mRNA疫苗组高出2.9-5.5倍。S1特异性的，分泌的IL-2+/IFN-γ T细胞数量要比接种2剂灭活疫苗组或者2剂mRNA疫苗组高出7.2-24.0。异源接种组对特异性的B细胞和T细胞数量的增强作用显著超过3针灭活疫苗接种组。非常有意思的是，尽管在异源接种组中，外周血中RBD特异性的，分泌IgG抗体的B细胞数量同3针mRNA疫苗接种组以及感染后再接种mRNA疫苗组是相似的，但是，异源接种组的S1特异性的T细胞反应是所有疫苗接种组中最强的。不同疫苗接种组中特异性的记忆B细胞和T细胞反应。结论研究人员之前发现尽管anti-RBD血清抗体水平会在感染新冠后6-12个月发生显著下降，但是，记忆B细胞和记忆T细胞反应会持续到15个月，有助于预防重新感染。在这篇文章中，研究人员又发现与天然感染相比，疫苗接种人群的血清抗体水平下降地更加迅速。因此，在现有疫苗很难触发对Omicron具有交叉中和活性抗体的背景下，讨论疫苗接种人群的加强免疫策略是非常有必要的。感染或者接种疫苗后产生的靶向Spike蛋白或者RBD区域的中和抗体对于阻断感染和清除病毒是非常重要的。在这篇文章中，研究人员发现2剂灭活疫苗接种组anti-G614 RBD血清抗体水平仅仅是2剂mRNA疫苗接种组的三分之一。但是，当着这两组初始免疫人群（灭活疫苗和mRNA疫苗）接种第3针mRNA加强针后，能够产生相似的特异性血清抗体水平，并且同新冠康复患者再接种mRNA疫苗产生的血清抗体也是相似的。更加重要的是，研究人员观察到异源接种组血清中靶向VOC的血清结合能力和中和能力以及RBD特异性的B细胞数量或者S1特异性的T细胞数量均要显著高于3剂灭活疫苗接种组。RBD突变会导致血清抗体对VOC中和活性的下降，因此，测量anti-RBD血清抗体可以反应出血清对VOCs的中和活性。在这项研究中，血清中靶向Delta-RBD的血清抗体水平和靶向G614-RBD的血清抗体水平是相似的，与此形成对比的是，血清中靶向Beta-RBD的血清血清抗体，特别是靶向Omicron-RBD的血清抗体水平，均会发生非常显著的降低。重要的是，灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种会导致血清对VOC变异株的血清结合抗体活性和血清中和活性发生非常显著的增加。在异源接种后，增强对Omciron的anti-RBD血清抗体和血清中和反应可能是由于初始免疫或者天然感染后抗体亲和力成熟的结果，增强现有中和抗体的亲和力以抵抗抗原表位的突变或者是由于刺激低水平的靶向Spike蛋白保守表位的中和抗体。此外，这项研究还发现灭活疫苗+mRNA疫苗异源接种诱发的S1特异性的T细胞数量要高于3剂mRNA疫苗同源接种组，异源接种测量的这种优势还需要进一步验证。对于mRNA疫苗接种来说，第1针和第2针之间的接种时间间隔是4-6周，加强针接种则需要间隔6个月。有前期的数据显示，已经接种灭活疫苗的个体，在接种第1针mRNA疫苗后，在5周后接种第2针mRNA疫苗不会进一步提升免疫反应。因此，对于接种1针灭活疫苗的个体选择何时接种mRNA疫苗进行加强或者已经接种3针灭活后是否可以通过接种mRNA疫苗再进行加强还需要进行更加详细的研究数据总之，从这篇文章中，我们可以看到，mRNA疫苗相较于灭活疫苗的优越性非常明显。尤其对于当下新冠灭活疫苗接种背景的人群来说，具有非常现实的参考意义。