安徽万春医药有限公司

6月13日，美股上市公司万春医药(BYSI.US)发布公告称，Daniel L.Zabrowski向公司发出通知，表示有意辞去公司董事会和董事会薪酬委员会的职务，并立即生效。同日，Jeffrey Vacirca和Mark Santos也向公司发出通知，表示他们打算辞去董事会职务，并立即生效。 万春医药表示，Zabrowsk、Vacirca和Santos的辞职均未表明是由于与董事会存在任何分歧。

2008年，“重大新药创制”科技重大专项正式启动，这项“国家任务”承载着中国医药从仿制走向创新、从医药生产大国走向医药强国的历史性使命。同期，一大批医药科学家开始依托自身的优势投身创业，这批医药人才也成为了中国创新药研发的中坚力量。万春医药创始人黄岚就是其中之一。 “重大新药创新”在12年时间里慢慢铺垫引导，一共233亿的总投资，3000多个课题落地，对整个创新药行业起到引领和示范作用。陈凯先作为重大专项技术副总师，是始终不渝的推手之一。 在“重大专项”的支持下，国家能做的是引领，真正能实现飞轮转起来的，还得靠企业自身。 中国医药创新发展驶入快车道。中国创新药产业近十年的发展与新兴创新药企们的选择是同频共振的，人才、政策、资本、技术，中国医药界的四大因素在这个时间段一起走到了全球医药创新的新赛道上。 7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，业界普遍认为此次指导原则的出台会是对我国创新药产业研发资源配置的一个方向性引导，会对“me too”类创新药的开发产生深远影响，倒逼企业更加重视源头创新，以更好满足肿瘤患者的临床需求。 那么，如何进行源头创新？又如何致力于first-in-class首创新药的研发与商业化？ 近日，E药经理人独家对话中国科学院院士、“重大新药创制”科技重大专项技术副总师陈凯先以及万春医药创始人兼首席执行官黄岚，从顶层设计和产业角度来共论在下一阶段，中国医药创新如何开辟新赛道，实现中国原创。 01 破局：推动者&开拓者 作为重大新药创制的积极推动者之一，在陈凯先看来，重大新药创制用12年的时间推动了中国新药研发、创新药物研发技术平台建设、企业孵化基地培育、重大品种技术改造以及重大科技关键技术的攻关。一个重要的表现是：从数量上看，重大新药创制用12年的时间让中国医药创新有了快速提升。 据统计，2008年到2018年，中国共诞生了41个I类新药，其中2018年新增10个。2019年中国新增12个I类新药，2020年新增15个。另一方面，尽管总体来看新药数量不少，但其中大多仍属于“me-too，me-better”这样的模仿创新。 “我们研发的I类新药，有新的化学结构，都是新的化学实体，拥有自主的知识产权，不侵犯别人的专利，疗效和国外同类产品相当，有的甚至还要更好一点，但原创性还显不足。”陈凯先认为，正因如此，当中国医药创新能力得到快速发展的时候，原始创新的发现和突破就显得格外紧迫。 “我是在2010年回国创业的，陆续在中国和美国成立研发中心，努力发展成开发国际最前沿创新药的全球性制药公司。”黄岚指出，受到重大新药创制的支持，万春的核心产品普那布林三项国际多中心III期临床研究均列入国家“十三五”重大新药创制课题。 “普那布林最早是从海洋的微生物中提取的一个化合物，我们做了几百个衍生物从中优选出高活性、低毒的普那布林进行了药学、临床前以及临床研究等。我们用了8年的时间，跟哈佛大学和巴塞尔大学的研究者一起合作，做了很多的基础研究探索，弄清楚了普那布林是结合在微管蛋白的什么地方，跟别的微管蛋白结合体有什么不同，同时又发现它能够激活树突性细胞，产生免疫抗癌作用，这个新靶点就是GEF-H1。”黄岚对E药经理人表示。 另外，作为一种鸟嘌呤核苷酸交换因子激活剂，普那布林通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用。普那布林独特的作用机制能够快速起效保护第一个星期的中性粒细胞，与重组人粒细胞生长因子（G-CSF）的第二个星期起效联用时形成互补，显著降低非髓性癌症患者因化疗引起的全周期重度中性粒细胞减少症（CIN）发生率，这也是30年来重度CIN治疗方案的首次创新性突破。 02 创新药的黄金年代 万春医药的整个发展历程与中国创新药产业的近十年发展同步前进。万春也是在创新药黄金时代的大背景下汲取自己往前的力量。巧合的是，万春发展历程中重大的决策，都跟整个中国创新药产业的重大事件相互印证。 陈凯先认为，从目前我国技术水平和发展状态来看，未来要花大力气把创新更提升一步，能够做出自己原创的新药。黄岚对此也有同样观点，她表示做创新药需要有个过程，fast follow奠定了国家医药行业发展的基础，而当基础增强到一定程度时，原始创新的要求就应运而生。 在陈凯先看来，展望未来的“十四五”，尽管原始创新目前还是我们的短板，但中国医药行业也并不是在这方面毫无基础和能力。“十三五”发展过程中已经逐渐显示出一些端倪，这些都是未来我们能够迈向原始创新的底气。“万春医药就是其中原始创新的很好典范，也正是因为万春医药和普那布林，我们可以说，中国不是没有能力做原始创新。当然，这需要有更大的勇气和魄力，更顽强的努力。” 2015年开始的中国药品审评审批制度改革为万春这样做“first-in-class”新药的创新药企提供了发展的重要机遇。2017年中国药监局取消了此前开展国际多中心药物临床试验（MRCT）的“三报三批”流程；同期，普那布林多个国际多中心临床研究在中美推进展开。 随着中国加入ICH，真正融入了国际药品监督体系，加速国际接轨，普那布林基于国际多中心临床的中美双报策略开始发挥。同时，MAH制度的实施也为普那布林的生产上市提供了重要助力。 2020年9月3日CDE公示了第二个“突破性治疗品种”——注射用普那布林浓溶液，普那布林也是中国先于其它国家药监系统公示的“突破性治疗品种”。第二天，9月4日，美国FDA通知普那布林预防化疗对非髓性恶性肿瘤诱导的中性粒细胞减少症符合突破性疗法标准。至此，普那布林被中美双双纳入“突破性疗法”。 今年5月12日，CDE发布公告将注射用普那布林浓溶液纳入拟优先审评公示名单，针对适应症为成年非髓性恶性肿瘤患者化疗导致的中性粒细胞减少症。而在早些时候，万春医药也已向美国FDA提交了普那布林的NDA上市申请，5月28日，获得美国FDA的受理和优先审评。 不仅如此，普那布林也是全球首个在临床三期的刺激树突状细胞成熟，增强抗原递呈，T细胞活化的免疫抗癌小分子药物。 黄岚表示，普那布林的下一个亮点是肺癌适应症的三期临床数据揭晓，和免疫疗法的“三药联用”，普那布林有望成为继PD-1/PD-L1之后又一重磅级免疫抗肿瘤“基石性”药物。普那布林与PD-1/PD-L1+CTLA-4抗体/传统的放化疗联用，可以共同构成肿瘤微环境中调控肿瘤免疫的“超级鸡尾酒疗法”，有望使肿瘤病人带病生存。该治疗方案的多项国际多中心临床试验正在进行中，最新的数据已于近期在ASCO年会上公布，在二/三线小细胞肺癌中三药合用的一期临床中，疗效是PD-1/PD-L1免疫疗法的2-3倍，而且让PD-1失败的病人有效率达到43%。 而除了以普那布林为核心的产品管线，靶向降解致病蛋白的“分子胶”（Molecule Glue）研发平台是万春医药的另一主要发力点。 2020年11月12日，万春医药子公司万春Seed与礼来签订开展研究合作和授权协议，共同研究开发一类通过靶向蛋白降解（TPD）而发挥治疗作用的新化学实体（NCE）。根据协议条款，礼来将向万春Seed支付总金额达7.9亿美元的里程碑付款，其中首付款1000万美元。同时，万春Seed在合作期间从产品的净销售额中还可获得销售分成。此外，礼来再向万春Seed进行1000万美元的股权投资。 一个有意思的巧合是，21年前的同一天，黄岚在世界上解出了第一个蛋白降解系统的E3结合酶结构，并在《科学》杂志发表。黄博士在这个领域已耕耘了20多年。 据悉，万春Seed独立开创的独特“分子胶”技术，可以用以诱导所有细胞中普遍存在的蛋白降解机制，目的是识别并降解通常没有办法作用的药物靶点的致病蛋白。更重要的是，万春Seed的分子胶项目关注的是化学特性更接近于成药的NCE，这与蛋白降解靶向嵌合体的开发策略有所不同，这种开发策略的特点是将最大限度提高后续研究阶段成药的可能性。 03 时来天地皆同力 对于中国医药创新来说，如果说过去十年的主题词是探索，那么未来十年，中国医药创新则要完成突破。 对此，陈凯先认为，目前中国医药创新在很多品种的研究上，赛道过于拥挤，而新赛道开辟的主动权基本不在或者很少在我们自己手上，所以很多已经出来或者将要出来的新药往往集中在几个比较热门的靶点。 “大家都在一个赛道上比拼，这样就容易造成研发拥挤，将来也会造成市场的过度拥挤，对于医药创新的长远持续发展肯定是不利的。另外，由于我们first-in-class的产品比较少，多数是跟在后面的me-too和me-better产品，在整个产业发展和市场竞争上也会处在比较被动的地位。”陈凯先说道。 作为已经在原始创新上耕耘十年的参与者，黄岚表示，做科学确实需要勇气，如果万春医药这样体量较小的biotech能够趟出这条新赛道，做一个全球第一的新药，那更大规模的公司就可能也觉得可以尝试，就会有更多的企业做出原创新药。 “建立新赛道非常重要，万春医药希望成为中国创造的弄潮儿，不只是Made in China，而是Innovated in China，接下来这十年可能会有更多新药由中国创造。”黄岚说道。 事实上，从数量上来看，中国新药研发成果的集中爆发在2017年至今的这几年，而这正是在政策环境改善及持续推进中产生的。黄岚也表示，万春医药的快速发展正是得益于中国医药政策支持力度的不断加大。万春医药在first-in-class进程上的布局，也能成为其他创新药企的经验支持，大家一起来创造一个新药创新的生态系统。 眼下，万春医药即将迎来新阶段，随着普那布林的即将上市和商业化，也将有更多资金支持在first-in-class上继续深挖。黄岚直言，“辛辛苦苦地过幸福日子”，因为做创新药要么100%=成功，99.9%的成功都是失败，所以有时候投资人会觉得时间长，风险也大。“这个过程确实很艰辛，但是我觉得通过自己的努力，还有很多合作伙伴的支持，来推动普那布林的尽快上市，救助千千万万的癌症病人，以此回报投资人长久以来的支持和认可。”黄岚说道。 陈凯先表示：当支持的角度和重点要从me-too和me-better进一步转向从零到一的first-in-class上时，这就要求政策环境要适应转变，新的政策设计要能够使原始创新从审评审批，到资本支持，到医院准入，再到医保支付等各方面，形成一个协调连贯的顶层设计和政策支持。而中国创新药产业的突破也许就是在聚齐了政策、人才、资本、技术等多重要素之后，能完成从量变到质变的过程。