Beijing Eirene Biotech Co., Ltd.

近期，君实处于风口浪尖上，特别是上周，有关 VV116 相关信息一直牵动着大家的心弦，而君实的股价也受相关消息影响而跌跌涨涨。今天，笔者将为大家简单梳理一下君实生物的研发管线情况，及其核心产品的进展。君实生物是一家创新驱动型生物制药公司，其定位是通过源头创新来开发首创（First-in-class）或同类最优（Best-in-class）的药物，并成为转化医学领域的先锋。据 2021 年报显示，君实当前在研产品有 50 多款，覆盖恶性肿瘤、自身免疫系统疾病、慢性代谢类疾病、神经系统类疾病和感染类疾病五大治疗领域，其中以肿瘤领域为主。包括特瑞普利单抗、埃特司韦单抗和阿达木单抗生物类似药在内的 3 款产品已经进入商业化阶段，而临床及临床前阶段均有超过 20 款新药正在开发中，为君实后续商业化管线的扩充提供了充足的储备。君实生物涵盖多种疾病领域的研发管线  来自：君实生物 2021 年报PD-1 商业表现平平，大适应症获批能否释放商业潜力？特瑞普利单抗是首个获批上市的国产 PD-1 单抗，最早于 2018 年 12 月获批上市，首个适应症为黑色素瘤。据 2021 年报显示，特瑞普利单抗的全年销售收入为 4.12 亿元，同比下滑幅度近 60%。作为四大国产 PD-1 之一的特瑞普利单抗，与信达、百济、恒瑞的 PD-1 产品相比，其成绩也不突出。虽是国内首创 PD-1 单抗，但其商业化过程比 PD-1 同类产品更坎坷一些。2019 年底君实由于报价高于信达，因此未能进医保目录。2020 年末特瑞普利单抗终于进医保，然而，特瑞普利单抗仅有小适应症纳入医保目录，虽然在 2021 年销量有所提升，但也未能实现「以价换量」。去年 2 月，君实与阿斯利康就有关特瑞普利单抗相关适应症的独家推广权达成合作，彼时外界普遍认为，阿斯利康能帮助君实大力推进特瑞普利的商业化进程。然而，在今年年初两者就签署了《独家推广协议之终止协议》。虽然特瑞普利单抗当前市场表现一般，但随着其大适应症的获批，其商业化能力或许将有所改观。今年 5 月，特瑞普利单抗获批上市了第 5 项适应症，也是首个大适应症——食管麟癌。特瑞普利单抗获批适应症来自：Insight 整理根据 2020 Globocan 最新数据，食管癌为国内新发癌种第 6 位，仅次于肝癌，年新发人数超过 32 万人；也是在国内癌症死亡中居于第 4 位，2020 年度死亡病例约 30 万。而食管鳞癌在中国食管癌患者中占到 90%。中国地区 2020 年度新发癌种 TOP7       本次适应症的获批，对于特瑞普利单抗来说在大适应证方面的开发是一个很好的开端。同时也表明君实正在按照「先开发小适应症快速上市后，再争取大适应证」的策略加速推进该产品的开发。君实还在大力推进其他大适应症的开发。据 Insight 数据库 显示，在国内还在开展针对 NSCLC、乳腺癌、胃癌、肝癌等多个大适应证的多项临床试验，其中进展最快的是 NSCLC，已于 2021 年 12 月申报上市 。此外，还登记了 10 多项 III 期临床试验。如试验进展顺利，将在不久就能迎来大适应症获批的井喷期。特瑞普利单抗全球在研情况甘特图（由于篇幅受限，只截取进入 II 期及以上临床阶段的项目进度）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）除了大力推进国内的进展外，君实也在布局海外市场。特瑞普利单抗已获得了 FDA 授予的 5 项孤儿药资格认定，君实此前在美国申报上市鼻咽癌适应症，虽然收到了 FDA 的完整回复函（CRL），回复信要求君实进行一项质控流程变更。但君实表示，需要进行的质控流程变更较容易完成，计划与 FDA 直接会面，并预计于 2022 年仲夏之前重新提交该 BLA。特瑞普利单抗虽然当前商业化表现平平，但是随着越来越多大适应症完成 III 期注册临床研究进入商业化获批阶段，想必特瑞普利单抗也将会给君实带来更多的营收。此外，君实如能顺利完成 CRL 中提及的质控流程变更，那么特瑞普利单抗的出海的也有很大可能性。两款核心新冠产品，为商业化助力尽管特瑞普利单抗的商业化成绩并不突出，但在新冠疫情之初的及早切入和丰富新冠管线的布局，使君实跑在了这一领域的第一梯队。而新冠药物的潜在商业化前景，也将为君实后续管线的开发提供更充足的动力。当前君实共布局了多款新冠产品，包括埃特司韦单抗、VV116、JS026 、VV993 等。君实布局新冠产品全球在研情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/） 君实与中科院合作开发的一款重组全人源抗 SARS-CoV-2 单克隆（Etesevimab/JS016/LY-CoV016），当前已上市。2020 年 5 月，礼来制药引进了该产品在大中华地区以外地区的权益。埃特司韦单抗医药交易情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）2021 年 2 月，FDA 批准了埃特司韦单抗 1400 mg 及巴尼韦单抗（LY-CoV555）700 mg 双抗疗法的紧急使用授权（EUA），用于治疗伴有进展为重度 COVID-19 及/或住院风险的 12 岁及以上轻中度 COVID-19 患者。此后，FDA 多次扩大了 EUA 的范围。当前，埃特司韦单抗及巴尼韦单抗的双抗体疗法已在超过 15 个国家和地区获得紧急使用授权。关于埃特司韦单抗的 2021 年的销售额君实未曾披露。不过此前礼来曾公布，2021 年全年 COVID-19 抗体疗法埃特司韦单抗/巴尼韦单抗的销售额为 22.39 亿美元。且在君实发布的 2021 年报中显示，其对外许可收入高达 33.41 亿元，该收入的主要来源之一即为埃特司韦单抗。从这两个数据中，我们也不难推测出埃特司韦单抗的市场表现。来自：君实生物 2021 年报随着在更多国家/地区获得 EUA，埃特司韦单抗+ 巴尼韦单抗双抗组合的政府订单也在不断增加，有望为君实贡献更多销售收入。 另一款处于第一梯队的新冠口服药 VV116（Renmindevir，MINDVY；研发代号：JT001）近期备受关注。VV116 是君实与旺山旺水合作开发的，也是国内研发进度最快的新冠口服药物。同时也是乌兹别克斯坦首个批准紧急使用授权的新冠小分子口服药。上周君实刚刚公布了一项 VV116 对比辉瑞 Paxlovid 用于轻中度 COVID-19 高风险患者早期治疗的 III 期注册临床研究（NCT05341609）达到主要研究终点。该研究结果备受关注，其数据发布情况也影响着君实股价的跌涨。当前，君实正在与监管部门沟通递交新药上市申请事宜。此前君实已与海正达成合作，双方签订了《战略合作协议》及《委托生产框架协议》。君实将委托海正生产 VV116 原料药。君实正在为上市后的生产做准备。当前新冠疫情反复，全球对新冠产品的需求仍旧不断。在过去的一年，辉瑞/BioNTech 的新冠疫苗以 367.8 亿美元的全球销售额荣登「药王」宝座，吉利德的瑞德西韦销售额也大涨 98%，收入 55.6 亿美元。而君实布局的几款新冠小分子药物也渐入收获期。在 2021 年的业绩中贡献巨大，新冠产品获得的销售收入分成和里程碑收入超过 20 亿元。根据投资者交流中披露的信息，VV116 有望在 6 月份获得 NDA 批准，君实将储备上亿级别产能，在有需要的情况下提供上亿人份药物。且此前 VV116 的定价也有披露，远低于辉瑞的 Paxlovid ，若能顺利获批，市场前景不容小觑。研发投入持续高位早期管线丰富 2021 年君实的研发费用占营业收入的 51.4%，已达 20.69 亿元，同比增长 15% 以上，研发人员已达 896 人，占比提升至 32%。由此，也可看出君实布局创新药的决心。近年来君实更是在，早期管线丰富。据 Insight 数据库 显示，当前处于早期（临床 I 期、申报临床以及临床前阶段）的创新药就有 45 款 ，其中有 26 款还未进入临床试验阶段。从治疗领域来看，除肿瘤以外，代谢、免疫、抗感染、神经系统疾病等均有所涉及。君实创新药全球进展分布（含临床 I 期、申报临床以及临床前阶段）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）从成分类别来看，君实已从单抗药物类型扩展至双抗、抗体类融合蛋白、ADC 以及细胞因子类等多种类型的药物研发。君实早期管线产品类别分布（含临床 I 期、申报临床以及临床前阶段）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）此外，君实正在积极拓展化药管线，临床前管线中的 26 款新药中就有 7 款为化药。且从时间维度来看，近两年化药新药的临床项目申报量显著提高，在 2021 年之前的 5 年内，君实只申报了 2 款化药；而在 2021 年君实申报临床的 12 款产品中，化药占了 4 款，占三分之一；2022 年迄今申报临床的 4 款产品中就有 3 款为化药，占比达高 75%。君实生物国内新药申报情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/） 从靶点的角度来看，君实一方面布局了热门靶点，如 TIGIT ；另一方面，同时也在布局一系列全球首创、差异化的新分子，如 FIC 靶点 BTLA 、CD112R，以及介导免疫微环境调节的 CD39 单抗 JS019、全球首个长效靶向 IL-21 融合蛋白 JS014。下面对这几个产品做简单梳理。君实新药靶点布局情况来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）1、TIGIT 单抗 JS006TAB006/JS006 是君实自主研发的特异性抗体 TIGIT 的重组人源化 IgG4κ 单克隆抗体，当前，正在中美两地分别开展相关临床试验。JS006 全球在研进度甘特图来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）值得注意的是 TIGIT 靶点领域的先行者罗氏的 TIGIT 单抗  tiragolumab 接连在 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）与 NSCLC 两项 III 临床试验中受挫。因此，君实的此款产品开发进展能否顺利，持观望态度。2、BTLA 单抗 Icatolimab君实自主研发的 Icatolimab（TAB004/JS004）是全球首个特异性针对 BTLA 的重组人源化单克隆抗体，已获得 FDA 和 NMPA 的临床试验批准，目前正在中、美两地开展多项与特瑞普利单抗的联合用药临床试验，两者的联合使用，有望进一步增强肿瘤特异性 T 细胞的增殖和抗肿瘤细胞因子的产生，发挥协同抗肿瘤的作用。在本届 ASCO 大会中，君实首次公布了其两项临床试验结果。一项为 Ia 期剂量递增研究（摘要编号：2643），另一项联合特瑞普利单抗治疗复发或难治性淋巴瘤（摘要编号：7578）。在 Ia 期剂量递增研究中，首次在人体中评估 icatolimab 单药治疗晚期实体瘤患者的初步安全性和有效性的剂量递增研究，研究结果显示 Icatolimab 单药治疗晚期实体瘤，在评估的所有剂量水平中均有良好的耐受性，并显示出初步临床疗效。而联合特瑞普利单抗治疗复发或难治性淋巴瘤的研究，则为一项 I 期开放标签、多中心研究（NCT04477772）。该研究纳入了 31 例患者，在 22 例单药组可评估患者中，1 例达到 PR，为滤泡性淋巴瘤患者；7 例实现 SD。5 例可评估的联合疗法组患者此前均接受过前线抗 PD-1 治疗后发生进展，这部分患者实现了 2 例 PR（ORR 40%）和 1 例 SD。在所有剂量组中，BTLA 受体都被充分占位，Icatolimab 的平均半衰期为 13.3 天。初步结论显示，Icatolimab 单药或联合特瑞普利单抗在评估的所有剂量组均有良好的耐受性，并且在复发/难治淋巴瘤患者中表现出了初步临床活性。据 Insight 数据库 显示，当前全球范围内共有 4 款靶向 BTLA 的产品，除 TAB004 外，在肿瘤领域只有 HiFiBiO Therapeutics 公司布局的 HFB200603 这款产品，目前尚未进入临床阶段。BTLA 靶点全球在研产品情况      来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）3、CD112R 单抗 JS009CD112R 又名 PVRIG，是君实发现的全新免疫检查点通路，其自主研发的 TAB009/JS009 正是一款靶向 CD112R 的重组人源化 IgG4 单抗。JS009 能以高亲和力特异性地结合 CD112R，有效阻断 CD112R 与其配体  CD112 信号通路，进而促进 T 细胞和 NK 细胞的活化和增殖，增强免疫系统杀 伤肿瘤细胞的能力。同时 JS009 选择了 IgG4 亚型，可降低抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）。JS009 是国内首个获得药物临床试验申请受理的抗 CD112R 单克隆抗体注射液，其用于治疗晚期实体瘤的临床试验申请已获 FDA 批准。当前国内外尚无其他企业布局该靶点。 临床前体内药效实验显示，JS009 与 JS006 联用可表现出显著的协同抗肿瘤作用。此外，这两个产品与特瑞普利单抗注射液联用，可进一步促进 T 细胞活化，改善临床治疗效果。君实将继续积极探索联合用药。JS009 全球在研进展来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）4、CD39 单抗 JS019CD39 为负责在肿瘤微环境中将免疫刺激性细胞外三磷酸腺苷（ATP）转化为免疫抑制腺苷（ADO）的初始步骤的酶，在肿瘤微环境免疫抑制反应中扮演着重要角色。研究表明，CD39 在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象。君实的 JS019 是国内首款获批临床的 CD39 单抗。2020 年 9 月，君实生物与北京恩瑞尼共同成立苏州科博瑞君负责 CD39 药物的研发、临床应用及商业化。据 Insight 数据库 显示，当前在全球有 14 家企业在布局同靶点产品，除君实外，另有科望生物的 ES002 同样在国内获批了临床，但尚未登记临床试验。全球布局 CD39 靶点情况（已进入临床阶段的产品）来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）5、IL-21 融合蛋白 JS014君实的 JS014 （AWT008）是国内首款也是唯一一款靶向 IL-21 的新药，是君实与 Awita 公司合作而引进的一款产品。JS014 高亲和力特异性地结合人 IL-21R 并激活淋巴细胞，通过融合抗 HSA 的单域抗体使 IL-21 的半衰期得到显著延长，以提高药物在肿瘤微环境中的分布，增强肿瘤微环境中浸润淋巴细胞的活性，进而增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。除 JS014 外，目前在全球只有 7 款同类靶点药物进入临床阶段，其中有 3 款已处于临床 II 期阶段，分别为 avizakimab 、NN-8828 以及 Denenicokin。靶向 IL21 的临床阶段全球新药来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）总体而言，特瑞普利单抗当前市场表现平平，但随着大适应证进入收获期以及如其能顺利出海，则其商业化能力也有更多期待，而君实大力布局的新冠产品商业化表现不错，为其后续的早前管线产品的研发做助力，同时君实也正在大力扩张丰富早期管线，为更长远的商业化做布局。点击卡片进入 Insight 小程序一览「君实生物」全部新药管线免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。策划：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库

12月28日，CDE官网显示，君实生物CD39单抗JS019获批临床。这款新药项目由君实与北京恩瑞尼共同投资的苏州科博瑞君申报。 JS019注射液是一款重组全人源抗CD39单克隆抗体。CD39为负责在肿瘤微环境中将免疫刺激性细胞外三磷酸腺苷（ATP）转化为免疫抑制腺苷（ADO）的初始步骤的酶，在肿瘤微环境免疫抑制反应中扮演着重要角色。研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，包括淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、甲状腺癌和睾丸癌等。 与直接靶向CD39酶活性的产品不同，JS019在工艺设计中增强了其抗体依赖的细胞毒作用（ADCC），可以直接靶向CD39高表达的肿瘤新生血管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），从而用于治疗晚期恶性肿瘤。JS019以该种高度选择性的方式靶向肿瘤微环境中高表达的CD39，可在实现高药效的同时，降低潜在的系统性副作用。 2020年9月，君实生物与北京恩瑞尼订立合作协议，共同成立苏州科博瑞君负责CD39药物的研发、临床应用及商业化，双方各拥有苏州科博瑞君50%的权益，CD39项目直接或间接产生的利益将按双方于苏州科博瑞君的股权比例分派。 除君实外，国内科望生物也在开发CD39单抗，ES002已经在今年9月份获FDA批准临床，国内尚未申报。科望还有一款CD39/TGFβ双抗ES014。加科思同样有一款临床前项目JAB-BX200。