Instrumentos y Equipos Falcón SA de CV

作者｜小鱼 据Maximize Market Research统计，到2029年，siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元，年复合增长率高达25.3%。 在如此庞大又持续性增长的市场中，siRNA公司如雨后春笋般涌现，投资者如何快速寻找到优质标的？新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向？或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。 概览：siRNA行业全景分析  目前，已经有6款siRNA药物批准上市，根据智慧芽新药情报库统计，至少有115款处于临床试验中。 图1:siRNA药物全球最高研发状态的分布情况 表1:处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物 重点siRNA药物： ●Patisiran：作为首个获得FDA批准的siRNA药物，用于治疗家族性激素神经病，其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。 ● Inclisiran：由Novartis开发，已上市用于治疗高胆固醇血症。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物，为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。 ● AB-729、ARO-HBV：目前均处于临床2期阶段，该药物对于乙型肝炎的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物，它代表了siRNA在传染病领域的潜在应用。 ● Mivelsiran：目前处于临床2期阶段，通过降解APP mRNA来治疗阿尔茨海默症，其开发可能为阿尔茨海默症患者带来新的希望。   01   Alnylam Pharmaceuticals： 小核酸龙头企业 Alnylam是RNAi领域的领导者，BIG不止一次报道过这家非凡的小核酸龙头企业（详见：Alnylam: 引领RNAi二十年，目标成为TOP5 Biotech）。 Alnylam在siRNA领域拥有5种商业化产品，融资近40亿美元。 表2： Alnylam研发的上市小核酸药物 1.1 Alnylam主流小核酸平台LNP和GalNAc共轭偶联技术 ①LNP技术：脂质纳米颗粒（LNP）是化学合成的多组分脂质配方（~100 nm），包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中，LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。 图2 LNP递送 ②GalNAc共轭偶联技术：修饰后的siRNA与靶向配体偶联，帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统，其中锁是靶细胞上的受体，钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分：GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体，可以快速被细胞吞入，而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达，实现siRNA的肝靶向。 图3 GalNAc递送 ③C16偶联平台：2’-O-十六烷基（C16）是一种连接到siRNA的短脂质链，其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用，被多种细胞吸收，包括中枢神经系统（CNS）、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白，用于治疗阿尔兹海默症（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。 图4 ALN-APP示意图 ④siRNA设计平台：IKARIA可以实现年度给药；Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果；GEMINI可以同时靶向两个基因；Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。 图5 Alnylam siRNA设计平台 1.2 Alnylam的Pipeline：四大领域推进、每年2-4个IND Alnylam正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线：遗传病，心脏代谢疾病，传染病，中枢神经系统（CNS）和眼部疾病。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。 表3：Alnylam 临床开发管线 Alnylam正持续扩大管线，进行新适应症的临床试验。最近宣布了Zilebesiran治疗高血压的2期临床试验结果，所有患者在接受Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低，且在第6个月时，收缩压仍维持降低状态，从平均降低≥15mmHg（第3个月）到平均降低≥14mmHg（第6个月），且安全性和耐受性良好。 表4：24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化 表5：不良事件总结 02   Aro Biotherapeutics Aro Biotherapeutics成立于2017年，总部位于费城，Aro专注开发靶向组织的基因药物。 2.1 Centyrin技术可以将siRNA药物精准地传递到特定组织 图6:Centyrin技术平台示意图（图片来源：Aro Biotherapeutics官网） Aro正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白，存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性，这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸，Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库，并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。 Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷，而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送，Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins，以优化偶联药物有效载荷（如寡核苷酸）的结合和内化。 图7 Centyrin框架图 总之，Centyrin是一种小而稳定的蛋白质，能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体，内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联，偶联物可以靶向到特定的体内组织，在靶向组织中进行强有力的基因调控，而在非靶向组织里的影响很低，这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。 2.2 管线中关注庞贝病siRNA疗法开始首次人体临床研究 图8:Aro Biotherapeutics的管线布局 Aro主要候选药物ABX1100是一种针对庞贝病的Centyrin-siRNA偶联物。 图9:溶酶体糖原积累引起庞贝病的发病机制 庞贝病是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶，使得糖原无法分解为葡萄糖，积累在溶酶体中，造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。 ABX1100通过靶向肌肉组织中的糖原合成酶1（Gys1）mRNA，减少有毒糖原积累。ABX1100目前正处于1期临床试验阶段，已获得FDA颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。 2023年11月，Aro在B轮融资中筹集了4150万美元，有充足的资金进行ABX1100的首次人体临床试验，预计将在2024年公布初步研究结果。   03   Arrowhead Pharmaceuticals Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍（详见：Arrowhead小核酸技术平台：RNAi布局紧凑，如箭在弦）。 Arrowhead的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作，共同开发和商业化RNAi疗法。 3.1 Arrowhead的TRiM技术平台：优化药物，实现精准靶向 TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。 图10: TRiM技术平台示意图 3.2 Arrowhead的Pipeline：“20 in 25”发展战略 Arrowhead的产品靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。Arrowhead制定了一个大胆的目标，在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。目前Arrowhead拥有14款产品管线，3款已进入临床III期。 表6:研发管线 Arrowhead管线方面主要关注Plozasiran药物的临床进展。今年6月4日，Arrowhead宣布了Plozasiran的关键性3期临床试验PALISADE结果，数据显示，在混合型高脂血症成人患者中，plozasiran成功达到了降低甘油三酯的主要终点，第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。 图11: Plozasiran治疗与甘油三酯、胆固醇水平下降相关   04   Dicerna Pharmaceuticals （被诺和诺德收购） Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍（详见：Dicerna小核酸技术平台：诺和诺德创新药版图重要组成）。 4.1 Dicerna的GalXC™和GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险 ①GalXC™递送平台 图11: GalXC™递送平台 肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式，和Alnylam、Arrowhead同样，利用GalNAc较高的肝脏选择性，构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点，Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA（DsiRNA）分子的延长区域，从而达到多种共轭转递结构，能够灵活、高效地结合目标配体，同时稳定RNAi双链，实现精准靶向。 ②GalXC-Plus™递送平台 图12: GalXC-Plus™递送平台 GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上，包括可选择的核酸结构、各种配体，由此使得RNAi药物能够输送到多种组织，包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等，为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。  4.2 Dicerna的Pipeline：管线药物表现优异 Dicerna自从被Novo Nordisk收购后整体研发节奏放缓，其中1期临床数量最大，共有5个。 图13：Dicerna上市药物及临床管线数量 表7：Dicerna管线适应症分布 促使诺和诺德收购Dicerna的两个关键管线药物是Rivfloza和Belcesiran。Rivfloza治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的原发性1型高草酸尿（PH1），已经于2023年10月获得FDA批准上市。Belcesiran目前在2期临床试验中，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。在收购之前，Dicerna获得了4.2亿美元的巨额投资资金，被诺和诺德收购后，Dicerna的技术和管线已被整合到诺和诺德的治疗项目中，逐步扩大RNAi治疗的适应症，正向肿瘤方向挺进。   05   DTx Pharma（被诺华收购） DTx Pharma成立于2017年，总部位于圣地亚哥，基于FALCON（脂肪酸配体共轭寡核苷酸）平台开发针对神经系统疾病的siRNA疗法。2023年7月，诺华以5亿美元的预付款收购了DTx，潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。 5.1 FALCON平台探索向肝外组织输送药物的潜力 图14:FALCON技术平台 DTx Pharma公司专有的FALCON技术平台，可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。FALCON平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体，既可以促进细胞摄取，又可以促进寡核苷酸疗法（如siRNA和ASO）的生物分布。  在临床前研究中，FALCON siRNA已证明对周围神经系统（PNS）、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统（CNS）的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药，并且可以低成本生产。 5.2 为诺华带来腓骨肌萎缩症的候选治疗方法 FALCON技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证，在视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中，单次注射后，DTx siRNA基因表达抑制>90%。 图15：研发管线 DTx主要的候选药物DTx-125适应症为1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）。CMT1A是一种影响周围神经的遗传性疾病，DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的PMP22基因来发挥作用。在收购前一个月，DTx-1252被FDA授予孤儿药称号，目前正在临床前开发中，并计划在不久的将来开始临床试验。   06   Eleven therapeutics Eleven therapeutics公司成立于2020年，在美国、英国、以色列都有分中心，专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年，Eleven获得了2200万美元的种子轮资金，其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。 图16：TERA平台的构建-测量-学习轮次 Eleven的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤： ①构建RNA分子库：将磁珠随机分成不同的合成柱，使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。 图18:左列使用 2′-F 尿苷作为治疗性 RNA 寡核苷酸和 DNA 嘧啶核苷酸的第一个碱基，以表示添加 2'F-U 修饰。右列使用 2′-OMe 尿苷作为 RNA 寡核苷和 DNA 嘌呤核苷，以表示 RNA 的 2′-OMe 修饰。 合成后，所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起，形成磁珠混合物。 图19：我们有两种类型的珠子的混合物：含有 2'F-尿苷的珠子和 2'-OMe-尿苷的珠子。根据化学修饰，这些珠子中的每一个都用DNA核苷酸标记。 将珠子的混合物进行额外的分裂。同样，在每个合成柱中，使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸，并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。 图20：左列偶联 2′-F-胞苷，右列偶联 2′-OMe-胞苷。同样，DNA吡啶核苷的偶联表示左列，嘌呤DNA核苷的偶联表示右列 经过两次分池循环后，拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式，并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。 继续进行分池操作，最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。 ②高通量测量：将磁珠与细胞一起孵育，从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞，RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。 ③人工智能学习：对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份，并解码化学修饰的模式，并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据，训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系（SAR），以改进SAR并进一步优化RNA治疗。   07   Switch therapeutics Switch therapeutics成立于2020年，总部设在巴西南部圣弗朗西斯科，专注于开发神经退行性疾病、中枢神经系统疾病的治疗方法。2023年3月，Switch正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资，目前Switch的siRNA项目仍处于临床前阶段。 图21：CASi平台技术 Switch整合核酸纳米技术和RNAi，开发了新型CASi（条件激活siRNA）平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性，开发了新型的CASi分子，在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后，只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时，才会开启siRNA活性。此时，传感器与siRNA解偶联，siRNA开始进行基因沉默作用。 Switch公司表示，CASi分子，既能高效自我递送，实现细胞特异性靶向，又能更持久地沉默目标基因，有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。   08   Wave Life Sciences Wave Life Sciences成立于2012年，总部位于马萨诸塞州的剑桥市，是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。Wave Life Sciences与GSK有重要的合作伙伴关系，合作包括开发多达8个RNA靶向项目，Wave成功将项目带到了新药临床研究审批（IND）阶段。 8.1 PRISM平台跨多种治疗方式 Wave Life Sciences专有的PRISM平台集成了多种RNA技术，包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默，采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构，利用细胞的自然摄取途径，提高了siRNA治疗的精度和有效性。 PRISM平台的特点包括： 立体纯PN修饰：这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性，例如，Wave公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中，通过PN修饰，在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。 RNA靶向方式：PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向，包括RNA编辑、剪接和沉默，这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。 创新的结构设计：通过结合新的结构设计，PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性，提高其稳定性和疗效。 8.2 管线积极布局减肥疗法 表8：Wave Life Sciences的多元化、可持续的管线 其中Wave Life Sciences的INHBE项目针对包括肥胖在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术，INHBE项目已经显示出了良好的临床前结果，包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。 图22：靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中，5周内将动物体重降低16%   写在最后   从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出：siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分，通过降解所靶向的mRNA，从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA，使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力，包括遗传疾病、癌症、病毒感染等。 RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化，推动siRNA治疗领域快速扩张。像Alnylam公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性，为后来的入局者铺平了道路。此外，生物技术公司与制药巨头之间的合作，如Wave Life Sciences和GSK之间的合作，彰显了siRNA疗法的魅力。 参考资料： https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/ https://eleventx.com/technology/ https://wavelifesciences.com/ https://www.switchthera.com/ https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli https://www.arobiotx.com/   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

点击立即预约精彩直播！随着2019年以来全球范围内多款抗体偶联药物（antibodydrug conjugates，ADCs）药物相继获批，偶联药物已发展为制药行业最热门的赛道之一，不仅传统ADC研发热度持续高涨，各种新型偶联药物（NDC）也是百花齐放。在“万物皆可偶联”的设计理念下，一系列偶联药物的应用让人眼花缭乱，例如抗体偶联药物小分子偶联药物（small molecule drug conjugates，SMDCs）、多肽偶联药物（peptide drug conjugates，PDCs）、适配体偶联药物（aptamer drug conjugates，ApDCs）、病毒样药物偶联物（virus-like drug conjugates，VDCs）、抗体寡核苷酸偶联物（antibody oligonucleotide conjugates，AOCs）、放射性偶联药物（Bicycle radio-conjugates，BRCs）等。不仅如此，新的技术路线仍在被持续挖掘，比如抗体降解偶联药物（antibody degraducer conjugates，ADeCs/DAC）、前药偶联药物（Pro-antibody drug conjugates，Pro-DCs），针对实体瘤或血液癌等重大疾病，这些偶联药物的使用给患者带来了更明显的临床获益，也更好地实现了精准治疗。随着艾伯维宣布对将以101亿美元收购ImmunoGen，辉瑞于今年3月宣布以430亿美元收购Seagen外，昔日的ADC领域 “三巨头”（另一家基因泰克于2009年被罗氏以468亿美元收购）已全部被MNC收入囊中。2023年已接近尾声，接下来我们将对TOP10 MNC本年度在偶联药物领域的相关交易进行剖析，以求期对未来偶联药物的发展进行简单的预测。一罗氏：与PeptiDream就PDC达成一项合作2023年9月，罗氏旗下基因泰克与PeptiDream达成一项新的多靶点合作和许可协议，旨在发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽-RI）偶联药物。根据协议条款，PeptiDream将使用其专有的肽发现平台系统（PDPS）技术来发现、优化和开发大环肽候选物，用于开发针对基因泰克感兴趣靶点的肽-RI偶联药物；PeptiDream将领导早期临床前开发，然后将合作产生的肽-RI偶联产品过渡给基因泰克进行进一步开发和商业化，并保留在日本开发和商业化此类肽-RI偶联产品的权利。本次合作，PeptiDream将获得基因泰克59亿日元（约4000万美元）的预付款，并有资格根据特定开发、监管和商业里程碑的实现获得潜在高达1477亿日元（约10亿美元）的额外付款，以及合作产生的产品净销售额的分级版税。PeptiDream成立于2006年，在将大环肽转化为一类全新的创新药物方面处于领先地位，旨在解决未满足的医疗需求并改善全球患者的生活质量。公司开的PDPS能够高效地生产高度多样化（数万亿）的非标准肽库，用于鉴定高效力的多肽药物。该技术是最先进的多功能发现平台，可以高效地生产出高度多样化（数万亿）的非标准肽库，用于鉴定高效力和高选择性的大环肽候选物，将其开发成肽基、小分子或PDC和多功能多肽偶联物 (MPC) 为基础的治疗和诊断方法。近年来，PeptiDream与多家制药公司建立合作，包括百时美施贵宝、安进、阿斯利康、礼来、葛兰素史克、诺华、第一三共、强生、拜耳、武田、Alnylam、默沙东、赛诺菲与基因泰克等。其中，与基因泰克于2015年12月签订了多靶标合作和许可协议，随后于2016年获得了PeptiDream的PDPS技术授权，并于2018年扩大了双方的合作。二默沙东：与第一三共就3款ADC达成约220亿美元合作2023年10月，默沙东和第一三共就三种ADC 签订了全球开发和商业化协议，三款药物分别是patritumab deruxtecan (HER3-DXd)、ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 和 raludotatug deruxtecan (R-DXd)。两家公司将在全球范围内共同开发这些 ADC 候选药物，并可能将其商业化；第一三共将全权负责药物制造和供应，并保留在日本范围内的独家权利。根据协议条款，默沙东将向第一三共支付 40 亿美元的预付款以及未来 24 个月内 15 亿美元的持续付款，并可能根据未来销售里程碑的实现情况额外支付最多 165 亿美元，总共约220 亿美元。其中，HER3-DXd（U-1402）采用和DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割连接子，能够在肿瘤细胞中被选择性切割，强效且降低了全身性毒性，并具有旁观者效应。HER3-DXd于2021年12月被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展，并计划于2024年3月底在美国递交生物制品许可申请（BLA）。I-DXd是潜在first-in-class靶向B7-H3 ADC，在不同的B7-H3蛋白表达水平患者中观察到接受ifinatamab deruxtecan治疗导致的肿瘤缩小，未观察到临床有效性参数与B7-H3蛋白表达之间存在明显的相关性趋势。根据2023年9月在2023 WCLC公布的数据，接受ifinatamab deruxtecan（6.4～16.0 mg/kg）治疗晚期SCLC患者的1/2期临床研究中，确认的客观缓解率（ORR）为52.4%（95% CI：29.8～74.3）。观察到1例患者达到完全缓解（CR）和10例患者达到部分缓解（PR）。观察到的中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月（95% CI：2.8-7.5）。R-DXd是一种由人源化抗钙粘蛋白6（CDH6）的IgG1抗体、肿瘤细胞内选择性裂解的稳定连接子和膜可渗透性拓扑异构酶I抑制剂组成。在2023 ESMO会议上，公司公布了R-DXd单药治疗既往经治卵巢癌患者的首次人体I期研究的亚组分析，结果显示：50例可测量卵巢癌患者中，ORR为46%（95% CI：32～61），同1例CR、22例PR和4例未经确认的缓解；DCR达98%。三辉瑞：收购Seagen，与Nurix 合作开发DACSeagen是全球ADC行业领先者，于本年3月份以每股229 美元，总价约430 亿美元被辉瑞收购。目前，公司已有4 款ADC 新药获批上市，分别是：Adcetris、Padcev、Tivdak、Polivy；不仅如此，Seagen 还有多款ADC 新药在研，肿瘤管线丰富，专利布局全面。预计2023 总营收将达到21.4-22.4 亿美元，产品净销售额将达到19.25-20 亿美元，同比增长13%-17%，主要归功于Adcetris、Padcev的销售。2023年9月，Nurix Therapeutics（简称“Nurix”）宣布与Seagen已签订一项多年期、多靶点战略合作协议，共同开发一种名为抗体偶联降解剂(DAC) 的新型药物，用于治疗癌症。两家公司将两种强大的癌症靶向技术结合起来，即抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解剂（TPD），旨在创造具有新作用机制的药物，提升产品的特异性和抗癌活性。作为合作的一部分，Nurix 将利用其专有的 DELigase 平台，针对 Seagen 提名的ADC药物，开发多个靶点的靶向蛋白降解剂；Seagen 将负责将这些降解剂与抗体结合以制造 DAC，并通过临床前和临床开发及商业化推进这些 DAC 候选药物。本次合作将有潜力开发并商业化多种 DAC 药物。根据协议条款，Nurix 将获得6000 万美元的预付款，并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款。此外，Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费，并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。为了改善带有细胞毒性和有效载荷的ADC的DMPK特性，DAC相对于PROTAC分子具有几个潜在的优势：(1)可以在体内递送具有较差物化性质或DMPK特性的降解剂；(2)避免了复杂的配方，这些配方通常是使PROTAC在体内暴露中获得活性所必需的；(3)将感兴趣的PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织。本次Seagen与Nurix的合作，有望推进DAC药物的发展。四艾伯维：收购ImmunoGen2023年11月，AbbVie宣布和ImmunoGen达成了一项最终协议，根据交易条款，AbbVie将以每股31.26美元的现金收购ImmunoGen的所有流通股。该交易总股本价值约为101亿美元。ImmunoGen成立于1981年，并于1989年11月在纳斯达克上市，在该领域的历史最为悠久，曾与Seagen、罗氏的Genentech同被并称为ADC领域的“三巨头”。公司ADC平台历史悠久，技术领先；构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。ImmunoGen的下一代ADC后续产品线扩展了AbbVie不断增长的肿瘤学产品线，该产品线涵盖多种不同的实体瘤和血液系统恶性肿瘤。其中索米妥昔单抗是全球首款FRα ADC，自上市后放量迅速，2023年一季度的销售额为2950万美元，二季度为7740万美元，第三季度美国净销售额为1.052亿美元，前九个月销售额达到2.12亿美元。ImmunoGen曾于本年8月，与武田就索米妥昔单抗达成合作。根据协议，武田制药将获得索米妥昔单抗在日本的开发与商业化权益。ImmunoGen 则将收到武田支付的 3400 万美元预付款及近期里程碑金额，并有资格获得潜在的监管和商业里程碑付款以及两位数的销售分成。此外，索米妥昔单抗的大中华区的权益归属国内华东医药。早在今年3月份，ImmunoGen和Vertex达成了一项全球多靶点许可和期权协议。根据协议条款，Vertex有权使用ImmunoGen的ADC技术进行研究，以发现用于基因编辑的新型靶向调节剂；研究生成的靶点，Vertex将有权获得全球独家许可，进行研究、开发和商业化。ImmunoGen将保留所有未授权Vertex的ADC技术的全部权利。作为协议的一部分， ImmunoGen将获得1500万美元的预付款，并有望获得高达3.37亿美元的期权行权费以及每个靶点的开发和商业里程碑付款；Vertex将负责所有研究、开发和商业化及相关费用。五诺华：开发BRC、看中配体偶联寡核苷酸技术平台2023年3月，诺华宣布Bicycle Therapeutics达成一项战略合作协议，将共同开发、制造和商业化基于双环肽的放射性偶联药物（BRCs），用于多个肿瘤学靶标。根据协议条款，Bicycle将利用其专有的噬菌体平台开发靶向双环肽，诺华将负责在此基础上对BRCs进一步开发、生产和商业化。诺华将资助所有临床前、临床开发和商业化活动。Bicycle公司将获得5000万美元的预付款，并有资格获得总计高达17亿美元的开发和商业化里程碑付款。Bicycle成立于2009年，总部位于英国剑桥，是一家致力于通过双环肽（Bicycle）技术开发创新药物的公司。公司具有专有的噬菌体筛选平台，利用基因工程手段将外源基因片段插入至噬菌体特定蛋白基因中，经过表达得到重组多肽库，与特异性分子结合即可发现靶向肽。Bicycle的分子量在1.5KDa-2KDa之间，具有良好的组织渗透率和肾脏清除率、高度亲和力和选择性的优点，较大的分子足迹可使得蛋白间的相互作用具有靶向性，结合了生物药的药理学和小分子药物的药动学的优势，没有免疫原性。在改造后的分子上挑选多个氨基酸位点，分别插入赖氨酸作为连接位点，同时使用不同长度的二价、三价和四价PEG连接子，构建二聚环肽。三聚环肽和四聚环肽，组合超过60个。根据其结构特点，可分为单体、二聚体、三聚体和四聚体。作为开发新型环肽药物的领军企业，Bicycle的技术平台的应用已经包含了单价双环肽、双特异性双环肽、多特异性双环肽、多肽-药物偶联物和多肽-寡核苷酸偶联物，与抗体药物的应用范围具有完美的重叠。研发管线主要布局基于Bicycle的Bicycle Toxin Conjugates药物（BTCs）以及肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICAs)的产品。2023年7月，诺华宣布收购RNA疗法公司DTx Pharma（简称“DTx”）。根据协议条款，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先指定的里程碑后额外支付最多5亿美元，收购包括DTx-1252在内的神经肌肉和中枢神经系统等适应症的早期项目。DTx Pharma是一家私营生物技术公司，拥有专注于PNS，CNS和神经肌肉疾病的产品线。公司基于专有的脂肪酸配体偶联寡核苷酸 （FALCON）技术平台，将RNA 的疗法输送到肝脏以外。FALCON平台利用脂肪酸来增强全身组织和细胞类型的生物分布和细胞摄取。临床前研究显示，基于FALCON的siRNAs已证明对周围神经系统（PNS），骨骼肌，心脏，皮肤和CNS中的靶基因具有有效且持久的抑制作用。六BMS：布局AOC、DAC；关注新型ADC技术2023年11月，BMS与Avidity Biosciences达成潜在总额约23亿美元的全球授权和研究合作，共同专注于多个心血管靶点的发现、开发和商业化。根据协议条款，Avidity将获得1亿美元预付款，其中包括6000万美元的现金支付以及以7.88美元/股的价格购买约4000万美元的Avidity普通股。Avidity还有资格获得高达13.5亿美元的研发里程碑付款、高达8.25亿美元的商业里程碑付款以及高达低两位数的净销售额分级特许权使用费。BMS未来将资助此次合作触发的所有临床开发、监管和商业化活动。早在2021年，BMS的子公司MyoKardia即与Avidity达成过研究合作协议，以证明AOC药物在心脏组织中的潜在疗效。此次与BMS达成的新协议扩大了双方在心血管疾病方面的研究合作，也证明了AOC技术平台的广泛实用性。同月，BMS曾与 Orum Therapeutics签署了一项最终协议，根据协议条款：BMS以 1 亿美元预付款收购了Orum的ORM-6151药物，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。ORM-6151/BMS-986497是Orum Therapeutics公司开发的第一类抗CD33抗体的GSPT1降解剂，最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。Orum专有的双精度靶向蛋白降解（TPD² ™）方法旨在将TPD的强大功能与ADC技术的精确性相结合,将新型靶向蛋白降解剂与抗体的精准肿瘤细胞递送机制相结合，开发出创新的、一流的、具有肿瘤选择性的新型靶向蛋白降解剂（TPDs）。这类TPDs可将有效载荷一端与抗体结合，特异性地输送到癌细胞，另一端通过 E3 泛素连接酶途径特异性地降解癌细胞内的目标蛋白，并导致肿瘤细胞死亡。此外，今年早些时候，BMS与Tubulis达成合作协议，利用后者的P5偶联ADC技术平台，共同开发新一代抗肿瘤ADC药物，百时美施贵宝支付2275万美元预付款，超10亿美元里程碑金额以及一定比例的销售分成。BMS将获得对Tubulis的专有P5偶联平台和Tubutecan技术平台的独家访问权，以开发预定数量针对实体瘤的高度差异化ADCs。七阿斯利康：青睐国内公司，差异化布局ADC靶点2023年5月，礼新医药宣布已与阿斯利康就临床前阶段的GPRC5D靶向抗体偶联药物 LM-305项目达成全球独家授权协议。根据协议条款，阿斯利康将获得LM-305的研究、开发和商业化的独家全球许可。礼新医药将有资格获得包括首付款在内共计5,500万美元的近期付款，以及最高达5.45亿美元的潜在开发和商业里程碑付款，外加全球净销售额的分级特许权使用费。LM-305是一种具有同类首创分子潜力的新型GPRC5D靶向抗体偶联药物，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和细胞毒素载荷单甲基奥瑞他汀E (MMAE) 组成。LM-305是礼新医药基于独家ADC平台自行研制开发的第二款产品，目前已在美国和中国获得IND新药临床试验批准。此外，今年早些时候，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM Biosciences（简称“KYM”）将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。CMG901由抗Claudin 18.2单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成。2022年9月，CMG901获CDE授予突破性治疗药物认定，用于治疗经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin 18.2阳性晚期胃癌。Ia期剂量递增临床研究显示，CMG901安全性和耐受性良好，8例接受CMG901治疗的Claudin 18.2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。mPFS和mOS均尚未达到。八GSK：与国内企业合作布局差异化ADC靶点2023年10月，翰森制药与葛兰素史克（GSK）共同宣布，双方就ADC新药HS-20089达成独家许可协议，翰森制药将授予葛兰素史克开发及商业化HS-20089全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将收取8,500万美元首付款，并有资格收取最多14.85亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。葛兰素史克计划于2024年在中国境外开展HS-20089 Ⅰ期临床试验。HS-20089是一种新型B7-H4靶向抗体药物偶联物（ADC），目前正在中国进行用于治疗妇科癌症的Ⅰ期临床研究。除了靶向在卵巢癌和子宫内膜癌中过度表达且通常与预后不良有关的B7-H4表面抗原外，HS-20089还采用了经临床验证的ADC技术，即拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷。九其它本年度，强生和赛诺菲尚未发生偶联药物领域的合作，纵观近年来，强生分别于多禧生物、Mersana、Cidara、ImmunoGen达成一系列关于ADC的合作，同时与专注于大环肽转创新药物开发的PeptiDream达成合作。赛诺菲与Seagen、Innate Pharma，特别是ImmunoGen达成了多项合作；而在去年年底，曾与生物技术公司miRecule达成合作和独家许可协议，以开发和商业化新型抗体RNA偶联药物（ARC），用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。参考资料1、洪浩.放射性核素偶联药物研发的优势与挑战[J].药学进展,2023,47(05):321-323.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2023.05.0012、医药魔方、各公司官网封面图来源：123rf长按扫码，立即预约精彩直播！ 点击在看 共济新药研发浪潮

前言诺华发布的半年报显示上半年集团净销售额265.8亿美元，同比增长5%，创新药物净销售额218.1亿美元，Sandoz净销售额47.6亿美元。销售额增长主要来自于沙库巴曲缬沙坦钠（Entresto），奥法妥木单抗（Kesimpta），瑞波西利（Kisqali）以及Pluvicto等产品强劲增长的推动。为了更纯粹地做新药，诺华进行大刀阔斧的框架调整，不仅以高达25亿美元出售干眼症药物Xiidra、在研慢性眼表疼痛SAF312 (libvatrep)、AcuStream递送系统使用权、第二代TRPV1抑制剂等给博士伦，还准备剥离仿制药Sandoz部门，使其在今年Q4完成分拆上市，更专注于心血管、免疫学、神经科学、实体瘤和血液学5大核心创新治疗领域。诺华在研管线众多，涉及靶点和药物类型多样，不仅积极推动自身在研管线，也通过收购公司获得有潜力的产品，本文主要盘点诺华2023上半年TOP5畅销产品、研发管线最新进展以及收购情况。  01  TOP5畅销药物诺华今年上半年创新药收入净销售额为218.13亿美元，同比增长8%，在心血管领域，诺华最畅销药物为Entresto，半年销售总额达到29.15亿美元，同比增长35%，位居创新药收入榜首。司库奇尤单抗（Cosentyx）作为诺华自免领域的重磅药物，上半年销售额达到23.48亿美元，位居第二位，图1列出了上半年诺华最畅销的5款药物，下面进行详细介绍。 图1. 诺华2023年上半年销售额TOP5的药物1.1 沙库巴曲缬沙坦钠（Entresto）沙库巴曲缬沙坦钠（Entresto）是由沙库巴曲（sacubitril），一种脑啡肽酶抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂以1：1的摩尔比结合而成的钠盐复合物晶体，是一款抗心衰的重磅药物，于2015年7月7日被美国FDA首次批准上市，是诺华开发的全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。2017年7月26日，Entresto被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，在中国的商品名为诺欣妥，用于治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，后因它的降压效果也很明显，对重要的靶器官也有很确切的保护作用，目前已经被纳入降压药的一线用药，于2022 年1 月起纳入国家医保目录，用于治疗HFrEF 和高血压患者。今年4月份，诺华宣布欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）通过了针对沙库巴曲缬沙坦钠片的一项积极意见，建议批准其用于治疗1到小于18岁症状性慢性心力衰竭伴左心室收缩功能障碍的儿童患者的新适应症。重磅药物官司缠身是家常便饭，原研公司希望尽可能延长专利保护，而仿制药公司摩拳擦掌，希望能突破专利，常常因为是否在专利范围内而打公司。自 2019 年 10 月以来，诺华一直与众多仿制药NDA申报（ANDA）申报人进行专利侵权诉讼，这些申报人正在寻求批准销售 Entresto 的仿制药。目前，Entresto受多项橙皮书列出的专利保护，这些专利在2023年至2036年之间到期（包括任何儿科排他性）。诺华与各种ANDA申报人之间单独和正在进行的诉讼的相关专利有图2所示[1]。 图2. Entresto的专利信息（图片来源诺华官网）Entresto是诺华重磅产品，2019年全球销售额17.26亿美元，2020年全球销售业绩为24.97亿美元，2021 全年收入35.48 亿美元，同比增长42%，2022年销售额突破40亿美元大关，达到了46.44亿美元，2022年销售额增长高达31%，2023年上半年销售额达到29.15亿美元，全年有望突破50亿美元大关（图3）。 图3. Entresto的销售额（数据来源诺华财报）1.2 司库奇尤单抗（Cosentyx）司库奇尤单抗（Cosentyx）是由诺华研发的一款能够靶向IL-17A单抗药物，于2016年3月被FDA批准上市，目前获批的适应症有银屑病关节炎（PsA）、斑块型银屑病（PsO）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）和活动性幼年银屑病关节炎（JPsA）等。2019年4月在国内获批上市，商品名“可善挺”，用于治疗复合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块银屑病的成年患者，随后2020年4月，可善挺被NMPA批准用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎的成年患者治疗。今年4月份，可善挺被NMPA批准了AS适应症新增300mg剂量方案，此次获批是基于MEASURE 3试验数据，研究表明，可善挺300mg可有效改善AS患者的症状，且持续长达3年，安全性良好与150mg无差异。今年6月1日，欧盟委员会（EC）基于两项SUNSHINE（NCT03713619）和SUNRISE（NCT03713632）的积极3期数据批准Cosentyx用于活动性中度至重度化脓性汗腺炎（HS）和对常规全身HS治疗反应不足成人患者。这两项结果显示Cosentyx早在第4周就提供了快速的症状缓解，反应率持续改善长达1年，随机分配到Cosentyx的患者的治疗反应率在第16周的主要终点分析之外继续提高，超过55%的患者在第52周达到化脓性汗腺炎临床反应（HiSCR）的主要终点。安全性与Cosentyx在其他适应症中的安全性一致[2]。此外，‍FDA还批准了Cosentyx UnoReady笔，这是一种用于皮下给药300mg剂量规格的注射笔，用于治疗中重度斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎和活动性强直性脊柱炎。司库奇尤单抗自批准以来销售额稳步增加，2018年销售额达到28.37亿美元，2021年销售额超过40亿美元，达到47.18亿美元，2022年高达47.88亿美元，2023年上半年销售额为23.48亿美元，似乎卡在了50亿美元大关这里（图4）。图4. 司库奇尤单抗的销售额（数据来源诺华财报）1.3 艾曲波帕艾曲波帕是由英国葛兰素史克（GSK）公司研发，是一种小分子的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），于2008年5月首次被FDA指定为治疗罕见病的药物，并于当年11月获得加速批准用来治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）。慢性ITP是一种自身免疫性疾病，以血液中血小板破坏增多和（或）血小板生成不足为特征的疾病，可导致瘀伤及出血风险增加。2014年，诺华通过与GSK的资产置换交易获得该产品。艾曲波帕一般有25mg和50mg两种规格，商品名为Revolade（欧洲/印度版）或者Promacta（美国版）。2017年12月，艾曲波帕乙醇胺片被中国CFDA批准上市，商品名为瑞弗兰，成为我国第一款非肽类口服 TPO 受体激动剂，用于治疗原发ITP。艾曲泊帕全球销售额2017年达到8.67亿美元，2018年突破10亿美元，进入重磅炸弹药行列，2019年为14.16亿美元，同比增长21%。2020年全球销售额达到17.38亿美元，同比增长22.74%。2021年销售额达到20.16亿美元，2022年20.88亿美元，2023年上半年销售额11.3亿美元。1.4 达拉非尼（Tafinlar）+曲美替尼（Mekinist）达拉非尼（Tafinlar）与曲美替尼（Mekinist）双靶治疗最早由GSK研发成功，后被诺华以高达145亿美元收购包括这两款药物在内的GSK抗肿瘤管线，于2017年6月被FDA批准用于联合治疗晚期或转移性BRAF V600E突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），并适用于既往接受过化疗的患者。其中达拉非尼是一款BRAF抑制剂药物，于2013年被FDA批准上市用于BRAF V600E或V600K突变阳性的无法切除或转移性黑色素瘤治疗，曲美替尼是一款MEK抑制剂药物，于2013年5月被FDA批准用于携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。2019年12月18日，达拉非尼与曲美替尼双靶向联合治疗被NMPA批准上市用于治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤，随后在国内获批了BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗以及BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌新适应症。今年4月份，FDA批准达拉非尼和曲美替尼联合用于治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）儿童患者，LGG是一种常见的儿童脑部肿瘤，使得达拉非尼与曲美替尼双靶向联合治疗成为首个获批用于治疗BRAF V600E LGG儿童患者的联合靶向疗法。2021年全球销售额达到16.93 亿美元，2022年全球销售额达到17.7亿美元，2023年上半年全球销售额达到9.54亿美元。1.5 尼洛替尼（Tasigna）尼洛替尼（Tasigna）是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼为第一代TKI，尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼为第二代TKI，普纳替尼为第三代TKI，这些药物都可通过占据BCR/ABL蛋白结合ATP的位点，抑制该酶的活性。尼洛替尼于2007年10月29日被FDA批准上市，商品名为Tasigna，用于治疗费城染色体阳性（Ph+）慢性粒细胞白血病（CML）患者。作为孤儿药ODE，尼洛替尼同时获得了7年的市场独占权。尼洛替尼于2009年7月14日被中国NMPA批准上市，商品名达希纳，2019年11月20日，诺华宣布达希纳新适应症获得NMPA批准，可用于治疗2岁以上儿童慢性髓性白血病。尼洛替尼在美国和欧盟的化合物专利将于 2023 年到期。尼洛替尼2021全球销售额达到收入20.16 亿美元，2022年19.23亿美元，2023年上半年销售额达到9.38亿美元，销售额下降主要因为尼洛替尼在美国和欧盟的化合物专利今年到期。  02  诺华在研药物进展诺华正在进行创新转型计划，剥离仿制药部门，整合新药业务为创新药部门，并表示将专注于心血管、免疫学、神经科学、实体瘤和血液学5大核心治疗领域。截止2022年底，诺华的临床开发项目超过150个，包括已上市药物新适应症的探索，下图5列出主要的研发管线[3]。由于研发管线太多，篇幅有限，下面主要介绍今年重大研发进展。 图5. 诺华部分在研管线2.1 Remibrutinib：口服BTK抑制剂Remibrutinib是一种高选择性的口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，近期诺华公布Remibrutinib的两项3期研究（REMIX-1和REMIX-2）均达到所有主要和次要终点，荨麻疹活动评分显示疾病得到了迅速、具有临床意义的改善，有望成为首款获批慢性自发性荨麻疹（CSU）的BTK抑制剂。慢性自发性荨麻疹（CSU） 代表持续6周或更长时间的慢性荨麻疹，是皮肤科的常见病和多发病之一，病因尚不明了，临床上以剧烈瘙痒等为特征性表现。H1抗组胺药是CSU的一线治疗，但是约60%的患者单用抗组胺药无法充分控制症状，2014年诺华和罗氏生产的Xolair被批准作为抗组胺药的一种附加疗法治疗CSU，自此处于垄断地位已经有一段时间了。但是随着专利到期以及其它创新药如赛诺菲的Dupixent的竞争，Xolair销售额有下滑趋势，为了续上这一领域的份额，诺华正在积极开发新的CSU药物Remibrutinib，如若获批，会进一步巩固诺华在CSU领域的份额。2.2 Iptacopan（LNP023）：FB抑制剂Iptacopan（LNP023）是由诺华研发的首创、口服、高效、选择性、小分子、可逆性补体因子B（FB）抑制剂。今年3月份，iptacopan获得CDE突破性治疗药物的认定，用于阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗，PNH是一种获得性克隆性造血干细胞疾病。随后4月份，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会上，诺华首次公布iptacopan关键性III期APPOINT-PNH研究达到主要终点（图6）[4]。 图6. Iptacopan的III期APPOINT-PNH研究结果（图片来源诺华公众号）基于此，6月份，CDE正式受理iptacopan胶囊的上市许可申请并将其纳入优先审评程序，其拟定适应症为用于成人PNH患者的治疗。这一突破性的药物将为PNH患者带来全新治疗选择，助力其重获健康和希望。2.3 Inclisiran：靶向PCSK9的siRNA药物Inclisiran是由诺华集团研发的一款靶向PCSK9的降脂药物，其商品名为Leqvio，它的有效成分是一种小干扰RNA（siRNA）。2021年12月22日，Leqvio被美国FDA批准上市，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（也称为“坏胆固醇”或LDL-C）的治疗。今年7月份，FDA批准Inclisiran扩展适应症，可用于降低原发性高胆固醇血症患者低密度脂蛋白胆固醇，适应症扩展后，作为饮食和他汀类药物治疗的辅助治疗，Inclisiran的适用人群从动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者扩大至原发性高胆固醇血症患者。 2.4 瑞波西利（Kisqali）：CDK4/6抑制剂瑞波西利（Kisqali）是由诺华研发的一款CDK4/6抑制剂，于2017年3月和2023年1月分别被FDA和NMPA获批上市，获批适应症包括与芳香化酶抑制剂联合，作为初始内分泌治疗，用于HR+/HER2-局部晚期或转移性癌症成人患者；与氟维司群联用作为初始内分泌治疗或用于初始内分泌治疗失败疾病进展的HR+/HER2-晚期或转移性绝经后女性或男性患者。今年5月份，瑞波西利被NMPA批准新增适应症，适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。自此，瑞波西利成为国内首个且目前唯一一款在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂，为广大患者获得更长生存获益和更好生活质量带来希望[5]。  03  2023年，诺华的4笔收购事件3.1 Novartis & 3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)2023年4月24日，诺华与专注癌症放射性疗法的3B Pharmaceuticals GmbH (3BP)公司达成了一项授权合作协议，诺华以4000万美元的预付款，以及高达4.25亿美元的开发、商业化里程碑付款引进3BP的成纤维细胞活化蛋白（FAP）靶向肽技术，包括FAP-2286治疗和成像应用的全球权益。3B Pharmaceuticals是一家专注于开发针对具有高医疗需求的肿瘤适应症的靶向治疗和诊断放射性药物。进展最快的是放射性药物FAP-2286，FAP-2286是3BP开发的一款放射性核素与FAP结合多肽的复合物（图7），是一种肽受体放射性核素疗法（PTRT）目前正在由Clovis Oncology赞助的I/II期临床试验中进行测试，用于治疗晚期实体瘤。 图7. FAP-2286进入临床1/2期3.2 Novartis & Chinook Therapeutics今年6月12日，诺华与Chinook Therapeutics达成收购协议，诺华将通过子公司以溢价60%，每股40美元的现金收购Chinook，并随主要候选药物的监管里程碑附加每股最高4美元的现金价值，随后8月11日，诺华宣布已完成对Chinook Therapeutics的收购，交易价值高达35亿美元。据称诺华此次大手笔收购主要是看上了后者旗下两款治疗IgA肾病的药物管线：临床3期的口服内皮素A拮抗剂astrasentan和抗APRIL单抗zigakibart（图8）[6]。IgA肾病即IgAN，一种罕见的进展性慢性肾病，是导致慢性肾脏病（CKD）和肾功能衰竭的主要病因。 图8. Chinook Therapeutics的研发管线（图片来源Chinook Therapeutics官网）3.3 Novartis & Avrobio7月25日，诺华与Avrobio达成一项协议，将以8800万美元收购该公司的一种基因疗法候选药物AVR-RD-04，这是一项研究性造血干细胞基因治疗项目，用于治疗罕见的遗传性胱氨酸病。3.4 Novartis & DTx Pharma7月17日，诺华与DTx Pharma达成协议，诺华将支付5亿美元的预付款，并在完成预先规定的里程碑后支付最高5亿美元的额外款项收购DTx Pharma公司。DTx Pharma 是一家临床前阶段生物技术公司，专注于利用其专有的脂肪酸配体偶联寡核苷酸 （FALCON） 平台开发用于神经科学适应症的 siRNA 疗法。交易包括DTx-1252，一种针对神经肌肉疾病Charcot-Marie-Tooth疾病1A型（CMT1A）的潜在疗法，以及另外两个针对其他神经科学适应症的临床前项目。此次收购扩展了诺华在基于 RNA 的治疗领域的能力，将 DTx 的 FALCON 平台添加到诺华 siRNA 工具包中。DTx的主导项目DTx-1252针对CMT1A的根本原因 - PMP22的过表达，PMP22是一种导致支撑和隔离周围神经系统神经的髓鞘功能异常的蛋白质。DTx-1252最近被FDA授予孤儿药资格，可降低Schwann细胞中这种蛋白质的表达，Schwann细胞是周围神经发育、维持和功能的目标细胞类型。FALCON平台通过将siRNA与天然存在的脂肪酸偶联来促进这种靶向方法，以改善组织和感兴趣的细胞类型的生物分布和细胞摄取[7]。  小结  作为一个创新型大药企，诺华计划剥离仿制药部门以及断舍离如出售干眼症药物Xiidra等药物给博士伦，更集中精力从事创新药研发。自1996年成立至今快三十载，诺华研发中很多重磅药物，如Entresto、Cosentyx、Promacta/ Revolade、Tafinlar+ Mekinist双靶治疗和Tasigna等产品，但可惜的是目前还没有年入百亿美元的重磅产品，为了更好的保持业绩增长，诺华积极拓展其治疗领域，开展收购计划，拓宽产品管线，期待未来的诺华会越来越好。References1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-will-appeal-us-court-appeals-uphold-validity-entresto-combination-patent-maintains-2023-guidance-and-mid-term-outlook2.Novartis receives European approval for Cosentyx® as first and only IL-17A inhibitor for hidradenitis suppurativa | Novartis3.https://www.novartis.com/sites/novartis_com/files/novartis-pipeline-2022-annual-report.pdf4.重磅官宣：PNH首个口服单药iptacopan关键III期研究达到主要终点5. 520微笑告白丨诺华瑞波西利新适应症获批，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著生存获益6. https://www.chinooktx.com/pipeline/#pipeline7.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-builds-neuroscience-pipeline-and-xrna-platform-capabilities-acquisition-dtx-pharma