100 项与 Anhui Bill Biotechnology Co., Ltd. 相关的临床结果
0 项与 Anhui Bill Biotechnology Co., Ltd. 相关的专利(医药)
摘要:COVID-19疫苗的开发以前所未有的速度进行,到2021年底,共有32种使用广泛技术范围的疫苗获得了国家监管机构或世界卫生组织的紧急使用授权。然而,这32种疫苗中只有27种对全球大流行的进程影响甚微。只有阿斯利康、辉瑞/BioNTech、科兴、Moderna和国药的五种疫苗及时制造、授权和分发,对全球死亡人数产生了显著影响。这五种疫苗共同避免了在疫苗接种活动的第一年估计1700万人的死亡。这五家制造商的共同特点是他们能够快速开发并扩大疫苗生产规模,以提供大量生产所需的疫苗,以免疫全球大部分人口。
由于这些疫苗的开发和制造通常在获得授权和供应的关键路径上,因此审查了可获得的公开信息中涉及每种疫苗和技术的开发、扩大规模、测试、技术转移和全面制造的技术活动,以及化学、制造和控制(CMC)监管互动的方面,以提供经验教训,并就积极行动提出建议,以更好地为我们应对未来大流行做好准备。
关键成功因素包括先前在商业化和批准方面的经验、健全的质量体系、严格的工艺开发策略、具有熟练劳动力的灵活制造设施、合作、获得耗材、试剂和佐剂(如果相关)的途径,以及全球疫苗制造网络的公平分配。
1.引言
COVID-19大流行期间全球疫苗的推出速度和范围是前所未有的。在两年内,有369种疫苗候选物正在开发中,涵盖了广泛的疫苗技术,其中许多在不到一年内就获得了授权。到2021年底,共有32种疫苗产品从多个国家监管机构和/或世界卫生组织(WHO)获得了紧急使用授权,并且大约生产了110亿剂疫苗。据估计,这一令人印象深刻的响应防止了大约200万例死亡。然而,全球对疫苗的获取并不平等,如果实现WHO设定的目标,即到2021年底每个国家的40%人口接种疫苗,那么另外估计可以防止60万例死亡。本文反思了从大流行响应中学到的一些经验教训,重点关注疫苗开发的化学、制造和控制(CMC)方面:在流程开发、扩大规模、技术转移、劳动力发展和制造供应链方面进展顺利的地方以及改进机会,作为未来大流行响应的一部分。
2.有效的方法及其对整体成功做出的贡献
2.1.COVID-19疫苗开发的速度前所未有
COVID-19疫苗的开发和接种速度创下了新纪录。新的冠状病毒SARS-CoV-2在2020年1月7日被隔离,遗传序列在2020年1月12日全球共享。虽然正常的疫苗开发可能需要十年甚至更长时间,但到2020年底,至少有十种疫苗获得了某种程度的授权使用!全球疫苗接种也创下了纪录:尽管从疫苗开发到广泛接种的时间已经在稳步减少,但COVID-19的非常短的时间间隔,以月而非年计算,是前所未有的(图1)。
图1. 从识别微生物到大规模接种的时间持续缩短。微生物识别;首个疫苗开发;40%人群接种。
COVID-19疫苗开发的快速步伐是通过利用最近的技术进步以及在流程扩大和制造能力上冒险投资实现的,但没有妥协患者安全。许多因素汇聚在一起,允许如此快速的步伐:
• 通过以前对中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等动物源性病毒的工作,快速识别SARS-CoV-2病毒并选择刺突蛋白作为关键抗原目标成为可能。
• 过去几十年对几种疫苗技术平台的预先投资加速了原型疫苗的早期测试设计:
o 信使RNA(mRNA)和脂质纳米颗粒(LNP)输送系统
o 非复制病毒载体
o 带有佐剂的蛋白质亚单位
• 利用现有的灵活疫苗制造能力,促进了临床和商业供应的快速准备。
• 由于制造商、政府和其他资助者(如非政府组织(NGOs))在大流行期间承担了更大的财务风险,因此开发时间表被压缩。实施了几种方法:
o 并行(而非顺序)的临床开发与大量的疾病负担相结合,允许更快的临床效果统计读出
o 在风险上扩大制造流程(在第一阶段数据之前)
o 临床第1/2或第2/3研究重叠或合并
o 在知道临床效果之前冒险启动商业制造
o 更大的监管灵活性允许通过使用滚动提交、快速审查,并在完全批准之前使用紧急使用授权来加快监管行动
• 更大的知识共享导致临床和开发数据实时传播。2020年2月,WHO与传染病预防全球研究协作(GloPID-R)合作,举办了一次会议,分享了关于COVID-19的已知信息,并确定了一组全球研究优先事项。此外,预印本服务器在同行评审之前使手稿可用:在第一例确诊病例后的前四个月,发表了超过16,000篇文章,其中6,000篇首次作为预印本托管在BioRxiv或MedRxiv上。此外,一些常见的CMC问题在COVAX CMC SWAT团队促进的研讨会中得到了解决,如第3.2节所讨论。
• 最后,共享的全球紧迫感、动力和辛勤工作!
2.2. 疫苗技术平台的多样性
疫苗技术战略的多样性也值得注意。在369个项目中,至少探索了11种不同的疫苗方法(图2)。到2021年底,使用五种不同技术的32种产品至少获得了一个国家监管机构的某种形式的授权使用(表1)。到2022年5月,WHO总共给予了使用四种不同技术的11种疫苗紧急使用清单(EUL),如表2所示。
图2. 临床开发中的疫苗使用多种技术
3.CMC/流程开发和制造供应在大流行响应中的作用
对这种快速响应至关重要的是开发稳健的疫苗生产流程,以支持每个疫苗技术平台的临床和商业需求。此外,在几乎所有情况下,监管申请的CMC(化学、制造和控制)部分以及制造供应都是获得授权和疫苗使用的关键路径。本文审查了多个COVID-19疫苗项目,并确定了一些关键推动因素,以稳健地进行CMC流程开发、扩大规模和制造,并将进行描述。
3.1.药物物质技术CMC/技术转移经验的例子
以下是2022年9月之前获得世界卫生组织(WHO)紧急授权(EUL)的疫苗项目讨论,且有足够公开信息可供参考。几种来自中国和印度的灭活病毒疫苗也在同一时间获得了EUL,但没有足够的公开数据纳入讨论。
3.1.1.信使RNA(mRNA)
mRNA疫苗的前景已经被各种公司和组织追求了二十多年(CureVac成立于2000年,BioNTech成立于2008年,Moderna成立于2010年)。然而,要实现临床效果,需要解决几个挑战。这些包括mRNA的不稳定性、mRNA对免疫系统的活性,以及需要一种有效的配方将mRNA传递到免疫系统中的目标细胞。在过去几年中,通过使用修饰的核苷(用假尿苷替换尿苷)和使用脂质纳米颗粒(LNPs)将mRNA传递到所需细胞的方法克服了这些挑战。这就是Moderna和Pfizer/BioNTech在他们的COVID-19项目中采取的方法。这种最终配方的开发对于大流行响应来说“恰逢其时”,并在惊人的11个月内开发并批准了一种高效的疫苗!
Pfizer和BioNTech于2020年3月17日宣布了他们的COVID-19 mRNA疫苗合作伙伴关系,就在WHO宣布COVID-19为大流行病的六天后。他们利用Pfizer和BioNTech设施的现有能力以及合同制造组织(CMOs)的网络,到2021年底生产了30亿剂疫苗。一个关键步骤是LNPs的制备,这是通过撞击喷射混合器形成的。没有足够的时间来扩大这个过程,所以他们通过并行使用撞击喷射混合器网络来扩大规模。这种方法大大降低了在有限的开发时间线内扩大LNP配方步骤的风险。此外,由于LNP技术是新颖的,尚未开发出所需的脂质的稳健供应以提供所需的数量。Pfizer主动在卡拉马祖的设施内开发自己的阳离子脂质供应。他们还拥有非常复杂的全球分发能力,适用于最终疫苗所需的超低温存储。这种能力在高度发达地区和大城市中非常有效,但超低温存储的要求限制了在资源匮乏和农村地区的交付能力。Pfizer的商业化经验(包括使用质量设计(QbD)和通过适当扩大规模来降低技术转移风险)以及他们“平台流程”的专业知识对快速供应响应非常有价值。Pfizer还有一支庞大、技术娴熟的劳动力队伍,可以重新分配到COVID-19疫苗项目。该疫苗于2020年12月11日获得FDA的EUA,并于2020年12月21日获得EMA的授权。到2021年底,Pfizer/BioNTech生产了大约30亿剂疫苗,通过预防估计600万例死亡产生了重大影响。
Moderna没有Pfizer同样的商业经验水平,因此他们与Lonza、Rovi和Catalent合作,这些都是非常成熟和经验丰富的CMOs,帮助他们进行商业供应链。合作伙伴采用了“模块化”方法来增加药物物质和配方的“skids”的容量到药物产品。这种扩大规模的方法大大降低了技术转移的风险,并允许在不破坏现有供应链的情况下增加产能单位。然而,即使有Lonza的经验和模块化扩展策略,由于缺乏熟练劳动力,生产迅速增加仍然面临挑战,一些欧盟交付被推迟。尽管如此,Moderna在2021年能够运送8.07亿剂疫苗,其中25%运往低收入和中等收入国家。该疫苗于2020年12月18日获得FDA的EUA,并于2021年1月6日获得EMA的授权。到2021年底,这种疫苗已经预防了估计170万例死亡。
3.1.2. 病毒载体
Oxford/AstraZeneca- 牛津大学一直在使用非复制型黑猩猩腺病毒ChAdOx1研究中东呼吸综合征(MERS)、寨卡病毒和流感等新兴病原体,并且在COVID-19出现时正在开发为平台技术。2020年1月COVID-19的遗传序列一公布,他们就开始研究COVID-19疫苗,并在2020年3月就有了候选疫苗进行开发。作为学术机构,他们缺乏支持商业开发、供应和分发的重要基础设施和设施,因此他们于2020年4月30日与AstraZeneca合作开发和分发疫苗。
牛津大学在大流行前的平台流程中使用的ChAdOx1病毒采用HEK 293细胞,成为商业流程的基础。在与AstraZeneca达成协议之前,技术转移已经在四个国家的五个地点开始,包括世界上最大的疫苗制造商之一印度血清研究所。达成协议后,AstraZeneca负责制造流程的优化、验证和网络扩展。药物物质网络非常庞大,包括超过16家CMOs,这给多个技术转移和流程验证工作量带来了压力,并增加了供应链中的总体风险。其中之一是马里兰州Emergent BioSolutions生产的药物物质。由于2021年3月出现的重大质量问题,AstraZeneca被美国政府赶出了Emergent设施,然后将其运营转交给了Johnson & Johnson用于Janssen疫苗。另一个挑战是比利时Novasep工厂(后来被Thermo-Fisher收购)的药物物质生产效率低。然而,尽管面临多重技术转移和供应链挑战(例如民族主义减少了来自印度和其他国家的出口),Oxford/AstraZeneca疫苗于2021年1月29日获得EMA授权,并在全球大流行中发挥了重要作用,到2021年底共生产了近30亿剂疫苗,其中5亿剂由COVAX交付。Airfinity的分析表明,仅这种疫苗在第一年就挽救了630万人的生命。
Janssen - Johnson and Johnson的Janssen部门开发了AdVac®病毒载体技术,用于许可的埃博拉项目(Zabdeno®)以及用于呼吸合胞病毒(RSV)和寨卡病毒的载体。AdVac®技术基于在PER.C6®细胞中生长的复制缺陷腺病毒26载体。Janssen于2020年3月30日宣布了他们的疫苗候选物(与波士顿的Beth Israel Deaconess Medical Center合作)。供应链在美国开始发展,得到了Operation Warp Speed的支持。药物物质将由Emergent BioSolutions生产,药物产品将由印第安纳州的Catalent和密歇根州的Grand River Aseptic生产。Johnson & Johnson还与默克公司签署了协议,在北卡罗来纳州生产药物物质,在宾夕法尼亚州生产药物产品。在欧洲,药物物质在他们的莱顿设施生产,药物产品在西班牙的Reig Jofre、法国的Sanofi Pasteur和德国的IDT Biologika生产。莱顿设施在2021年1月进行了检查,FDA于2021年2月27日授权疫苗用于紧急使用,使其成为美国批准的第三种疫苗。不幸的是,马里兰州Emergent BioSolutions设施的质量问题导致交叉污染,导致7500万剂疫苗被丢弃,生产停止了数月。这些问题还导致由南非Aspen Pharmacare生产的药物产品被销毁,该产品是由Emergent生产的药物物质制造的。2020年8月,Janssen宣布与印度Biological E达成协议,大规模生产疫苗。然而,由于美国实施了《国防生产法》,材料缺乏,生产受到限制。由于Emergent BioSolutions的问题,Janssen不得不将2021年的生产目标从10亿剂减少到5-6亿剂。Airfinity估计,到2021年底,这种疫苗挽救了676,740条生命。
3.1.3. 蛋白质亚单位/佐剂
Novavax - Novavax疫苗技术基于通过感染基因改造的昆虫病毒在蛾(Sf9)细胞中产生的亚单位抗原蛋白。然后,纯化的蛋白抗原与专有佐剂(Matrix-M)混合,创建一种重组的基于蛋白质的纳米颗粒。Matrix-M佐剂是从皂甙中提取的,皂甙是智利Quillaja saponaria树树皮中自然存在的化合物。这种基于重组蛋白纳米颗粒的疫苗方法之前已被Novavax用于流感和埃博拉的开发。一旦SARS-CoV-2刺突蛋白的遗传信息可用,他们就迅速在2020年4月8日开发了COVID-19的疫苗候选物。然而,Novavax面临着重大挑战,他们从未将疫苗推向市场,没有商业制造工厂,并且之前没有获得过疫苗的监管授权。
当时,Novavax由于2016年RSV疫苗的失败而财务受限。那一年在重组努力中,他们裁员了30%的技术娴熟的劳动力,然后在2019年卖掉了他们唯一的工厂。为了支持COVID-19疫苗的开发,他们严重依赖美国Operation Warp Speed和流行病预防创新联盟(CEPI)的资金。由于他们没有内部制造能力,他们使用CMOs和发展中国家疫苗制造商网络(DCVMN)的成员进行生产。在美国,临床试验的疫苗最初由Emergent BioSolutions生产,但当该设施需要用于其他Operation Warp Speed疫苗时,Novavax被取代。由于供应协议中对本地生产的要求,他们的供应链变得非常复杂。欧洲供应链的药物物质预计将来自捷克共和国的Bohumil工厂(他们购买的)和西班牙的Biofabri。美国的供应预计将来自北卡罗来纳州和德克萨斯州的CMO富士胶片。亚洲的供应预计将来自韩国的SK Biosciences,印度的供应来自印度血清研究所,日本的供应来自Takeda。将药物物质流程转移到如此多的不同工厂非常具有挑战性,并没有像预期的那样进行。产量和药物物质纯度不一致的显著问题,不同设施之间的纯度也有所不同。这些制造问题可能导致监管授权的延迟。基于印度血清研究所使用的制造过程的CMC数据,于2021年12月20日获得了WHO和EMA的EUL。2021年6月14日,Novavax宣布了有关PREVENT-10试验的令人印象深刻的临床结果,总体疫苗效果为90%。一年后,2022年6月7日,FDA咨询委员会推荐了NUVAXOVID的EUA,并且在咨询委员会会议前提交了额外的制造变更审查后,于2022年7月13日获得了完全批准。这一FDA批准值得注意的是,它是美国批准的第一种来自印度制造工厂的疫苗。EMA于2021年12月20日授权了该疫苗,并于2022年7月7日授权了韩国SK Biosciences的额外供应场所。
如上所述,NOVAVAX经历的大多数批准延迟据说是由于制造、CMC和质量问题。最终,印度血清研究所建立的流程被用于获得WHO、FDA和EMA的监管批准。尽管面临所有挑战,到2022年10月,Novavax仍然是唯一获得WHO批准的蛋白质亚单位/佐剂疫苗技术。其他几个蛋白质亚单位/佐剂项目已经获得了一些国家的当地批准(例如,Bio E/Dynavax的CORBEVAX,SK Biosciences/GSK的GBP510),但没有获得WHO EUL。
3.2. 全球大流行响应中的CMC协作
在幕后,组织之间进行了广泛的协作,以解决疫苗开发者遇到的共同问题。一个关键组织是由WHO在2020年4月建立的Covid-19疫苗全球获取(COVAX)设施。这一全球倡议旨在公平获取COVID-19疫苗,并由全球疫苗免疫联盟(GAVI)、CEPI和WHO以及关键交付合作伙伴UNICEF指导。在COVAX组织下,建立了几个工作组,包括制造“SWAT”团队,为COVID-19开发者在CMC问题上提供跨领域支持。制造SWAT团队由CEPI、WHO、UNICEF、美国国立卫生研究院(NIH)、GAVI、比尔和梅琳达·盖茨基金会、健康适宜技术计划(PATH)、国际药品制造商和协会联合会(IFPMA)、克林顿健康获取倡议(CHAI)、DCVMN、监管机构和其他成员组成。解决这些跨领域问题的一个关键方法是与疫苗开发者以及来自行业、监管机构和非政府组织的专家一起举办一系列虚拟研讨会。每个研讨会都侧重于所有开发者共同面临的一组特定问题,每个研讨会都由来自大型和小型疫苗开发者的数百名代表参加。COVAX制造SWAT团队的一些研讨会及其一些成果如下:
• 药物产品(包括初次和后续会议)- 创建了与从单剂量到多剂量瓶转变的需求一致性,以节约稀缺的药物玻璃瓶和现有灌装/封口设施的能力。
• 批准后变更的最佳实践 - 确定了解决制造变更和向多个制造场所技术转移的产品可比性证明的策略。
• 技术转移的最佳实践 - 审查了技术转移的最佳实践,包括原材料、耗材、文件、团队合作、利用现有知识以及监管策略等主题。
• 加速疫苗开发和紧急情况下疫苗监管途径的经验。
• CMC可比性研讨会 - 提供了关于可比性问题的基线理解,如适用于COVID-19疫苗超快速开发和供应的情况。
• 确定和更新储存温度和货架寿命的最佳实践 - 包括使用动力学建模预测产品稳定性,以及添加条形码和QR码以允许更新产品有效期。还讨论了统一条形码和对标签/假冒对策的贡献。
• 由WHO-国家控制实验室网络对生物制品的WHO介绍。
• 多价COVID-19疫苗的CMC影响。除了制造SWAT团队研讨会外,还有其他几个协作倡议。其中一个倡议是在2020年4月发起的,以进行“制造能力景观”分析,以确定全球疫苗生产能力。这一倡议由CEPI、BMGF和CHAI进行,帮助揭示了各种药物物质技术以及药物产品灌装瓶和注射器的可用制造能力。CEPI作为“红娘”,向需要额外能力的公司提供识别出的过剩能力。此外,CEPI建立了“COVAX市场”,在这里,需要原材料或耗材的公司可以找到并交换商品。
3.3. 经验教训:大流行特定因素挑战疫苗供应
在大流行期间,CMC(化学、制造和控制)、技术转移和供应链问题面临了极大的挑战。除了开发和制造的技术复杂性和快速发展外,民族主义和资本主义也对全球供应链造成了干扰。
民族主义影响了CMC活动和供应链。因为许多国家要求在自己的国家或地区内制造,需要额外的地区制造设施和技术转移。此外,疫苗供应最初非常稀缺,一些国家建立了出口禁令以确保本国或地区的可用性。这在几乎所有全球地区(北美、南美、欧洲、印度/亚洲)都是如此。政府更关注为本国公民获取疫苗供应,而不是全球疫苗分配的公平性。对于没有疫苗生产资源的地区,如非洲,结果是有限的疫苗供应。
资本主义是供应链复杂性的另一个驱动因素。拥有成功疫苗的公司自然有动机为其产品获得最佳价格。尽管Pfizer、Moderna等公司以较低的价格向GAVI/UNICEF出售疫苗给中低收入国家,它们仍然创造了显著的收入。相比之下,AstraZeneca在2020年10月做出并维持到2021年11月的“无利润”承诺导致收入较低。例如,在2021年第三季度,AstraZeneca的COVID-19疫苗收入为10亿美元,而Moderna创造了50亿美元,Pfizer/BioNTech创造了130亿美元的收入。
更广泛地说,为了在与不同政府的供应合同协议中谈判更高的价格,通常要求在当地制造。这进一步挑战了开发者与当地制造商(通常是CMOs)进行额外的技术转移,因此增加了风险。高收入国家锁定了大部分供应,给中低收入国家留下的很少。WHO/COVAX试图通过专注于全球最脆弱的20%人口(老年人和卫生工作者)的快速疫苗接种来解决这个问题,但由于疫苗供应不足,他们很快没有达到这个目标。对于那些没有当地疫苗生产基础设施的国家,如非洲大陆的许多国家,这意味着没有当地供应,完全依赖其他国家的供应。
这些因素导致了疫苗分配的巨大不平等。到2022年2月,几个高收入国家的疫苗覆盖率超过90%,但低收入国家的人口只有约11%接受了至少一剂疫苗(图3)。
图3. 2020年12月2日至2022年2月20日期间,高收入国家接种的COVID-19疫苗剂量比低收入国家多。收入类别由世界银行定义,y轴代表个人剂量。
COVID-19响应揭示了世界疫苗制造能力分配的不平等。绝大多数的制造能力在高收入国家(北美和欧洲)和中收入国家(印度、中国和南美)。低收入国家几乎没有或非常有限的地区制造能力。当这种缺乏制造能力与民族主义和资本主义的力量结合时,结果是有限地获得疫苗供应。例如,在2020年,非洲只能生产1%的疫苗供应。为了获得公平的访问,需要一个更平衡的全球疫苗制造网络。
最近,为了解决地理制造的公平性,已经做出了重大努力。一个例子是非洲疫苗制造倡议(AVMI),已有10家制造商加入。非洲CDC下的非洲疫苗制造伙伴关系(PAVM)是非洲的另一个重大努力。此外,几家跨国公司正在非洲建设设施,例如BioNTech在卢旺达,Moderna在肯尼亚;WHO正在南非开普敦的Afrigen投资mRNA中心;BMGF、CEPI、Wellcome Trust等在塞内加尔达喀尔的巴斯德研究所进行了重大投资。
4.将经验教训应用于未来疫苗:积极解决CMC流程开发问题
审查COVID-19疫苗的有效方法以及进一步改进的机会,得出了以下关键概念和方法,这些对于快速开发、扩大规模和制造针对任何疾病的新疫苗至关重要:疫苗开发和制造经验 - 具有成功商业化和注册疫苗历史的开发者有更大的成功概率。没有经验的开发者和学术机构在与更有经验的开发者或CMO合作时表现更好。疫苗制造非常复杂,需要隐性、动手知识和显性知识。
健全的质量体系 - 拥有健全质量体系的开发者和CMOs在WHO及严格监管当局的审批和预检查活动中表现得更好。使用没有健全质量体系设施的计划或公司遭受了严重的延误和供应链中断。
严谨的工艺开发策略 - 那些从最初的疫苗开发到临床生产流程,再到最终商业流程有清晰"视野"策略的开发者表现得更好。他们最小化了交接,降低了技术转移的风险,并减少了整个开发过程中的产品风险。采用质量设计(QbD)概念的开发者也表现得更好。他们理解最终产品的关键质量属性(CQAs),并确定了如何通过控制影响这些CQAs的关键过程参数(CPPs)来一致地生产优质产品。他们还从开发和实施健全的过程分析方法中受益,以便有效地监控和调整过程性能。
灵活的制造设施和熟练的劳动力 - 在大流行期间,没有足够的时间通过传统的绿地建设来建立能力。相反,疫苗开发者、CMOs和DCVMN成员的现有工厂被修改和适应以容纳COVID-19疫苗。拥有更多开放式"宴会厅"套间的工厂具有快速组装生物反应器和纯化设备的优势。使用一次性设备也简化了生产前的确认时间表。在需要额外产能的情况下,使用模块化方法(如Pfizer使用的G-CON洁净室)大大缩短了建设和验证时间表。除了工厂设施外,制造商还必须拥有一支随时可用的高技能劳动力来运营工厂。同样希望实现设施和熟练劳动力的更公平全球分配。
协作/知识共享 - 为促进COVID-19疫苗开发中最佳实践的有效共享和解决共同问题(例如,最终多剂量图像、稳定性建模、标签/条形码、技术转移策略、批准后变更)而建立的机制和机会,如COVAX SWAT团队研讨会,应在任何全球快速大流行响应中考虑。
获得佐剂 - 蛋白质亚单位疫苗通常需要佐剂来增强疫苗效果。为了增加成功的可能性,特别是在速度至关重要时,大多数开发者更愿意选择在已许可疫苗中使用过的佐剂,即已证明足够的效果和安全性以获得监管批准的疫苗。然而,这是一个非常短的清单。例如,美国CDC只列出了六种已在美国批准使用的疫苗中使用的佐剂,其中五种是专有的。在COVID-19疫苗开发期间,获得这五种佐剂的机会有限,需要公司进入合作协议,如GSK和Sanofi之间的协议,其中Sanofi提供抗原,GSK提供专有佐剂。为了促进基于蛋白质的疫苗的未来发展,需要一个更健全、低成本、可持续的佐剂组合。
获得耗材和试剂 - 疫苗生产的大幅增加对现有疫苗生产造成了严重的制造供应链压力。可能需要更战略性的这些材料储备。
5.更快、更健全的CMC大流行响应的机会
COVID-19大流行响应的速度,导致在不到一年内授权使用高度有效的疫苗,是前所未有的!它可能永远改变了疫苗开发时间表。2022年3月,CEPI发布了他们的提议,要在100天内实现"登月",以在100天内提供大流行疫苗。他们的分析表明,按照当前做法,理论上最短的可能周期是250天。他们接着制定了策略,将这个时间缩短到100天。100天的目标得到了G7在他们的"100天应对未来大流行威胁的任务"报告中的进一步支持。
实现这样一个雄心勃勃的目标的关键是简化CMC和制造活动,以最小化关键路径。一个建议是对疫苗过程技术平台进行预先投资,以便于支持生产临床试验材料和商业供应。这种方法需要在从产品定义到最终商业制造的过程中有一个清晰的"视野"。反过来,这种简化将需要预先投资于开发过程平台,以支持各种疫苗技术平台(例如,mRNA、病毒载体、亚单位蛋白)的发展。请注意,需要多种疫苗平台来应对各种潜在的病原体目标 - mRNA不能解决所有病原体,因为它特定于蛋白质抗原。
6.结论
全球对COVID-19大流行的疫苗开发响应是前所未有的,并导致人类死亡和疾病的巨大减少。通过反思经验教训,我们可以确定关键成功因素,并制定建议和最佳实践,以更好地为我们为下一次流行病或大流行做好准备,并实现更好和更公平的全球响应。
为了推动人用及兽用疫苗行业交流,共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势,生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。
名称:2024第三届新型疫苗研发峰会
时间:2024年8月16-17日(周五-周六)
地点:苏州(酒店定向通知)
主办单位:四叶草会展、生物制品圈
媒体支持:药时空、抗体圈、细胞基因研究圈
会议费用:点击二维码即可查询。
报名方式:扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功(报名志愿者,免交报名费,承担一定工作任务)!
转发分享福利:疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员,前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会(不含餐饮)报名后,扫描下方二维码加工作人员微信后,发送截图即可。
组委会获得报名信息后,根据报名信息进行初筛,并进一步与报名者沟通确认,实现精准邀请,最终有机会进入大会微信群(严格审核通过)。
大会日程
已经确定的报告人
识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入
生物制品微信群!
请注明:姓名+研究方向!
版
权
声
明
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
长按扫码可预约观看直播!
又是一年世界肝炎日,回望2024,是肝病研究与治疗创新迭出的一年。
本次世界肝炎日维通达将继续联手肝病新药联盟、药时代,共同回顾过去一年肝病防治工作的大事件,聚焦肝病领域取得的突破性进展与成就,共同探讨当下关于肝病研究领域新进展、新趋势,并介绍全新一代人源化肝脏小鼠的应用场景,从基础研究、临床研究、新药研发等方面进行头脑风暴,旨在为全球肝病防治工作贡献自己的力量。值此特别活动,让我们携手并进,以科学为翼,以人文为心,继续推进肝病预防、诊断、治疗与关怀的全方位进步。
时间:2023.7.23 14:30-17:40
形式:线上直播
主题:人源动力,肝研新篇
指导单位:
主办方:
承办方:
参与方式:
长按扫码 预约直播
热点话题
2024年肝病圈儿大事记
肝病研究领域新进展、新趋势
全新一代人源化肝脏小鼠的应用场景
直播安排
主持人:尹明 博士
14:30-14:40
开场致辞
范建高 教授「上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、肝病新药联盟主席」
14:40-15:10
代谢相关脂肪性肝病的药物治疗现状与展望
范建高 教授「上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、肝病新药联盟主席」
15:10-15:40
乙肝免疫调节小核酸药物临床前研究进展
刘楠 博士「苏州时安生物联合创始人、总经理」
15:40-16:10
小鼠模型全方位多场景助力乙肝治疗研究
苗振川 博士「维通达研发总监」
16:10-16:40
RIBO-GalSTARTM技术支撑抗乙肝小核酸药物的临床转化
高山博士「苏州瑞博生物高级副总经理、CSO」
16:40-17:40
圆桌讨论:2024年肝病研究大事记
主持人:
郭劲松 博士「药时代创始人、肝病新药联盟联合主席兼秘书长」
分享嘉宾:
庄辉 院士「北京大学基础医学院教授、中国工程院院士」
范建高 教授「上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、肝病新药联盟主席」
尹明 博士「维通达副总经理」
苗振川 博士「维通达研发总监」
刘楠 博士「苏州时安生物联合创始人、总经理」
杨炜峰 博士「维通达生物模型服务部总监」
许铮 博士「凯因生物 CSO」
马彦琴 女士「苏州星曜坤泽总裁」
高山博士「苏州瑞博生物高级副总经理、CSO」
17:40-17:50
结束语
庄辉 院士「北京大学基础医学院教授、中国工程院院士」
专家简介
庄辉 院士
中国工程院院士
北京大学基础医学院教授
· 北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授、博士生导师
· 曾任世界卫生组织病毒性肝炎咨询委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家委员会委员、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员
· 现任亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员、中华医学会肝病学分会名誉主任委员
· 获国家科技进步二等奖3项
· 获美国专利1项、中国专利2项、新药证书3项
· 获卫生部、教育部和北京市科技进步奖多项
· 发表论文650余篇,参编英文专著5册、中文专著30册,译著1册
范建高 教授
上海新华医院消化内科主任医师
肝病新药联盟主席
范建高博士是上海新华医院消化内科主任医师、二级教授、博导,上海市(优秀)领军人才,教育部新世纪优秀人才。长期致力于肝病防治研究,承担国家自然科学基金和科技部重点课题9项。兼任中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员,中国医师协会脂肪肝专家委员会主任委员,中国药师协会罕见病用药工作委员会副主任委员,白求恩公益基金会肝胆专业委员会副主任委员,中国肝炎防治基金会理事,中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长,《实用肝脏病杂志》总编辑,WJG,JCTH,CMH等SCI期刊副主编。发表论文700余篇,其中第1或通讯作者SCI论文160余篇,总被引3万次左右,2020至2023年爱思维尔中国高被引学者。
尹明 博士
维通达副总经理
尹明博士专注于科技产业化,致力于将科学概念转化成为真正的产品并应用到大健康领域中。她在科学研究、项目管理、产品转化、和公司运营方面顺序积累了二十余年的丰富经验,在基础兽医学专业的基础上,获得英国政府志奋领奖学金资助赴剑桥大学和华威大学进行技术产业化研究;曾任比尔和梅琳达·盖茨基金会全球健康重大挑战项目经理,参与新型动物模型课题的研究,在人源化动物模型制备和应用方面发表文章并具有相关专利。尹博士目前是北京市实验动物专家委员会委员、北京市科学技术委员会专家库成员、中国实验动物学会实验动物机构福利伦理评价专家、中国研究型医院学会医学动物实验专家委员会委员。2020年入选全球最大的女性科学家领导力“家园归航”项目,也在为保护生物多样性和地球环境贡献力量。
高山 博士
苏州瑞博生物高级副总经理、CSO
担任苏州瑞博生物技术有限公司高级副总经理和CSO。
负责对瑞博产品项目立项,非临床和临床试验各阶段的关键研究策略、方案设计以及研究结果把控,确保研发产品在各阶段临床开发价值的最大化。
高山博士毕业于丹麦哥本哈根大学,2013年加入瑞博前曾任职于国际知名实验室并有10年核酸技术研究以及10年临床经验。目前兼任J Oral Pathol Med副主编和3种国际杂志编委,曾获江苏省“双创”创新型领军人才称号、中华医学奖三等奖。
苗振川 博士
维通达研发总监
中国科学院动物研究所细胞生物学专业博士,北京大学生命科学学院博士后,在加拿大约克大学从事造血干细胞发育、干细胞单细胞分析技术、人源化小鼠模型建立及其相关技术的研究。
现任维通达生物技术有限公司研发总监,专门从事人源化动物模型的研发工作。带领团队建立人源化免疫系统重建及人源化肝模型上万例,并在小鼠上完善人免疫系统及人肝重建的方向上持续深耕。
刘楠 博士
苏州时安生物联合创始人、总经理
刘楠博士在德国弗莱堡大学取得药学博士学位,具有10 余年核酸递送研究经验和7 年以上著名小核酸药物企业的创新药研发经验,在核酸递送技术研发、靶点立项、序列发现及生物评估等领域有扎实的研究基础和丰富的产业开发经验。曾组建过多个核酸药物开发团队,成功开发了全流程的核酸药物技术平台,曾参与的两个乙肝小核酸管线均已进入临床二期研究阶段。作为联合创始人于2022 年创立了苏州时安生物技术有限公司,担任总经理,从事小核酸创新药的开发。被评为苏州工业园区创业领军人才、苏州市姑苏领军人才、江苏省双创博士。
杨炜峰 博士
维通达模型服务部总监
西北农林科技大学临床兽医学博士,北京大学生命科学学院博士后,从事诱导多能性干细胞和基因修饰动物模型制作方面的研发工作。现任维通达模型服务部总监,负责公司肝病模型平台的研发,包括乙肝、NASH和肝癌等模型的研发、药理药效学实验和新药申请的CFDA现场核查等工作。学习和工作相关成果发表在Cell, Science, Cell stem cell和Stem cells等杂志上。
许铮 博士
凯因生物CSO
许铮博士是香港中文大学分子生物学专业博士,美国华盛顿大学生物结构学博士后研究员,副高级职称。现任北京亦庄国际蛋白药物技术有限公司(北京凯因科技股份有限公司子公司)首席科研官,曾任北京凯因科技股份有限公司首席科学家,2021年入选“亦麒麟领军人才”。
许铮博士是生物学研究领域的专家,擅长基于结构的药物设计技术,擅长利用结构设计、结构模拟等先进的药物设计理念,结合最新物理、计算化学等基础研究成果,建立了全新的创新药设计优化系统,先后主导过HPV疫苗,长效GLP-1,乙肝治疗性抗体等相关项目。以第一发明人申请发明专利30余项,其中已获得授权10余项;作为课题负责人承担北京市科技项目1项,作为核心成员参与国家重大专项1项,北京市科技项目1项。
马彦琴
苏州星曜坤泽总裁
研究员级高级工程师
· 毕业于天津大学
· 现任苏州星曜坤泽生物制药有限公司总裁
· 二十多年医药业的新药研发和企业管理经验
· 曾承担过国家新药创制重大专项“十一五”“十二五”“十三五”重点项目
· 主持并管理过十个以上新药项目的研发工作。
· 主导或参与了二十多项专利技术的发明。
· 国内外学术期刊发表论文二十余篇
郭劲松 博士
药时代创始人
肝病新药联盟联合主席兼秘书长
毕业于哥伦比亚大学化学系,获得博士学位,并留校从事博士后工作两年,参与复杂抗癌药物的全合成研究。之后加入美国默沙东公司,担任高级研究科学家。回国后在药明康德及旗下合全药业工作十年,负责项目管理、商务拓展等业务。2018年加入海和生物,创建了公司的BD部门,并担任BD资深总监。2019年开始全力打造他业余时间创办的药时代,一个秉承“聚焦新药研发,荟萃行业精华,分享交流合作,共筑健康天下!”这一宗旨的专业的医药新媒体平台,得到二十多万专业人士的信任和支持。目前主要在新媒体宣传推广、线上线下活动、项目转让及投融资顾问服务等方面提供服务。郭博士拥有多年BD经验,助力多个项目转让和投融资项目的成功完成,其中包括多个跨境项目,最大的一笔交易的金额为2亿多美元。目前药时代BD团队代理的30多个BD项目处于不同的阶段。
参与直播
1
长按扫码
观看直播
2
参与讨论
抽取图书
北京维通达生物技术有限公司成立于2000年,是一家专注于使用基因修饰技术建立人类疾病动物模型及人源化动物模型的高科技公司。作为国家科技部863计划生物技术领域疾病动物模型研发基地,维通达在国内率先研发和供应高程度免疫缺陷大小鼠模型、人源化模型。目前已在肿瘤和肝病两大领域形成了一系列自主知识产权的动物模型产品和服务,成功用于大小分子、细胞治疗、基因治疗和免疫治疗IND申报,并在CNS国际高水平期刊发表多篇文章。
维通达肝病服务平台包含传染性肝病(HBV/HDV)药效评价平台及NASH药效评价平台。其中乙肝动物模型包含稳定高表达HBV病毒颗粒的HBV-Tg小鼠、腺相关病毒乙肝模型AAV-HBV小鼠以及可以模拟 HBV 自然感染和 cccDNA 复制过程的HBV-Hu-URG模型。维通达拥有可用于HBV研究的生物安全二级设施(ABSL-2),并建立了稳定的HBV检测体系,目前已完成蛋白类药物、siRNA 、核苷类似物、免疫治疗等多种机理药物的乙肝药效评价项目,多个项目成功申报IND。公司也在研发其它肝病相关小鼠模型,如可诱导肝损伤的Tet-uPA小鼠、Fah基因敲除小鼠,以及可用于脂肪肝、肝纤维化、肝硬化研究的基因修饰小鼠LDLR KO和MC4R KO等。
肝病新药联盟,作为一个聚焦脂肪肝、乙型肝炎、肝硬化和肝癌四大疾病领域新药研发的行业组织,汇聚了研发、医疗、服务、投资、监管、咨询等相关行业的机构和专业人士,通过分享有价值的信息、举办线上线下会议、培训等活动促进会员、行业同仁之间的交流、合作以及联盟与海内外监管机构、药企、研究机构、同类组织之间的互动、合作,从而进一步提升中国肝病新药研发的整体水平,最终推动、加快更多肝病新药的研发、上市,惠及中国及全球的患者。
欢迎朋友们走进“药时代直播间”!秉持“聚焦新药研发,荟萃行业精华,分享交流合作,共筑健康天下!”这一宗旨和目标,药时代将推出一系列优质的直播课程,邀请行业专家就新药研发相关的焦点话题做精彩的解读和分享,帮助朋友们学习新知识,掌握新技能,结交新朋友。衷心感谢朋友们长期以来的支持、惠助!我们将竭尽全力,持续不断地为朋友们带来优质、有价值、高品质的内容!
点击这里,观看直播!
摘要:经过数十年的努力,一些用于预防高风险婴儿和老年人口严重呼吸道合胞病毒(RSV)疾病的干预措施终于获得批准。在通往胜利的道路上,我们遇到了许多挫折。在这篇综述中,我将讨论RSV对人类健康的影响,以及基于结构的疫苗设计如何为众多RSV对策通过后期临床评估奠定了基础。尽管仍有许多RSV对策处于临床前和早期临床试验阶段,但这篇综述将重点关注那些产生了期待已久的疗效结果的产品。最后,我将讨论一些挑战和下一步需要采取的措施,以宣布在全球范围内对抗RSV取得胜利。
引言
自1956年发现呼吸道合胞病毒(RSV,最初称为黑猩猩感冒病毒)以来,人们对其发病机制以及RSV疾病对人类的影响有了更多的了解。RSV在不同环境中对婴儿构成了重大负担。它是2岁以下儿童急性下呼吸道感染(LRTI)和住院的最常见原因。2019年,估计它导致了3300万例急性LRTI病例、360万次住院和超过10万5岁以下儿童的死亡。超过97%的5岁以下儿童RSV相关死亡发生在中低收入国家(LMIC),其中很大一部分发生在社区而非医院。大多数住院发生在小于6个月大的婴儿中,全球估计有660万急性LRTI感染、140万次住院和超过4.5万例RSV相关总死亡发生在这个年龄组。虽然大多数因RSV住院的儿童没有已知的风险因素,但早产、慢性肺病、先天性心脏病和其他几个因素易导致严重疾病。早期生活中的RSV感染已与儿童哮喘和肺功能受损联系在一起,在一项前瞻性研究中,避免在生命的第一年感染显著降低了儿童哮喘的风险。
在年龄谱的另一端,老年人也面临RSV严重疾病的风险,特别是体弱的老年人或有共病条件的人。老年人的年发病率通常在3%到10%之间,导致每年在美国有超过177000次住院和14000次死亡。由于通常用于RSV诊断的采样程序(鼻咽拭子RT-PCR)在成年人中有限制,因为他们的病毒滴度可能低于感染的儿童,因此老年人RSV的负担被低估了。使用包括唾液、血清和痰液在内的更广泛的样本种类显著增加了在急性呼吸道感染住院的成年人中诊断出的RSV病例。老年人严重RSV疾病有长期影响,通常包括先前病情的恶化。出院后30天内再入院率很高,6个月内有大量的医疗保健利用。患者通常需要家庭卫生服务或长期护理设施安置,并且在第一年内死亡风险增加。
总之,RSV对全球婴儿和老年人的健康构成了重大负担,其影响远远超出了急性感染。迫切需要能够广泛使用的疫苗和其他对策,以对抗RSV对这些高风险人群的影响。
呼吸道合胞病毒
RSV是肺病毒科家族的成员。它有一个编码11种蛋白质的负义基因组。核蛋白(N)、磷酸蛋白(P)、聚合酶(L)和M2-1转录过程性因子构成了被内质网相关基质(M)蛋白包裹的核糖核蛋白。M蛋白晶格协调了一个密集包装的病毒包膜,上面布满了融合(F)、附着(G)和小疏水性(SH)膜蛋白。其他RSV蛋白包括非结构蛋白NS1和NS2,以及从M2基因的第二个重叠开放阅读框翻译的调节因子M2-2。RSV从感染细胞中以丝状颗粒的形式出芽,但随着时间的推移会分解成不对称和球形颗粒。G和F糖蛋白是中和抗体的主要靶标。尽管含有一个小的中心保守域,G具有最高的遗传多样性,能够将病毒序列划分为A和B两个亚型,每个亚型都包含多个基因型。虽然一个亚型可能在季节中占主导地位,但A和B亚型通常共同循环。F是一种I型病毒融合蛋白,作为单链多肽合成,由宿主蛋白酶切割,并以三聚体的形式展示在病毒包膜上。RSV F不寻常之处在于它包含两个多碱基切割位点,导致在成熟蛋白形成之前释放一个27氨基酸片段。F是病毒与宿主细胞融合的绝对要求,并且具有高水平的遗传和抗原保守性。大多数保护性抗体针对F蛋白,F特异性抗体帕利珠单抗(Synagis®)自1998年以来一直用于保护高风险婴儿免受疾病侵害。
尽管最具保护性的抗原抗原变异有限,RSV仍是人类疾病的季节性和普遍原因。RSV感染不会产生持久的免疫以防止再感染,类似于其他呼吸道病毒所看到的情况。对感染的反应有限,再感染很常见。正如其他呼吸道病毒所见,人类行为的变化和在严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)出现后的缓解努力中断了RSV的传播和疾病。2020年RSV的发病率很低,随后在2021年5月在北半球或2021年11月在南非出现了非典型的爆发。到2022年,RSV疾病比其典型的季节模式提前几个月激增,并与流感和SARS-CoV-2一起推动了高发病率的呼吸道疾病和住院。RSV对发病率和死亡率的持续影响使得开发和实施有效的对策至关重要,尽管在大流行期间流行病学和季节性疾病模式受到干扰。
早期RSV疫苗
RSV疫苗领域在病毒发现后不久遭遇了悲剧。基于当时的技术,甲醛灭活(FI)RSV候选疫苗是第一个被测试的。由FI-RSV引发的免疫反应在自然RSV感染后引发了更严重的疾病——80%接种了FI-RSV疫苗的儿童住院,两人因此死亡。使用FI副流感病毒疫苗候选疫苗进行免疫接种并没有在RSV感染后引发增强型呼吸道疾病(ERD),这表明RSV特异性免疫反应起了作用。FI-RSV的意外失败让开发者们望而却步,并以高度谨慎的态度进行测试,特别是在抗原未暴露的婴儿中。ERD结果与诱导具有弱中和活性的抗体有关,这些抗体负责补体固定和免疫复合物沉积,以及Th2偏向的CD4 + T细胞反应,这是一种在给抗原未暴露的婴儿接种RSV疫苗时应小心避免的免疫反应特征。对于已经有过RSV感染的婴儿,没有增强疾病发生的先例,因此活减毒疫苗在引发不利免疫反应的风险上是最低的。这种方法的主要挑战是平衡减毒和免疫原性。
几十年来,少数活减毒和纯化的融合蛋白或基于亚单位的疫苗候选疫苗进入后期测试,但只产生了令人不满意的效力结果。虽然对RSV生物学、流行病学以及保护最脆弱人群的挑战有了更多的了解,但对RSV疾病的反应主要依赖于支持性护理。自1998年以来,每月在RSV季节预防性地使用帕利珠单抗已被证明对预防一小部分早产和有风险的婴儿的严重疾病有用,但它并没有显示出治疗益处。
基于结构的疫苗设计
确定F蛋白的两种主要构象的结构为之前疫苗未能提供保护提供了一些解释。2011年确定了融合后F(postF)的结构。PostF非常稳定,并显示了已知的中和抗体识别位点,包括帕利珠单抗及其更强的衍生物莫塔维珠单抗。确定前融合F(preF)的结构更为困难,需要一种单克隆抗体(mAb)来锁定这种亚稳态活性构象。虽然F蛋白在融合过程中经历了戏剧性和不可逆的构象转变到postF,但相当一部分蛋白相对不变,以至于在两种形式的蛋白上都显示了四个已知的抗原位点(I、II、III、IV)。除了这些“共享”表位外,亚稳态preF还显示了称为位点Ø和V的构象特异性抗原位点,位于顶端。为了绘制preF的抗原表面而进行的单克隆抗体发现工作表明,位点Ø和V是最强效中和抗体的靶标,因此代表了主要的脆弱点。因此,为了引发最强大的抗体并进而提供最大程度的保护,基于F的疫苗需要保留抗原位点Ø和V。这是建立在第一个前融合稳定亚单位疫苗候选物DS-Cav1的基础。DS-Cav1在1期临床试验中进行了评估,为人类中强效引发中和活性和针对preF特有抗原位点的高亲和力抗体提供了第一个概念验证。DS-Cav1之后的其他稳定解决方案,通过各种稳定突变展示了优越的引发中和活性。
DS-Cav1激活了针对所有已知抗原位点的记忆B细胞,而postF疫苗接种则激活了识别共享位点I-IV的B细胞。由于引发了较低效力的抗体,postF疫苗接种在免疫后与结合相比中和活性的增加倍数更高,与DS-Cav1相比,整体中和活性较低。因此,许多早期疫苗的有限免疫原性和效力可以与展示缺乏最关键脆弱目标的postF有关。这在“100批”FI-RSV疫苗中最为明显——生产疫苗的制备方法导致表面缺乏preF,改变了与感染性病毒的抗原性。评估的几种基于F的亚单位疫苗已知或被发现是postF,并且引发的免疫反应无法复制感染后人类血清的性质,其中针对preF的抗体负责大部分中和活性。在Sf9昆虫细胞中制造的基于F的纳米级胶束疫苗候选物被发现显示了各种F构象,并保留了对preF仅结合抗体的中等水平的结合。它在老年人的后期测试中没有实现足够的效力以防止LRTI,或在PREPARE 3期试验中保护接种疫苗的母亲的婴儿(NCT02624947)。该疫苗引发了F结合IgG的18.6倍增加,但只有2到3倍的中和活性增加,这是接种postF抗原后看到的特征。
确定preF结构,并证明保留preF结构的疫苗保留了中和敏感表位并引发了超常水平的中和活性,这是一个游戏规则改变者。该领域转向针对preF的mAbs,以及旨在在preF顶端显示中和敏感位点Ø和V的疫苗。PATH(https://www.path.org/resources/rsv-vaccine-and-mab-snapshot/)的疫苗和mAbs不断变化的格局,以及最近详细说明所有正在人类中测试的候选物的全面审查提供了更广泛的观点,这些观点不在本评论的覆盖范围内。
后期和批准的疫苗
RSV领域正处于前所未有的时刻。基于前融合蛋白稳定的疫苗候选物或利用我们对RSV生物学改进的理解以引发保护性免疫反应的后期试验已经或即将提供后期效力结果。两种mAbs和一种母体亚单位疫苗是保护婴儿的最先进候选物,而几种疫苗候选物正在争夺老年人市场。这些最先进的候选物(图1)在下面进一步讨论。
图1 完成婴幼儿和老年人RSV对策的第三阶段测试。为了保护婴儿免受RSV疾病的影响,nirsevimab和clesrovimab半衰期延长(YTE)单抗已分别获得市场批准或接近完成第三阶段评估。母体RSVpreF双价亚单位疫苗Abrysvo已获得FDA批准,用于在怀孕32至36周之间接种,而A亚型RSVPreF3的开发由于安全信号而停止。为了保护老年人,AS01E佐剂的A亚型亚单位Arexvy和未加佐剂的双价亚单位Abrysvo都已获得FDA批准,而Ad26.RSV.preF-RSV preF和MVA-BN-RSV疫苗针对老年人的开发已经停止。mRNA-1345即将完成第三阶段。粗绿边框表示市场批准,粗红边框表示产品开发和测试已停止。使用biorender.com创建的图表。
婴儿免受RSV疾病的保护。在首次接触之前,通过增强中和抗体反应,可以实现对年轻婴儿的严重疾病的保护。实现这一点的一种方法是直接给予强效中和抗体。目前,针对位点II的mAb帕利珠单抗的使用限于极端早产儿(<29周妊娠)或其他选定风险因素的婴儿,因为成本高昂且需要每月给药。预计它将被具有延长半衰期的更强效抗体“YTE”突变(M252Y/S254T/T256E)在Fc部分所取代,因此单次给药可以在整个RSV季节提供保护。增加的效力和保护的持久性使扩大覆盖范围到所有婴儿成为一个可实现的目标。
最先进的mAb,尼尔司维单抗(商品名Beyfortus),结合抗原位点Ø,并且比帕利珠单抗具有超过50倍的中和活性。在帕利珠单抗合格的婴儿中比较时,尼尔司维单抗具有与帕利珠单抗相当的安全性和副作用概况,在健康的晚期早产儿和足月婴儿的2b期主要队列中,RSV季节前单次给予50或100毫克剂量(基于大小)显示了75%的保护率,针对医疗就诊的RSV相关LRTI。在评估健康的早产儿时,它同样具有保护性。3期试验(NCT03979313)显示,对医疗就诊LRTI的有效性为76%,对RSV相关LRTI住院的有效性为77%,对非常严重的医疗就诊LRTI的有效性为79%。汇总分析表明,使用尼尔司维单抗预防医疗就诊LRTI在入组后150天内的有效性为80%。根据药代动力学数据,预计其在足月婴儿以及早产或慢性肺病或先天性心脏病患者中的效果类似。重要的是,尽管提供了持久的保护,尼尔司维单抗似乎并不阻止婴儿后来感染RSV时有效免疫反应的发展。尽管在接受尼尔司维单抗治疗的感染婴儿中鉴定出RSV F蛋白序列中的罕见抗性突变,但获得的F蛋白序列超过99%仍然易感。尼尔司维单抗已在欧洲和英国获得市场批准,并在2023年7月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。免疫实践咨询委员会(ACIP)建议给所有8个月以下进入第一个RSV季节的婴儿给予一剂,并为高风险群体给予第二季节剂量,并已投票将尼尔司维单抗纳入儿童疫苗计划,该计划为可能因无法支付而未接种疫苗的人免费提供疫苗。
Site IV靶向的Clesrovimab(MK-1654)是一种正在进行第三阶段测试的半衰期延长单抗。它识别四聚体表位,优先结合preF而非postF,并展示出对A型和B型RSV78的高体内效力。已有来自健康成年人测试的数据,并且建模研究预测,以≥75毫克剂量在婴儿中提供150天的高水平保护免受LRTI。在健康早产和足月婴儿中进行的2b/3阶段有效性研究(NCT04767373)预计将在2024年完成,与帕利珠单抗在高风险婴儿中的3阶段比较研究(NCT04938830)将在2026年完成。
保护婴儿通过生命的最初几个月的另一种方法是通过母亲接种疫苗,这依赖于中和抗体的胎盘转移。这种方法已成功用于破伤风、流感和百日咳,以及最近的COVID-19疫苗。尽管没有达到其主要成功标准,PREPARE试验是第一个证明在接种妇女的后代中具有一些短期效力,并为RSV F基疫苗的这种方法的可行性。
两种preF稳定的亚单位疫苗随后进入第三阶段测试,RSVpreF和RSVPreF3。RSVpreF是双价的,包含A型和B型preF的等量。在健康成年人中测试后,它在2b阶段试验中进行了测试,给予健康妇女在妊娠24至36周之间120或240微克的剂量,有或没有氢氧化铝佐剂。中期分析中母体中和抗体的增加范围在RSV A为11-15倍,在RSV B为14-18倍。通过胎盘从母亲到婴儿的RSV特异性抗体转移率(脐带血中和滴度与母亲的中和滴度之比)在病毒亚型和疫苗方案之间范围为1.4至2.1。观察到的RSVpreF效力点估计值为85%,针对医疗就诊的RSV相关LRTI,以及92%针对严重的RSV相关LRTI86。在3阶段试验(NCT04424316)的预先指定的中期分析中,用未加佐剂的120微克RSVpreF(商品名Abrysvo)进行的母体免疫,结果显示在出生后90天内对医疗就诊的严重RSV相关LRTI的疫苗效力为82%,在出生后180天内为69%。在90天和180天内,对医疗就诊的LRTI的保护估计分别为57%和51%87。在2023年5月,疫苗和相关生物制品咨询委员会(VRBPAC)推荐了Abrysvo用于预防6个月以下婴儿的RSV疾病后,8月,FDA批准了在妊娠32至36周之间使用Abrysvo。
RSV A亚型preF亚单位候选疫苗RSVPreF3在非孕妇妇女中进行了多剂量测试,然后进一步在妊娠期间进行了60和120微克剂量的测试。对RSV A和B的中和活性分别增加了13-15倍和11-13倍,出生时抗体转移比率在1.6到1.9之间。然而,由于关键的3阶段试验(NCT04605159)中的安全信号,评估RSVPreF3的临床试验的注册和疫苗接种在2022年2月被停止。
鉴于下一代单抗和母亲疫苗在保护婴儿方面的进展,这些方法可能会根据疫苗接种实践相互补充,这些实践可能因地点而大不相同。单抗的成本可能会限制在某些国家的健康状况良好的婴儿中的使用,而在其他国家可能很难实现高母体抗体的接受度。重要的是,被动抗体和母亲疫苗都已在婴儿中展示了高水平的保护,并避免了与FI-RSV免疫后的ERD相关的免疫特征。这些干预措施提供了希望,即保护可以扩展到不仅是最高风险的婴儿,而且保护所有婴儿免受严重RSV疾病的急性和长期后遗症。
老年人对RSV疾病的保护。几种针对老年人保护的疫苗正在完成第三阶段的关键试验。RSVPreF3 OA,包含用于母亲免疫的RSVPreF3亚单位和AS01E佐剂,是FDA批准的第一个用于预防60岁或以上成年人下呼吸道感染的RSV疫苗。FDA的批准是在评估了18至40岁年轻成年人和60至80岁老年人在没有佐剂或有AS01B或AS01E佐剂的情况下,以30、60或120微克剂量的RSVpreF3后得出的。RSV A的几何平均滴度(GMTs)相对于基线的平均增加倍数在第31天范围从5.5到9.6,并且是持久的,在14个月时范围从2.7到4.4倍高于基线。观察到剂量效应,选择120微克的RSVPreF3与AS01E进一步开发为RSVPreF3 OA,商品名Arexvy。在第三阶段试验(NCT04886596)的计划中期有效性评估中,Arexvy对RSV相关下呼吸道感染(LRTD)的总体有效性为83%。对严重RSV相关LRTD的有效性为94%,对RSV相关急性呼吸道感染的有效性为72%。在免疫原性队列中,对RSV A的中和活性增加了10倍,对RSV B增加了9倍,并且对A和B亚型RSV引起的LRTD以及共存情况和虚弱状态都有高效性。Arexvy于2023年5月3日获得FDA批准,用于60岁以上的成年人,使其成为世界上第一个获批的RSV疫苗。
Abrysvo,最近获批用于预防接种母亲所生婴儿的RSV疾病,也保护老年人免受疾病侵害。双价RSVpreF亚单位疫苗候选物在18至49岁的健康成年人中以多种剂量进行测试,有无明矾佐剂,引发了RSV A的11-17倍和RSV B的10至20倍的几何平均增加倍数,并且没有明矾的额外好处。接种疫苗后12个月,滴度维持在基线以上4到5倍。RSVpreF在有无明矾的情况下以相同剂量(60微克、120微克和240微克)单独或与季节性灭活流感疫苗(SIIV)一起进行了测试。RSV中和滴度在一个月内增加了7到15倍,并在接种疫苗后12个月保持在基线以上3到5倍。尽管RSVpreF无论是否与SIIV一起使用都具有良好的耐受性和高度免疫原性,但当RSVpreF与疫苗同时接种时,对SIIV的免疫反应趋势较低。RSVpreF还在65至85岁的健康成年人中以60至240微克的剂量进行了测试,无论是单独使用还是与CpG/明矾一起使用。在所有剂量和配方中,RSV A和B的几何平均滴度(GMTs)增加了5-14倍,12个月后比基线高出2-4倍。CpG/明矾没有增强对RSVpreF的反应,同样,当疫苗同时接种时,对SIIV的反应相似或略低。Abrysvo(120微克未加佐剂的RSVpreF)在18至50岁成年人的实验性人类挑战研究中对有症状的RSV的有效性为87%,接种疫苗的参与者比未接种疫苗的参与者病毒脱落量较低。最后,在评估60岁以上成年人的Abrysvo的第三阶段关键试验(NCT05035212)的中期分析中,对至少有2个和至少有3个症状和体征的RSV相关LRTI的有效性分别为67%和86%。对RSV相关急性呼吸道感染的有效性为62%。Abrysvo于2023年5月底获得FDA批准,用于预防60岁以上成年人的RSV疾病。在Arexvy和Abrysvo都获得FDA批准后,ACIP建议60岁以上的成年人使用任一种亚单位疫苗,采用共享临床决策。
使用复制缺陷腺病毒26编码稳定preF(Ad26.RSV.preF)的疫苗候选物在18至50岁的成年人的人类挑战模型中测试时,减少了RSV感染、病毒载量和疾病严重程度。后来,它与重组preF蛋白结合成一种疫苗,Ad26.RSV.preF-RSV preF,在65岁以上的成年人的2b阶段试验(NCT03982199)中进行了测试。它引发了对RSV A的12倍中和活性增加和对RSV B的9倍增加,并且根据从轻度到严重的临床病例定义,有效性在70%到80%之间。自2021年以来,Ad26.RSV.preF-RSV preF一直在第三阶段试验中进行评估(NCT04908683),但在2023年3月宣布停止该试验和疫苗的老年人项目。
另外两种疫苗正在进行老年人保护的第三阶段关键试验。COVID-19大流行表明,mRNA-脂质纳米颗粒(mRNA-LNP)是快速大规模交付传染病疫苗的可行选择。利用mRNA-LNP技术和preF免疫原的优越性,mRNA-1345编码膜锚定preF。没有mRNA-1345的同行评审免疫原性或有效性数据可用,但赞助商的新闻稿表明,在正在进行的60岁及以上成年人的第三阶段关键试验中,对至少有2个症状的LRTD的有效性为84%。mRNA-1345已获得突破性疗法认定,预计2023年将向美国FDA提交生物制品许可申请(BLA)。MVA-BN-RSV疫苗候选物使用非复制型改良牛痘病毒安卡拉(MVA)来传递多种RSV抗原(包括A和B亚型的F、N、M2-1和G)。接种MVA-BN-RSV疫苗后两周内,血清中和活性增加了不到2倍,但大多数接种者对五种编码的RSV抗原中的多种都有T细胞反应的增加。在一项人类挑战研究中,MVA-BN-RSV将RSV A的中和活性增加了2倍,将RSV B增加了1.6倍,并且根据感染定义,有效性点估计范围在10%到89%之间。2023年7月,针对60岁或以上成年人的MVA-BN-RSV第三阶段试验(NCT05238025)未能达到共同主要终点,其对至少有3个症状的严重下呼吸道感染(LRTD)的有效性估计为42.9%,因此该疫苗的开发已被停止。
有趣的是,大多数在老年人中实现第三阶段有效性结果的候选疫苗至少引发了10倍的中和活性增加,并且这种持久性可以持续一年。因此,多个晚期试验的证据表明,这种免疫原性水平提供了实质性的保护(大约80%或更多,对抗严重疾病结果)。在完成第三阶段关键试验之后,还需要更多的工作来理解保护的持久性、加强免疫的需求,以及疫苗在最高风险群体中的表现,包括在临床试验中没有代表的虚弱老年人和免疫受损者。
上市后的第四阶段研究也是必要的,以解决在第三阶段试验中观察到的可能的安全信号的担忧,并确保这些疫苗在每年预计为数百万人群接种时的高安全性。还需要进一步的研究来确定其他疫苗的免疫反应是否受到与RSV疫苗同时接种的影响,从而降低其临床效果。最后,尽管在老年人和婴儿中终止了疫苗项目,但分享任何可用的晚期数据对于我们理解保护性免疫至关重要,并为未来的试验设计和疫苗的实施提供信息(图1)。
尽管现在已有几种有效的针对RSV的对策获得批准,但我们还没有走到路的尽头。保护6个月以上儿童的剩余受影响人群、提高公平性、教育和监测方面的严峻挑战依然存在。应对这些挑战将需要具有许多不同类型专业知识的人的贡献,包括政策制定者、科学教育工作者和为高风险人群服务的医生。此外,随着RSV疫苗可能很快广泛分发,我们应该抓住机会评估并提出问题,这些问题我们可能只能在这一过渡时期回答。
虽然现在最高风险人群已有保护性干预措施,但近一半与RSV相关的住院和死亡发生在6个月至5岁儿童中。6个月以上的儿童更能对主动疫苗接种做出反应,减毒活疫苗和基于基因的疫苗的改进可能会导致对RSV的反应,安全地保护未接触过的幼儿。由于幼儿和学龄儿童经常负责将病毒传播给婴儿和老年人,一种限制传播的疫苗可能会使其他目标人群受益。应继续投资保护这一处于风险中的主要传播人群。评估不同类型的疫苗,特别是如果它们除了F蛋白外还含有RSV蛋白,可能有助于揭示抗体和T细胞对其他病毒抗原的反应以及其他免疫保护机制的贡献。这可能包括超越中和的抗体效应功能,以及仅在粘膜部位发生的反应。基于FI-RSV的经验,避免引发可能导致感染后免疫病理学的免疫反应至关重要,特别是在抗原未接触过的婴儿中。
RSV的绝大多数死亡发生在中低收入国家(LMIC),这使得必须采取措施确保在疾病负担最重的地方获得干预措施。在LMIC部署存在许多障碍。对RSV的认识不足和有限的国家级数据是定义干预措施可能产生的影响的主要障碍。诊断测试的有限可用性和成本导致信息缺乏,这对于了解疾病的全部负担和免疫接种的好处至关重要。商品成本将是LMIC预防方法的另一个障碍。像比尔和梅琳达·盖茨基金会和辉瑞公司之间建立的合作将使母体疫苗的更快速、更公平的分发成为可能,其他公私合作伙伴关系或使用生物仿制药可能有助于降低疫苗成本,使其低于5美元一剂,这是LMIC的目标价格。在LMIC和全球范围内,社区层面的教育至关重要,以提高对RSV影响的认识。在实施疫苗之前,提高医疗保健专业人员的认识,并传达预防措施对高风险群体的好处,将有助于培养信任并抵制疫苗犹豫的上升。增加患者参与和沟通基础设施的努力,如RSV患者咨询委员会,应该得到赞扬并扩大。
随着疫苗和单抗的实施,也需要进行广泛的监测和测序工作。全球病毒进化数据,特别是来自LMIC的数据,以及增加的全基因组数据是关键的知识空白。这在单药治疗部署期间尤其重要。虽然不是由干预驱动的,但自然变化的循环病毒导致mAb suptavumab对B亚型RSV无效是一个警示故事。到目前为止,测序工作揭示了nirsevimab逃逸变体很少,而且随着时间的推移没有增加,但nirsevimab逃逸是可能的,并且抗原位点Ø存在一些自然变异。虽然存在几个监测和测序计划,扩大我们的序列数据库并包括全基因组序列将提供对RSV进化和生物学的见解,并确定对策的任何影响。统一的命名法将有助于这些努力。
最后,SARS-CoV-2大流行改变了RSV流行病学,带来了挑战,但也提供了一些有趣的机会。由于肺炎球菌携带率相对稳定,而病毒季节性被扰乱,因此一个机会被用来证明RSV和人类偏肺病毒(hMPV)是社区获得性肺泡肺炎的主要贡献者,分别占估计病例的49%和13%。高效干预也将改变我们与RSV数十年的关系,并有可能改善整体肺健康。这为提出疫苗接种对长期疾病后遗症的次级影响的问题提供了机会,并提出了一旦干预成为标准护理就可能变得更加困难或不可能回答的问题。
结论性评论
尽管遭遇悲剧、挫折和数十年的RSV疫苗研究工作,稳定的preF蛋白转变了该领域,带来了一系列有希望的干预措施,显著减少高风险人群中与RSV相关的发病率和死亡率。下一代单克隆抗体提供了通过单一免疫保护婴儿度过整个季节的可能性,几种基于preF的疫苗通过10倍或更多的中和抗体反应提高了保护水平,并在幼儿和老年人中提供了对严重疾病结果的高水平保护。随着这些期待已久的干预措施获得批准并得到部署,人们感到非常兴奋。应将更多努力投入到其他挑战的持续进展中,并利用我们与RSV长期关系即将发生的变化所带来的一次性机会。
目前疫苗研发仍然面临着一些挑战,如多种重要的病原体尚无有效疫苗、病原体的变异不断出现需要通用型疫苗等。为了推动人用及兽用疫苗行业交流,共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势,生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。
名称:2024第三届新型疫苗研发峰会
时间:2024年8月16-17日(周五-周六)
地点:苏州(酒店定向通知)
主办单位:四叶草会展、生物制品圈
媒体支持:药时空、抗体圈、细胞基因研究圈
会议费用:点击二维码即可查询。
报名方式:扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功(报名志愿者,免交报名费,承担一定工作任务)!
转发分享福利:疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员,前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会(不含餐饮)报名后,扫描下方二维码加工作人员微信后,发送截图即可。
组委会获得报名信息后,根据报名信息进行初筛,并进一步与报名者沟通确认,实现精准邀请,最终有机会进入大会微信群(严格审核通过)。
大会日程
已经确定的报告人
识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入
生物制品微信群!
请注明:姓名+研究方向!
版
权
声
明
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
100 项与 Anhui Bill Biotechnology Co., Ltd. 相关的药物交易
100 项与 Anhui Bill Biotechnology Co., Ltd. 相关的转化医学